指南與共識(shí)|原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）

原創(chuàng) 中華消化外科雜志 中華消化外科雜志 2024-04-22 14:17 云南

如何引用

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組. 原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）[J]. 中華消化外科雜志, 2024, 23(4): 492-513.

DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.

● 本文發(fā)表在《中華消化外科雜志》2024年第23卷第4期，歡迎閱讀、引用

《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》定稿發(fā)布會(huì)，2024年3月2日，上海

作者

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組

通信作者

樊嘉，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海

摘 要

我國(guó)目前仍有超過(guò)一半的肝癌患者在初診時(shí)即為中晚期，喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)，而部分可手術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，導(dǎo)致患者總體生存較差。隨著外科手術(shù)技術(shù)的革新、系統(tǒng)治療和局部治療手段的豐富和進(jìn)步，通過(guò)多模式綜合治療策略為腫瘤轉(zhuǎn)化提供可能、使患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，同時(shí)有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，從而實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)期生存獲益。此外，近年來(lái)研究者對(duì)轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇、病灶評(píng)估、療效預(yù)測(cè)、并發(fā)癥處理等方面進(jìn)行了進(jìn)一步有益探索。在原有共識(shí)的基礎(chǔ)上修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》，提出了在肝癌轉(zhuǎn)化治療和圍手術(shù)期治療領(lǐng)域的治療策略和實(shí)施過(guò)程需要解決的問(wèn)題，以期為推動(dòng)該領(lǐng)域研究和臨床實(shí)踐奠定基礎(chǔ)。

關(guān) 鍵 詞

肝腫瘤；轉(zhuǎn)化治療；圍手術(shù)期治療；共識(shí)；中國(guó)

隨著《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（ 2021版）》《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（ 2021版）》《肝細(xì)胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)》《肝癌術(shù)后輔助治療中國(guó)專家共識(shí)》的發(fā)布，轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療理念在肝癌治療的臨床實(shí)踐中被進(jìn)一步推廣應(yīng)用 ^［1］。經(jīng)過(guò)實(shí)踐探索，在轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方面涌現(xiàn)出更多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，尤其是適應(yīng)中國(guó)國(guó)情的研究成果相繼問(wèn)世。為進(jìn)一步理清概念、規(guī)范治療，改善原發(fā)性肝癌患者預(yù)后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肝臟腫瘤學(xué)分會(huì)等組織全國(guó)肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（ 2024版）》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）。

本共識(shí)由執(zhí)筆專家通過(guò)搜索PubMed、EMBASE、Cochrane和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)以及近年來(lái)國(guó)際會(huì)議收錄的論文摘要［主要來(lái)源于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）］等公共數(shù)據(jù)庫(kù)，以“肝細(xì)胞癌”“轉(zhuǎn)化治療”“新輔助治療”“輔助治療”“圍手術(shù)期治療”“經(jīng)動(dòng)脈介入治療”“系統(tǒng)治療”“局部治療”“放療”等作為檢索詞，將主題詞與自由詞相結(jié)合，進(jìn)行中英文檢索；結(jié)合《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》相關(guān)內(nèi)容、熱點(diǎn)問(wèn)題和近年國(guó)內(nèi)專家實(shí)際臨床應(yīng)用情況，對(duì)共識(shí)進(jìn)行修訂。

本共識(shí)證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)及推薦參考國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)估參照證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見分級(jí)、制定和評(píng)價(jià)方法學(xué)（grading of recommendations，assessment，development and evaluation，GRADE）的指導(dǎo)原則，采用《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)2011版》作為輔助工具具體執(zhí)行證據(jù)分級(jí)（證據(jù)等級(jí)1~5），見附錄1。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上，本共識(shí)主要參考GRADE對(duì)推薦意見分級(jí)的指導(dǎo)原則，同時(shí)結(jié)合ASCO指南的分級(jí)方案對(duì)推薦意見分級(jí)做了部分修改（附錄2）。本共識(shí)中將推薦意見分為A（強(qiáng)推薦）、B（中等程度推薦）和C（弱推薦）3個(gè)等級(jí)。

