神經(jīng)內(nèi)科

帕金森病( Parkinson disease, PD ) , 又名震顫麻痹(paralysis agitans) ,是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著人口的老齡化,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢,給家庭和社會都造成了負面影響。從1817年P(guān)arkinson首次描述PD至今,對PD的認識已將近190年。最近的30余年,尤其是近10 多年,無論是對PD發(fā)病機制的認識,還是對治療手段的探索,都有了長足的進步。而目前國內(nèi)對PD的治療存在眾多的不規(guī)范,有必要制定一個符合我國實際的科學(xué)的治療指南。治療原則一、綜合治療PD的治療應(yīng)采取綜合治療,包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等,其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應(yīng)用的治療手段,無論藥物或手術(shù),只能改善癥狀,不能阻止病情的發(fā)展,更無法治愈。因此,治療不能僅顧及眼前,而不考慮將來。二、用藥原則應(yīng)堅持“劑量滴定”、“細水長流、不求全效”的用藥原則;用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達到滿意效果”;治療既應(yīng)遵循一般原則,又應(yīng)強調(diào)個體化特點,不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點,而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟承受能力等因素。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進展、控制癥狀,并盡可能延長癥狀控制的年限,同時盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。藥物治療一、保護性治療保護性治療的目的是延緩疾病的發(fā)展,改善患者的癥狀。原則上, PD一旦被診斷就應(yīng)及早進行保護性治療。目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑司來吉蘭。曾報道司來吉蘭+維生素E(即DATATOP)治療可延緩疾病發(fā)展(約9個月) ,可推遲左旋多巴使用的時間,但事實上司來吉蘭是否具有神經(jīng)保護作用仍然懸而未決。最近的幾項臨床試驗提示多巴胺受體(DR)激動劑(詳見后述)和輔酶Q10也可能有神經(jīng)保護作用。輔酶Q10 1200 mg/d有明確的延緩疾病運動功能惡化的作用。二、癥狀性治療(一) 早期PD治療1. 何時開始用藥疾病早期若病情未對患者造成心理或生理影響,應(yīng)鼓勵患者堅持工作,參與社會活動和醫(yī)學(xué)體療?？蛇m當(dāng)暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活和工作能力,則應(yīng)開始癥狀性治療。2. 首選藥物原則(圖1)(1)老年前期(<65歲)患者,且不伴認知障礙,可有如下選擇: ①DR激動劑; ②司來吉蘭,或加用維生素E; ③復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑; ④金剛烷胺和(或)抗膽堿能藥:震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳時,選用抗膽堿能藥; ⑤復(fù)方左旋多巴:一般在①、②、④方案治療效果不佳時可加用。但在某些患者,如果出現(xiàn)認知功能減退,或因特殊工作之需,需要顯著改善運動癥狀,復(fù)方左旋多巴也可作為首選。(2)老年(≥65歲)患者,或伴認知障礙:首選復(fù)方左旋多巴,必要時可加用DR激動劑、MAO2B抑制劑或COMT抑制劑。尤其老年男性患者盡可能不用苯海索,除非是有嚴(yán)重震顫并明顯影響日常生活能力的患者。3. 治療藥物(1)抗膽堿能藥:主要藥物有苯海索(安坦) ,用法1～2 mg, 3次/d。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環(huán)戊丙醇和安克痙。主要適用于有震顫的患者,而對無震顫的患者一般不用,尤其老年患者慎用,閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。