系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠（懷孕，生育）及哺乳期用藥
多數(shù)狼瘡患者需要長期服用激素甚至免疫抑制劑以維持病情緩解，妊娠期間常有病情活動，并且停用藥物可能加重病情活動。部分藥物有明確致畸作用，禁用于妊娠；部分藥物有潛在致畸作用，須權(quán)衡母體和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)和獲益；許多藥物沒有明確致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期間，狼瘡患者應(yīng)使用相對安全的藥物，以免造成胎兒畸形。（1）非甾類抗炎藥： 動物試驗(yàn)表明，非甾類抗炎藥可導(dǎo)致膈疝、室間隔缺損等胎兒發(fā)育異常發(fā)生率升高。一項(xiàng)臨床研究提示，妊娠頭3個月應(yīng)用阿司匹林和其他水楊酸類藥物可增加膈裂發(fā)生率，但更大規(guī)模的臨床研究未得出相同結(jié)論。美國與歐洲等國進(jìn)行的數(shù)項(xiàng)、總計(jì)10萬例研究對象的試驗(yàn)表明，妊娠早期應(yīng)用阿司匹林（劑量非特異性）和非選擇性環(huán)氧合酶（COX）抑制劑不增加胎兒先天畸形發(fā)生率。因此，在妊娠早、中期可繼續(xù)使用非選擇性COX抑制劑。臨床研究表明（研究對象超過1萬例），在妊娠中后期服用60～80 mg/d阿司匹林對胎兒腎功能、凝血功能、肺動脈、動脈導(dǎo)管均無任何影響。但選擇性COX抑制劑的安全性則缺乏有力的數(shù)據(jù)支持，妊娠期間應(yīng)盡量避免使用。（2）糖皮質(zhì)激素： 在各種劑型的激素中，強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍或甲潑尼龍?jiān)谔ケP內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)，僅有不到10%的活性藥物進(jìn)入胎兒血循環(huán)，理論上不足以產(chǎn)生不良反應(yīng)；倍他米松和地塞米松不易被胎盤代謝，可能干擾胎兒生長和腦發(fā)育。臨床研究表明，妊娠早期使用氫化可的松或強(qiáng)的松者子代唇裂發(fā)生率增加（自0.1%升至0.3%～0.4%），但總發(fā)病率很低?？傮w認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素并不具有致畸作用。當(dāng)激素用量超過強(qiáng)的松10 mg/d時，可能增加先兆子癇、妊高癥、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破發(fā)生率。激素對胎兒宮內(nèi)發(fā)育的影響仍存爭議，大劑量激素可能導(dǎo)致新生兒白內(nèi)障和腎上腺抑制，因此妊娠期間應(yīng)盡可能維持最小劑量。長期使用激素的患者分娩時推薦使用應(yīng)激劑量氫化可的松。（3）氯喹和羥氯喹 動物試驗(yàn)顯示，大劑量（250～1500 mg/kg）氯喹對胎兒有毒性。臨床研究（共計(jì)數(shù)百例研究對象）表明，妊娠早期每日應(yīng)用250 mg氯喹或200～400 mg羥氯喹治療并不增加先天畸形發(fā)生率，但更高劑量則存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期間使用羥氯喹可降低狼瘡病情活動風(fēng)險(xiǎn)。（4）環(huán)磷酰胺： 妊娠期間使用各種劑量的環(huán)磷酰胺對人和各種試驗(yàn)動物均有明顯致畸作用（Ⅲ級），因此妊娠期禁用該藥。妊娠早期用藥會導(dǎo)致腦、顏面結(jié)構(gòu)、肢體、內(nèi)臟器官的廣泛畸形，中晚期用藥則可引起胎兒生長受限、造血抑制和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損。妊娠前用藥不增加胎兒畸形和流產(chǎn)發(fā)生率，停藥3個月后可妊娠。（5）甲氨蝶呤和來氟米特 ：兩者干擾葉酸代謝，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼發(fā)育，禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停藥3個月以上可妊娠；因存在腸肝循環(huán)，來氟米特的排泄期長達(dá)2年，服用考來烯胺可縮短至6個月。（6）硫唑嘌呤 動物試驗(yàn)表明，4～13倍治療量的硫唑嘌呤可導(dǎo)致胎兒骨骼缺陷和多種畸形；但臨床研究顯示，硫唑嘌呤并不會引起胎兒先天畸形增加和兒童期免疫功能異常。（7）研究示，當(dāng)硫唑嘌呤使用劑量超過2 mg/（kg·d）時，胎兒可出現(xiàn)一過性無癥狀染色體異常、一過性淋巴細(xì)胞減少及嚴(yán)重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可應(yīng)用硫唑嘌呤，但不應(yīng)超過上述劑量（Ⅱ級）。（8）嗎替麥考酚酯： 非對照的臨床分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者流產(chǎn)率達(dá)26.3%，活產(chǎn)胎兒中先天畸形率高達(dá)47.6%，故禁用于妊娠女性（Ⅲ級）。妊娠前應(yīng)停藥至少6周（Ⅳ級）。（9）環(huán)孢素： 動物試驗(yàn)表明，環(huán)孢素 10 mg/（kg·d）的劑量對胎兒無影響，而25～100 mg/（kg·d）則可能出現(xiàn)胚胎毒性。在臨床試驗(yàn)中，環(huán)孢素治療組胎兒先天畸形、早產(chǎn)和低體重發(fā)生率與普通人群無差異；但在出生后1～12年，16%的兒童會出現(xiàn)早熟和智力發(fā)育遲緩。因此，推薦在妊娠期間維持使用環(huán)孢素A的最低有效劑量（Ⅰ級）。（10）生物制劑： 動物試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)生物制劑具有胚胎毒性或致畸性，但目前有關(guān)抗腫瘤壞死因子拮抗劑和抗CD20抗體等生物制劑在妊娠期使用安全性的數(shù)據(jù)仍缺乏，因此推薦妊娠前停用此類藥物。（11）哺乳期用藥： 激素在乳汁中分泌量極少，哺乳期間使用中等量激素是安全的（Ⅱ級）。如果用量大于40 mg/d，則推薦服藥4小時后再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相關(guān)研究數(shù)據(jù)。多數(shù)非類固醇類抗炎藥、氯喹和羥氯喹在乳汁內(nèi)的含量很少，哺乳期用藥未發(fā)現(xiàn)明確不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺可經(jīng)乳汁分泌，有報(bào)告提示其可抑制嬰兒造血功能，因此不推薦哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢素在哺乳期的安全性未達(dá)成共識。來氟米特、嗎替麥考酚酯及新型生物制劑在哺乳期用藥的影響尚不明確。
趙肖敏 泰安八十八醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科