本共識(shí)采用電子投票方式計(jì)算共識(shí)度。表決意見分為5級(jí)：A級(jí)為完全同意；B級(jí)為同意，但有小修改意見；C級(jí)為同意，但有較大修改意見；D級(jí)為中立；E級(jí)為不同意。共識(shí)度%=（A+B）專家位數(shù)/所有專家位數(shù)×100%。對(duì)共識(shí)度的權(quán)衡應(yīng)兼顧患者獲益（有效性和安全性）方案的可及性和效價(jià)比、患者意愿、資源的合理利用以及證據(jù)等級(jí)等。若共識(shí)度≥80%，則視為達(dá)成共識(shí)并通過(guò)；若共識(shí)度＜80%，則在討論會(huì)現(xiàn)場(chǎng)征詢意見，會(huì)后執(zhí)筆專家根據(jù)討論結(jié)果形成新陳述，并以函詢的方式再次進(jìn)行投票計(jì)算共識(shí)度。本共識(shí)經(jīng)討論初步達(dá)成20條共識(shí)意見。2023年11月11日，97位專家組成員共同參與討論會(huì)并逐條對(duì)相關(guān)陳述進(jìn)行討論和共識(shí)度投票，最終更新共達(dá)成18條共識(shí)意見。

一、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康 ^［2］。原發(fā)性肝癌中75%~85%為肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）。外科根治性治療仍是肝癌實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存最有效的治療手段。早期肝癌［中國(guó)肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期］首選手術(shù)切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存時(shí)間可＞5年。然而，肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)70% ^［3］。約64%的中國(guó)肝癌患者在初診時(shí)已屬于中晚期（CNLC Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期） ^［4］。此類患者預(yù)后差，雖有部分患者仍能從手術(shù)切除中獲益，但絕大多數(shù)患者已不適合首選手術(shù)切除，需通過(guò)轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療等多學(xué)科綜合治療方式，以進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期生存率。

近年來(lái)，肝癌的非手術(shù)治療取得顯著進(jìn)展。系統(tǒng)抗腫瘤治療，特別是靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的聯(lián)合應(yīng)用，如阿替利珠單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）聯(lián)合貝伐珠單抗（IMbrave 150研究）、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（IBI305）（ORIENT-32研究）、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（CARES?310研究）等用于晚期或不可切除肝癌可獲得20%~30%（基于RECIST 1.1）的客觀緩解率（objective response rate，ORR），中位生存時(shí)間提高至約20個(gè)月 ^［5］。另一方面，TACE、肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）和放射治療等局部治療手段也通過(guò)技術(shù)和藥物的改進(jìn)、與其他治療方式的聯(lián)合，在縮小腫瘤、控制癌栓、改善預(yù)后等方面較以往取得更好的效果?；谏鲜鎏剿?，共識(shí)編審委員會(huì)以多學(xué)科參與、多方案共存、多元化結(jié)論為特點(diǎn)，結(jié)合既有方案以及客觀可信的數(shù)據(jù)，形成肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療路線圖（圖1）。

二、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療相關(guān)定義的再認(rèn)識(shí)

轉(zhuǎn)化治療概念：依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》 ^［2］，肝癌手術(shù)切除的基本原則包括：（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無(wú)殘留腫瘤。（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術(shù)后肝功能代償，減少手術(shù)并發(fā)癥、降低病死率。基于此，能夠按照上述基本原則行手術(shù)切除的肝癌患者被認(rèn)為是適合手術(shù)切除的患者，反之則不適合手術(shù)切除。轉(zhuǎn)化治療即指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過(guò)干預(yù)后獲得適合手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，干預(yù)手段主要包括有功能的剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）轉(zhuǎn)化和腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化治療的適用人群主要是CNLC Ⅰb~Ⅲa期、不適合手術(shù)切除但具有潛在切除可能的肝癌患者。

圍手術(shù)期治療概念：圍繞肝癌手術(shù)全過(guò)程的治療，其目的是進(jìn)一步降低肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠(yuǎn)期生存率。圍手術(shù)期治療主要包括新輔助治療、術(shù)中相關(guān)治療以及術(shù)后輔助治療等。對(duì)于明確存在術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，如微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、肉眼癌栓、多發(fā)腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤長(zhǎng)徑＞5cm、鄰近臟器受累等，建議行積極的圍手術(shù)期治療。新輔助治療的適用人群主要是CNLC Ⅰb~Ⅲa期適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者。術(shù)后輔助治療的適用人群依據(jù)臨床特征、術(shù)后病理學(xué)及分子分型等綜合判定。