(2)金剛烷胺:用法50～100 mg,每日總劑量不要超過200 mg , 2～3次/d,末次應(yīng)在下午4時前服用。對少動、強直、震顫均有改善作用,對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。(3)復(fù)方左旋多巴(芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴): 初始用量62.5～125 mg, 2～3次/d,根據(jù)病情而漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止,餐前1h或餐后1.5h服藥?；顒有韵罎冋呱饔?閉角型青光眼、精神病患者禁用。(4)DR 激動劑: 目前大多推崇DR 激動劑為首選藥物,尤其對于早期的年輕患者。因為這類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激,從而預(yù)防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。激動劑均應(yīng)從小劑量開始,漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。不良反應(yīng)與復(fù)方左旋多巴相似,不同之處是癥狀波動和異動癥發(fā)生率低,而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。目前國內(nèi)有: ① 溴隱亭(bromocrip tine) :初始劑量0.625 mg,每日1次,每隔5天增加0.625 mg,有效劑量2.5～15 mg/d,分2～3 次口服; ②培高利特(pergolide): 初始劑量0.025 mg,每日1次,每隔5天增加0.025 mg,逐漸增量,有效劑量0.375～1.5 mg/d,分3次口服;③吡貝地爾緩釋片( piribedil SR) : 初始劑量50mg,每日1次,必要時每周增加50mg,有效劑量50～250 mg,需用大劑量治療時可分3次口服; ④α-二氫麥角隱亭: 2.5mg,每日2次,每隔5天增加2.5mg,有效劑量30～50 mg/d, 分3次口服。上述4種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為(①∶②∶③∶④=10∶1∶100∶60),可作參考。國內(nèi)尚未上市的藥物有卡麥角林( cabergoline)、羅匹尼羅(rop inirole)、普拉克索(pramipexole)、羅替戈汀(rotigotine)、麥角乙脲(lisuride)和阿樸嗎啡(apomorphine)。(5)MAO-B抑制劑:目前國內(nèi)有司來吉蘭,用法為2.5～5 mg,每日2次,應(yīng)早、中午服用,勿在傍晚應(yīng)用,以免引起失眠。胃潰瘍者慎用,禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。國內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺(lazabemide)和雷沙吉蘭(rasagiline) 。(6) COMT抑制劑: 恩托卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)。前者每次100～200 mg,隨左旋多巴制劑同時服用,每日最多1600 mg;后者每次100～200 mg,每日3次口服,須與復(fù)方左旋多巴合用,單用無效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害,故須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。若從治療之初就合用復(fù)方左旋多巴和COMT抑制劑,有可能預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生,目前這一觀點正在臨床驗證之中。(二)中期PD治療若在早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者,發(fā)展至中期階段時,則癥狀改善往往已不明顯,此時應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療;若在早期階段選低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者,癥狀改善往往也不顯著了,此時應(yīng)適當(dāng)加大劑量或添加DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺,或COMT抑制劑。(三)晚期PD治療晚期PD的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜,其中有藥物的不良反應(yīng),也有疾病本身進展因素參與。在此不得不重申的是,由于對晚期PD治療應(yīng)對乏術(shù),早期治療對策尤顯重要,臨床醫(yī)師應(yīng)該在治療初期即考慮長遠效果,以免“亡羊補牢”。晚期PD患者的治療,一方面繼續(xù)力求改善運動癥狀,另一方面處理一些可能產(chǎn)生的運動并發(fā)癥和非運動癥狀。1.運動并發(fā)癥的治療:運動并發(fā)癥(癥狀波動和異動癥)是晚期患者在治療中最棘手的不良反應(yīng),治療包括藥物劑量、用法等治療方案調(diào)整和手術(shù)治療(主要是腦深部電刺激術(shù))。(1)癥狀波動的治療: 癥狀波動包括劑末現(xiàn)象、延遲“開”或無“開”反應(yīng)、不可預(yù)測的“關(guān)期”發(fā)作。其處理原則為: 在復(fù)方左旋多巴應(yīng)用的同時,首選增加半衰期長的DR激動劑,或增加對紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激(CDS)的COMT抑制劑,或增加MAO-B抑制劑;也可以維持總劑量不變,增加左旋多巴的次數(shù),減少每次服藥劑量;也可改用控釋片或緩釋劑以延長左旋多巴的作用時間,但劑量要增加20%～30%。避免飲食(含蛋白質(zhì))對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響,餐前1h或餐后1.5 h服用,減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食可能有效。嚴(yán)重“關(guān)期”患者可采用皮下注射阿樸嗎啡(apomorphine)。持續(xù)性DA能刺激即微泵持續(xù)給予左旋多巴或DR激動劑(lisuride) ,不僅能減少“關(guān)期”,而且不會惡化異動癥,甚至還能減少其發(fā)生,但由于實施有困難,目前主要用于研究。無計可施時再考慮手術(shù)治療。(2)異動癥的治療: 異動癥包括劑峰異動癥、雙向異動癥和肌張力障礙。其治療首先考慮減少左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴單藥治療,那么先考慮合用DR激動劑,并逐漸減少左旋多巴劑量;也可加用COMT抑制劑,但要注意加藥后的頭一兩天異動癥會加重,這時需要減少左旋多巴的用量。如果患者對左旋多巴的劑量很敏感,可以考慮應(yīng)用水溶性制劑。最好停用控釋片,避免累積效應(yīng)。已有研究顯示持續(xù)輸注DR激動劑或左旋多巴可以同時改善異動癥和癥狀波動,現(xiàn)正在試驗口服制劑是否能達到同樣效果。其他抗異動癥的藥物也在研究之中,文獻報道金剛烷胺有抗異動癥的效果。非典型鎮(zhèn)靜藥和各種作用于基底節(jié)非DA能的藥物也正在研發(fā)之中。手術(shù)治療是最后的考慮。2. 非運動癥狀: PD的非運動癥狀包括神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、摔跤和睡眠障礙等。對它們的治療必須遵循一定的原則。(1)神經(jīng)精神障礙的治療: 出現(xiàn)精神癥狀時,先停用最后應(yīng)用的藥物或首先考慮依次逐減或停用如下抗PD藥物,抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動劑。若采取以上措施患者仍有癥狀,則將左旋多巴逐步減量。如果藥物調(diào)整效果不理想或必須以加重PD癥狀為代價,就要考慮對癥下藥。對于認知障礙和癡呆,可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑,如石杉堿甲、多奈哌齊(donepezil)、利伐斯明(rivastigmine)或加蘭他敏(galantamine)。對于幻覺和譫妄, 可選用氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)等,因可能有骨髓抑制作用,應(yīng)定時做血常規(guī)檢查。對于抑郁,可考慮選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。