轉(zhuǎn)化治療與圍手術(shù)期治療兩者是內(nèi)在統(tǒng)一的，其實(shí)質(zhì)或最終目的都是為了實(shí)現(xiàn)患者的治愈性轉(zhuǎn)化，從而使患者獲得長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。

共識(shí)1：轉(zhuǎn)化治療指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過(guò)干預(yù)后獲得適合手術(shù)切除機(jī)會(huì)，干預(yù)手段主要包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化和腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化。

共識(shí)2：圍手術(shù)期治療指圍繞肝癌手術(shù)全過(guò)程的治療，其目的是為了進(jìn)一步降低手術(shù)切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠(yuǎn)期生存率，主要包括新輔助治療、術(shù)中相關(guān)治療以及術(shù)后輔助治療等。

三、肝癌轉(zhuǎn)化治療中有功能的FLR轉(zhuǎn)化

實(shí)施手術(shù)切除的必要條件包括：肝功能Child-Pugh A級(jí)、ICG R15＜30%；FLR須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積（standard liver volume，SLV）的40%以上（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無(wú)肝纖維化或肝硬化者）。有肝功能損害者，則需保留更多的FLR。有功能的FLR不足是肝癌外科學(xué)無(wú)法手術(shù)切除的重要原因。對(duì)于這類患者，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)就是將有功能的FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿腇LR足夠 ^［2，6］。

（一）門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）

PVE是指經(jīng)門靜脈栓塞腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤的一種治療方式，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%~20%。PVE后剩余肝臟增生耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)（通常需4~6周），約有＞20%的患者因等待增生期間腫瘤進(jìn)展或有功能的FLR增生不足而最終失去手術(shù)機(jī)會(huì) ^［7-8］。對(duì)于這部分患者，目前的治療策略有聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞、動(dòng)脈結(jié)扎，以期進(jìn)一步促進(jìn)FLR增生并控制腫瘤進(jìn)展 ^［9］或者行拯救性聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）切除腫瘤 ^［10］。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴(yán)重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對(duì)于預(yù)期有功能的FLR增生時(shí)間較長(zhǎng)（如較嚴(yán)重的肝硬化、年齡較大的患者），腫瘤進(jìn)展可能較快的患者，需謹(jǐn)慎使用PVE。

（二）ALPPS

ALPPS是近年來(lái)肝膽外科領(lǐng)域的重要?jiǎng)?chuàng)新之一，通常可在1~2周誘導(dǎo)產(chǎn)生47%~192%的剩余肝臟增生率，高于PVE，為有功能的FLR不足的患者提供短時(shí)期內(nèi)手術(shù)治療機(jī)會(huì)。因兩期手術(shù)間隔時(shí)間短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%~100% ^［11-12］。盡管隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和經(jīng)驗(yàn)積累，與ALPPS相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥及病死率已較ALPPS開展初期減少，但對(duì)于并發(fā)癥的處理仍值得關(guān)注。近年來(lái)已出現(xiàn)多種ALPPS改進(jìn)手術(shù)方式，主要集中于一期手術(shù)肝斷面分隔的操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS，進(jìn)一步提高了ALPPS手術(shù)安全性。ALPPS聯(lián)合挽救性肝動(dòng)脈栓塞對(duì)于合并輕中度肝硬化的肝癌患者，能夠達(dá)到近100%的手術(shù)切除率 ^［13］。近期的RCT結(jié)果顯示：ALPPS較PVE在誘導(dǎo)FLR增生的能力方面具有顯著優(yōu)勢(shì) ^［14］。ALPPS通常應(yīng)限定于以下患者：年齡＜65歲、肝功能正常（Child-Pugh A級(jí)，ICG R15＜20%）、FLR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV＜40%）、一般狀態(tài)良好、手術(shù)耐受力良好、無(wú)嚴(yán)重肝硬化、無(wú)嚴(yán)重脂肪變性肝病、無(wú)嚴(yán)重門靜脈高壓癥。

共識(shí)3：有功能的FLR轉(zhuǎn)化是指針對(duì)有功能的FLR不足的肝癌患者，短期內(nèi)增加有功能的FLR。其具體方式包括ALPPS、PVE，ALPPS較PVE具有較高的轉(zhuǎn)化效率（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。

四、肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化

（一）系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用

肝癌的系統(tǒng)抗腫瘤治療歷經(jīng)了化療、靶向、ICIs和靶向免疫聯(lián)合之路。目前我國(guó)已獲批用于中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療一線適應(yīng)證的靶向藥物包括：索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼；獲批的化療方案為含奧沙利鉑的FOLFOX4方案；獲批的ICIs包括阿替利珠單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。鑒于以ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案其近、遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于ICIs單藥治療，目前指南和共識(shí)一致優(yōu)先推薦的方案為PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合抗血管生成藥物以及PD?L1單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）單抗 ^［15-17］，相應(yīng)的聯(lián)合方案包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗。此外，尚有ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物的Ⅲ期臨床研究（派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼、特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼或貝伐珠單抗、HLX10聯(lián)合HLX04、SCT-I10A聯(lián)合SCT510等），ICIs聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究（卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4）以及ICIs聯(lián)合ICIs的Ⅲ期臨床研究（納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、信迪利單抗聯(lián)合IBI310）等正在進(jìn)行中，部分已完成入組，結(jié)果值得期待。

中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效提升進(jìn)一步促進(jìn)了早中期肝癌聯(lián)合治療模式的發(fā)展，系統(tǒng)抗腫瘤治療已成為轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期應(yīng)用的重要手段。通過(guò)搜索公共數(shù)據(jù)庫(kù)，與轉(zhuǎn)化治療相關(guān)的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案概覽見表1。

化角度考察系統(tǒng)抗腫瘤治療方案，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進(jìn)展率、至緩解時(shí)間、病灶緩解持續(xù)時(shí)間和緩解程度。國(guó)內(nèi)外研究者在轉(zhuǎn)化治療方案的選擇上存在差異?；谒幬锟杉靶院蛷?qiáng)抗腫瘤活性等原因，我國(guó)學(xué)者大多采納PD?1單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案（表1）。而在國(guó)外臨床實(shí)踐中，部分非病毒相關(guān)肝癌可單用侖伐替尼獲得轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)；部分晚期肝癌則采用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。目前，由于肝癌轉(zhuǎn)化治療的適用人群標(biāo)準(zhǔn)不一、轉(zhuǎn)化方案不同，轉(zhuǎn)化成功率波動(dòng)范圍大，根據(jù)分期路徑選擇轉(zhuǎn)化治療的方案尚不成熟。綜合表1所述的小樣本報(bào)道，單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需鑒別無(wú)法行手術(shù)切除的原因，重視病因?qū)W的處理，在多學(xué)科診療模式（multi?disciplinary team，MDT）框架下，關(guān)注腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對(duì)轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的大型臨床研究，力爭(zhēng)使患者最大程度獲益。

共識(shí)4：抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級(jí)3，推薦A）。建議在MDT框架下，關(guān)注腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對(duì)轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的可能影響（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。

（二）經(jīng)動(dòng)脈介入治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用

1.TACE

TACE是針對(duì)中晚期不可切除肝癌常用的治療方法，也是有效的肝癌轉(zhuǎn)化傳統(tǒng)治療手段。目前TACE術(shù)中化療藥物的選擇廣泛，建議根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、體表面積、既往用藥及合并疾病等情況選擇配伍與用量^［35］。此外，除了傳統(tǒng)TACE以外，藥物洗脫微球TACE的出現(xiàn)，使得在栓塞血管的同時(shí)能緩慢持久地釋放化療藥物，并在中晚期肝癌的治療中發(fā)揮著重要的作用^［36］。經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化后接受手術(shù)切除的患者5年生存率為25%~57%，與初始可切除患者大致相當(dāng)^［37］。1項(xiàng)納入831例中國(guó)肝癌患者的回顧性研究表明，對(duì)于其中82例經(jīng)TACE治療后獲得部分緩解的患者，手術(shù)切除組較保守治療組總生存時(shí)間（overall survival，OS）延長(zhǎng)（49個(gè)月比31個(gè)月，P=0.027）、5年生存率提高（26%比10%，P=0.019）^［38］。TACE治療后的ORR（尤其是部分緩解率＞90%）是影響序貫外科治療長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素^［39］。多次TACE可能引起肝功能損害，且治療緩解率下降。有研究結(jié)果顯示：首次TACE的療效是影響長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素^［40］。若經(jīng)過(guò)連續(xù)≥3次TACE治療后仍處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，則為TACE抵抗，需及時(shí)調(diào)整治療方案。采用精細(xì)TACE可以減少TACE異質(zhì)性，以提高ORR^［41］。TACE聯(lián)合其他局部治療可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化成功率。1項(xiàng)研究納入接受TACE聯(lián)合HAIC治療的初始不可手術(shù)切除肝癌患者，其中56.1%的患者腫瘤長(zhǎng)徑≥10 cm，結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合HAIC的轉(zhuǎn)化率高于單用TACE（48.8%比9.5%，P＜0.001）^［42］。另外，TACE聯(lián)合PVE降低腫瘤負(fù)荷同時(shí)，促使FLR代償性快速增生，為轉(zhuǎn)化切除創(chuàng)造條件^［43］。