對于易激惹狀態(tài), 勞拉西泮(lorazepam)和地西泮(diazepam)比較有效。(2)自主神經(jīng)功能障礙的治療: 最常見的自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對于便秘,增加飲水量和高纖維含量的食物對大部分患者行之有效?？梢钥紤]停用抗膽堿能藥。乳果糖(lactulose)、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等治療有效。有泌尿障礙的患者需減少晚餐后的攝水量, 也可試用奧昔布寧(oxybutynin) 、溴丙胺太林(propantheline)、托特羅定(tolterodine )和莨菪堿(hyoscyamine)等外周抗膽堿能藥。位置性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝入量;睡眠時抬高頭位,不要平躺;可穿彈力褲;不要快速地從臥位起來;α2腎上腺素能激動劑米多君(midodrine)治療有效。教育患者和家屬認識到食物、高溫和用力會降低血壓也是項必需措施。(3)姿勢反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)的治療: 姿勢反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)是PD患者摔跤的最常見原因,目前缺乏有效的治療措施。姿勢反射障礙容易在變換體位,如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時發(fā)生,關(guān)鍵是做好預(yù)防工作。對于凍結(jié)和慌張步態(tài),藥物治療通常無效,調(diào)整左旋多巴或DR激動劑劑量偶爾會有效。主動調(diào)整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走以及跨越物體(真實的或假想的)等可能有所幫助。必要時使用拐杖、三腳架甚至輪椅,做好防護。(4)睡眠障礙的治療: 睡眠障礙主要包括失眠、不寧腿綜合征(RLS)和周期性肢體運動病(PLMS)。失眠如果與夜間的PD癥狀相關(guān),加用左旋多巴控釋片、DR 激動劑或COMT抑制劑會有效。但如果是異動癥引起的,需將睡前服用的抗PD藥物減量。如果患者正在服用司來吉蘭或金剛烷胺,考慮減量或停用。特發(fā)性失眠患者可以選用短效的鎮(zhèn)靜安眠藥。多數(shù)患者DR激動劑治療RLS和PLMS有效,增加睡前左旋多巴控釋片的劑量也可奏效。其他治療包括服用小劑量氯硝西泮。手術(shù)治療早期藥物治療顯效,而長期治療療效明顯減退,同時出現(xiàn)異動癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術(shù)治療。需強調(diào)的是手術(shù)僅是改善癥狀,而不能根治疾病,術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療,但可減少劑量。手術(shù)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術(shù)的禁忌證。對處于早期PD、藥物治療顯效的患者,不宜手術(shù)治療。手術(shù)對肢體震顫和(或)肌強直有較好療效,但對軀體性中軸癥狀,如姿勢步態(tài)異常、平衡障礙無明顯療效。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)(DBS) , DBS因其相對無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術(shù)靶點包括蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核和丘腦底核,其中丘腦底核DBS對震顫、強直、運動遲緩和異動癥的治療效果最為顯著。康復(fù)與心理治療教育、心理疏導(dǎo)、支持、營養(yǎng)和鍛煉也是PD治療中不容忽視的輔助措施?？傊? PD的治療沒有絕對的固定模式,因為不同患者之間的癥狀可有區(qū)別,對治療的敏感性也存在差異,同一患者在不同病情階段對治療的需求也不一樣,所以PD的治療也要相應(yīng)個體化。因此,以上觀點可能僅適用于一般規(guī)律,在臨床應(yīng)用時,需注意詳細了解患者的病情(疾病嚴(yán)重度、癥狀類型等)、治療反應(yīng)情況(是否有效、起效時間、作用維持時間、“開期”延長和“關(guān)期”縮短時間、有無不良反應(yīng)或并發(fā)癥)等,結(jié)合自己的治療經(jīng)驗,遵循原則,正確使用,靈活掌握,以期達到理想的治療效果。