2023年我國(guó)1項(xiàng)多中心、回顧性、真實(shí)世界研究（CHANCE001）結(jié)果顯示：對(duì)于不可切除肝癌，TACE聯(lián)合TKIs和PD?1/PD?L1單抗治療的臨床療效優(yōu)于單用TACE治療，ORR顯著提高（60.1%比32.0%，P＜0.001，基于改良RECIST）^［44］。LAUNCH研究（NCT03905967）結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合TACE相較于侖伐替尼單藥可提高晚期肝癌患者的臨床獲益，侖伐替尼聯(lián)合TACE組中有26例（15.3%）患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，其中2例患者獲得病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）^［45］。另1項(xiàng)多中心回顧性研究納入181例接受TACE聯(lián)合侖伐替尼及PD?1單抗治療的不可切除肝癌患者，其中77例患者成功轉(zhuǎn)化，中位轉(zhuǎn)化時(shí)間為4.3個(gè)月^［46］。2023年ASCO報(bào)道的1項(xiàng)前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合多納非尼及卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌，ORR為81.3%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為80%^［47］。TACE與系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合需注意肝功能保護(hù)，宜優(yōu)先選擇對(duì)肝功能影響小的藥物。

共識(shí)5：采用精細(xì)TACE以提高ORR，同時(shí)應(yīng)適當(dāng)控制TACE次數(shù)，避免多次TACE引起肝功能損害。TACE與其他局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。

2.HAIC

近年來(lái)，我國(guó)研究者以FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）為基礎(chǔ)的HAIC治療在中晚期肝癌患者中取得較好療效。Lyu等^［41］報(bào)道的1項(xiàng)針對(duì)晚期肝癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC較索拉非尼顯示出較高的有效率（ORR：31.5%比1.5%，P＜0.001，基于RECIST 1.1）和轉(zhuǎn)化率（12.3%比0.8%）。我國(guó)另外1項(xiàng)針對(duì)315例不可手術(shù)切除肝癌患者（肝內(nèi)腫瘤長(zhǎng)徑≥7 cm）的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC組ORR（46%比18%，P＜0.001，基于RECIST 1.1）及轉(zhuǎn)化切除率（24%比12%，P=0.002）均優(yōu)于TACE組^［48］。此外，HAIC聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療可以進(jìn)一步提高療效。1項(xiàng)針對(duì)合并門靜脈癌栓肝癌患者的RCT結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合索拉非尼組OS、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）均較索拉非尼單藥組延長(zhǎng)，ORR提高（40.8%比2.5%，P＜0.001，基于RECIST 1.1），同時(shí)聯(lián)合組的手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率也高于索拉非尼單藥組（12.8%比0.8%，P＜0.001）^［49］。另1項(xiàng)針對(duì)合并Vp3/Vp4門靜脈癌栓肝癌患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)比索拉非尼，HAIC聯(lián)合索拉非尼取得較高的ORR（41%比3%，P＜0.001，基于RECIST 1.1）^［50］。以HAIC治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合靶向和ICIs三聯(lián)方案的臨床研究逐漸增多。1項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：與侖伐替尼單藥比較，HAIC聯(lián)合侖伐替尼和特瑞普利單抗可獲得較高的ORR（59.2%比9.3%，P＜0.001，基于RECIST 1.1）和較高的轉(zhuǎn)化率（12.7%比0）^［51］。2022年ASCO更新的2項(xiàng)三聯(lián)治療同樣取得了較好的療效。在1項(xiàng)報(bào)道HAIC聯(lián)合阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的Ⅱ期臨床研究（TRIPLET）中，ORR達(dá)到70.96%（基于RECIST 1.1）^［52］。另1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，HAIC聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗類似物（IBI305）治療初始不可切除肝癌的ORR則為66.7%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化成功率為66.7%^［53］。2023年ASCO更新的兩項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示：侖伐替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為56.3%（基于RECIST 1.1），轉(zhuǎn)化率為31.25%^［54］。侖伐替尼+替雷利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為94.4%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為38.9%^［55］。2023年ESMO報(bào)道的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：多納非尼+信迪利單抗聯(lián)合HAIC的ORR為80.6%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為58.3%^［56］。以上結(jié)果或應(yīng)限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌或合并門靜脈癌栓的患者，在其他腫瘤負(fù)荷的肝癌中，TACE仍為主要的治療方案。

共識(shí)6：對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大或合并門靜脈癌栓不可手術(shù)切除的肝癌患者，HAIC治療具有較高的ORR和轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。目前HAIC治療推薦的化療方案為FOLFOX，通常需要連續(xù)完成≥4次的療程。在HAIC基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向和（或）免疫治療，可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。

（三）放射治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用

肝癌對(duì)于放射治療敏感，中等劑量的放療即可獲得較好的腫瘤緩解率。對(duì)于不適合手術(shù)切除的肝癌患者，接受放療后如能轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，可獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。2014年韓國(guó)Lee等^［57］回顧性分析264例肝癌患者行同步放化療的療效，結(jié)果顯示：肝內(nèi)病灶接受大約DT 45Gy/25分次放療，聯(lián)合使用5?FU+順鉑化療，最終有18例患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，術(shù)后中位OS為40個(gè)月。

1項(xiàng)回顧性研究納入了接受放療聯(lián)合HAIC治療的局部晚期初始不可切除肝癌患者，其中41例（16.9%）患者轉(zhuǎn)化成功后接受手術(shù)切除，手術(shù)組和未手術(shù)組5年總生存率分別為49.6%和9.8%（P＜0.001）^［58］。近期韓國(guó)1項(xiàng)研究收集2005—2016年637例局部晚期肝癌患者行放療同步HAIC治療的數(shù)據(jù)，根據(jù)放療劑量分為＜72Gy組和≥72Gy組，結(jié)果顯示：＜72Gy組和≥72Gy組治療后轉(zhuǎn)化率分別為12%和20%（P=0.03）；轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)組患者較未手術(shù)切除組患者的中位OS顯著延長(zhǎng)，分別為104個(gè)月比11個(gè)月（P＜0.001）^［59］。

放療可聯(lián)合靶向及ICIs進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。近期，香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院開展了1項(xiàng)前瞻性研究，探索TACE+立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）+PD?L1單抗（avelumab）序貫治療不可切除肝癌的結(jié)局，12%（4/33）的患者經(jīng)過(guò)三聯(lián)療法后，獲得了根治性治療（2例手術(shù)、2例消融），術(shù)后24個(gè)月總生存率為100%^［60］。另1項(xiàng)傾向評(píng)分匹配分析結(jié)果顯示：與單獨(dú)行SBRT的患者比較，SBRT聯(lián)合侖伐替尼治療的患者的中位OS（16.8個(gè)月比11.0個(gè)月，P=0.043）、ORR（54.29%比22.86%，P=0.007，基于改良RECIST）均顯著提高，有望成為轉(zhuǎn)化治療的可選方案^［61］。

共識(shí)7：在其他局部治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合放射治療，可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化治療成功率（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。

五、轉(zhuǎn)化治療的必要性、時(shí)機(jī)選擇和注意事項(xiàng)