線粒體腦肌病、乳酸中毒和卒中樣發(fā)作（縮寫為MELAS），它是線粒體性腦肌病中的主要一種， MELAS的病人多在3-11歲之間發(fā)病，但大于此年齡的發(fā)病的亦有幾例報道。系母性遺傳【診斷精要】1.腦病表現(xiàn)：生長發(fā)育遲緩，頭痛及發(fā)作性嘔吐，癲癇發(fā)作、復(fù)發(fā)性大腦卒中樣發(fā)作，可引起偏癱，偏盲或皮質(zhì)盲。頭痛、聽力喪失與癡呆也是常見的特征。2肌肉病：運動不耐受，近端對稱性無力。臨床表現(xiàn)在同一個家族中很難發(fā)現(xiàn)超過1個病人具有MELAS的全部癥狀，母系遺傳的親屬常出現(xiàn)單發(fā)癥狀或無癥狀。 3全身系統(tǒng)性癥狀：色素視網(wǎng)膜病、心肌病(15%)、身材矮小和糖尿病。其他系統(tǒng)的癥狀也可以孤立表現(xiàn)。4.血和腦脊液出現(xiàn)乳酸血征以及血肌酸磷酸激酶升高，肌電圖顯示正?；蚣≡约「淖?。骨骼肌出現(xiàn)線粒體酶復(fù)合體I和IV的活性下降。5.CT可以顯示局灶改變，但特別注意這種病變不是以典型的血管走行分布。有些病人顯示基底節(jié)區(qū)鈣化。其它常見的病理改變有海綿狀變性和局灶性腦軟化。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮層出現(xiàn)多發(fā)性長T1長T2信號的病灶。部分病人出現(xiàn)基底節(jié)鈣化，腦萎縮和腦室擴大6.肌活檢則顯示有蓬毛樣紅纖維(RRF)及線粒體異常的晶體包含物?；坠?jié)鈣化，大腦皮層出現(xiàn)假分層壞死和萎縮，表現(xiàn)為皮層神經(jīng)細胞脫失伴隨毛細血管和膠質(zhì)細胞增生，小腦出現(xiàn)皮層萎縮和葡肯野細胞樹突出現(xiàn)腫脹伴隨線粒體增加。大腦和小腦白質(zhì)出現(xiàn)膠質(zhì)細胞增生。7.主要為3243位點tRNAleu(UUR)突變,占80%

一、線粒體細胞病概述：線粒體細胞病是一類數(shù)量正在不斷增加的疾病，這類疾病是由于線粒體中各種酶的生化缺陷所引起。在電鏡下可見到線粒體常常有結(jié)構(gòu)的異常，通常累及肌肉的線粒體(故最初的名稱叫線粒體肌病)。但現(xiàn)在已清楚許多器官的線粒體也可受累(出現(xiàn)臨床或亞臨床表現(xiàn))。在光鏡下用改良Gomori氏三色染色可在肌肉中見到蓬毛樣紅纖維(RRF)。線粒體細胞病的各個綜合征在病變范圍及嚴(yán)重程度上均存在差異。且許多綜合征上都有相互重疊現(xiàn)象。這類病通常在兒童及青春期發(fā)病，但也可發(fā)生于中年。男女發(fā)病相等，且可有家族發(fā)病史?！驹\斷精要】臨床特征上至少可存在三類變化：⑴進行性眼癱雖多年但確無復(fù)視現(xiàn)象。幾乎所有病人總要有眼瞼下垂及眼肌無力癥狀(即Kearns-Sayre綜合征)。⑵肢體、面及頸肌無力癥狀，伴有明顯疲勞和活動后更突出的現(xiàn)象(有時可誤診為重癥肌無力)。有時因心功能衰竭及代謝性乳酸中毒而出現(xiàn)呼吸困難。⑶伴有腦病特征的線粒體細胞病：部分和原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作。卒中樣發(fā)作，有CT上的低密度，但其不與動脈區(qū)分布相符。頭痛伴有嘔吐與偏頭痛相似。共濟失調(diào)。癡呆。腦海綿樣變性。錐體束征。其它可伴隨的特征包括：⑴視網(wǎng)膜色素變性。⑵耳聾。⑶輕度智能障礙。⑷心臟傳導(dǎo)阻滯。⑸身材矮小。⑹甲狀旁腺功能低下。⑺頭顱CT上基底節(jié)鈣化。實驗室檢查⑴血清酶學(xué)：CK，LDH及SGOT可能升高。⑵血乳酸、丙酮酸升高。⑶肌電圖呈肌源性損害，少數(shù)可有神經(jīng)源性損害。⑷肌肉活檢在Gomori三色染色上可見蓬毛樣紅纖維(RRF)，電子顯微鏡下可見大量異常線粒體。⑸線粒體DNA檢測這是金標(biāo)準(zhǔn)，包括點突變、缺失和減失等，其中各種具體線粒體疾病又有所不同。診斷要點診斷上主要根據(jù)有：⑴實驗室的乳酸增高和/或運動后反應(yīng)性極度增高。⑵肌活檢和肌電圖上示肌原性改變。⑶而肌酸激酶水平不一定增高。鑒別診斷主要有癲癇、頭痛及其它肌無力的疾病。⑴癲癇，在癲癇患者中有一部分病人系此病所致，可以為大發(fā)作性，⑵頭痛(頁)。⑶重癥肌無力。⑷多發(fā)性肌炎。⑸進行性肌營養(yǎng)不良。