（一）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的必要性

轉(zhuǎn)化治療的意義在于使患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，繼而獲得較長(zhǎng)的無(wú)瘤生存時(shí)間及OS，縮短藥物維持治療的時(shí)間。目前轉(zhuǎn)化治療研究多以短期獲益（如手術(shù)切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率等）作為主要觀察指標(biāo)，以長(zhǎng)期生存作為主要研究終點(diǎn)的研究不多。部分回顧性研究結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長(zhǎng)期獲益更高，如Fan等^［62］的研究顯示：肝癌患者經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化切除后1、3、5年總生存率分別為80%、65%、56%。Kulik等^［63］發(fā)現(xiàn)經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（transcatheter arterial radio?embolization，TARE）轉(zhuǎn)化切除后患者1、2、3年總生存率分別為84%、54%、27%。Lewandowski等^［64］的研究結(jié)果顯示：采用TACE和TARE兩種治療手段的患者術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間分別為7.1個(gè)月和17.7個(gè)月。Shindoh等^［65］和Kaneko等^［66］發(fā)現(xiàn)接受TKIs類藥物轉(zhuǎn)化切除患者的無(wú)瘤生存時(shí)間和OS均顯著延長(zhǎng)。Zhu等^［27］發(fā)現(xiàn)經(jīng)TKIs類藥物聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除后，在中位隨訪時(shí)間達(dá)到11個(gè)月時(shí)，8例患者無(wú)瘤生存，且4例已停藥。Zhu等^［24］對(duì)接受TKIs聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除患者的長(zhǎng)期生存進(jìn)行了隨訪，在中位隨訪時(shí)間達(dá)21.5個(gè)月時(shí)，接受手術(shù)切除組患者的OS長(zhǎng)于未接受手術(shù)切除組的患者（中位OS：未達(dá)到比15.9個(gè)月，P＜0.001）；接受手術(shù)切除的患者1、2年總生存率分別為95.8%和95.8%，未接受手術(shù)切除的患者1、2年總生存率分別為53.2%和35.8%；24例接受手術(shù)切除的患者中，14例（60.9%）患者已停藥。但這些回顧性研究可能存在選擇偏倚，且對(duì)于不可切除肝癌的定義以及手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。Zhang等^［23］近期發(fā)表的1項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合PD?1單抗轉(zhuǎn)化治療后，12個(gè)月的無(wú)復(fù)發(fā)生存（recurrence free survival，RFS）率為47.6%，術(shù)后中位OS為31.4個(gè)月（95%CI為12.6個(gè)月至未達(dá)到）。

在接受轉(zhuǎn)化治療的患者中，已發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效系統(tǒng)抗腫瘤治療可實(shí)現(xiàn)pCR^{［27，29，67?68］}。目前尚無(wú)證據(jù)支持獲得pCR的肝癌患者繼續(xù)采用非手術(shù)治療后長(zhǎng)期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術(shù)治療，也無(wú)法證實(shí)患者達(dá)到pCR。

對(duì)于經(jīng)過(guò)治療達(dá)到影像學(xué)緩解的患者，是否需手術(shù)亦無(wú)定論。目前研究結(jié)果顯示：大多數(shù)出現(xiàn)影像學(xué)緩解的患者，即使持續(xù)用藥也會(huì)在1~1.5年左右進(jìn)展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DoR）為16.6個(gè)月^［69］，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位DoR為18.1個(gè)月^［5］?？偨Y(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)，即使是化療后影像上消失（影像學(xué)完全緩解）的病灶，在持續(xù)隨訪過(guò)程中，也有＞50%病灶出現(xiàn)復(fù)發(fā)^［70］。因此，預(yù)期手術(shù)切除可使患者獲得更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存時(shí)間和OS。此外，轉(zhuǎn)化切除對(duì)減少藥物暴露和相關(guān)的不良反應(yīng)同樣具有重要意義。與化療比較，靶向聯(lián)合ICIs治療的緩解程度可能更高，但治療后影像學(xué)上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枋中g(shù)切除，需前瞻性的對(duì)照研究予以回答。與此同時(shí)，還需評(píng)估手術(shù)切除本身的風(fēng)險(xiǎn)與創(chuàng)傷。

共識(shí)8：手術(shù)切除是轉(zhuǎn)化成功后患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段。手術(shù)切除不僅可以消滅潛在殘留腫瘤細(xì)胞，且術(shù)后病理學(xué)檢查可為后續(xù)輔助治療提供指導(dǎo)意見（證據(jù)等級(jí)3，推薦A）。

（二）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的時(shí)機(jī)

1.基于腫瘤反應(yīng)選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)

許多學(xué)者認(rèn)為，針對(duì)不適合手術(shù)切除的患者，一旦達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，就應(yīng)盡早切除。然而研究結(jié)果顯示：肝癌轉(zhuǎn)化切除后患者的無(wú)瘤生存時(shí)間與病理學(xué)緩解程度相關(guān)，出現(xiàn)病理學(xué)緩解的患者術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間更長(zhǎng)^{［67，71］}。因此，轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于是否適合手術(shù)切除，還應(yīng)評(píng)估腫瘤緩解程度，后者與術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存更為相關(guān)。轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達(dá)到客觀緩解（縮瘤或者降期）或保持病灶穩(wěn)定一段時(shí)間（如3~4個(gè)月），可能是切除后獲得較好抗腫瘤學(xué)效果的前提條件。

共識(shí)9：轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于是否適合手術(shù)切除，還應(yīng)評(píng)估腫瘤緩解程度，后者與術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存更為相關(guān)（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。

2.基于安全性選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)

轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時(shí)機(jī)還應(yīng)考慮手術(shù)的安全性。術(shù)前治療手段不同，轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)時(shí)機(jī)也各不相同。針對(duì)系統(tǒng)抗腫瘤治療，少有研究明確術(shù)前需停藥的時(shí)間。小分子靶向藥物為持續(xù)性用藥，目前無(wú)明確術(shù)前停藥時(shí)間。根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)告，術(shù)前持續(xù)用藥不會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加^［72?73］，部分案例報(bào)告中術(shù)前停藥1周后即可進(jìn)行手術(shù)^［74］。貝伐珠單抗半衰期約為20d，且其抗血管生成作用可能導(dǎo)致手術(shù)出血增加并影響傷口愈合^［75］。從腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，針對(duì)貝伐珠單抗，術(shù)前通常需停藥＞4周，以保證肝切除的安全性。ICIs治療常為周期性用藥方案，已有文獻(xiàn)報(bào)告建議肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)在最后用藥周期結(jié)束后的4周內(nèi)進(jìn)行^［76?77］。若在靶向治療或ICIs治療用藥期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，則應(yīng)在停藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至Ⅰ級(jí)或正常后進(jìn)行手術(shù)。另外，由于免疫性肝炎可能增加手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于經(jīng)PD?1/PD?L1單抗轉(zhuǎn)化治療的患者，手術(shù)安全性評(píng)估時(shí)需重點(diǎn)考慮是否存在免疫性肝炎。對(duì)于免疫性肝炎的評(píng)估，除了常規(guī)的ALT和AST等肝細(xì)胞損傷指標(biāo)之外，必要時(shí)做肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查，觀察炎癥細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以及肝細(xì)胞壞死的情況。目前抗血管生成藥物聯(lián)合PD?1/PD?L1單抗治療對(duì)術(shù)后肝臟功能以及手術(shù)安全性影響的相關(guān)研究較少，仍需積累更多數(shù)據(jù)以確定合理的術(shù)前評(píng)估策略。Shen等^［78］的研究結(jié)果顯示：與同期直接接受手術(shù)切除的肝癌患者比較，接受PD?1單抗聯(lián)合TKIs轉(zhuǎn)化后切除的肝癌患者術(shù)中出血量更多、住院時(shí)間更長(zhǎng)，但兩組患者術(shù)后30d發(fā)病率和90d病死率相似。Luo等^［79］以局部治療聯(lián)合TKIs類藥物和PD?1單抗作為轉(zhuǎn)化治療方案的研究也得出了類似結(jié)論。因此，對(duì)擬行轉(zhuǎn)化后切除的患者需行精細(xì)術(shù)前評(píng)估和圍手術(shù)期管理，以保證手術(shù)切除的安全性。

既往研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前TACE可導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，增加術(shù)中出血量及手術(shù)操作難度^［80］。但更多學(xué)者指出：在末次TACE與手術(shù)間隔時(shí)間足夠長(zhǎng)時(shí)，TACE對(duì)手術(shù)的影響較小，對(duì)圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率、病死率等無(wú)明顯影響，并建議術(shù)前末次TACE與手術(shù)間隔≥4周（中位時(shí)間間隔為6周）^［81-82］。盡管TACE后數(shù)周內(nèi)部分患者存在肝周炎性粘連，但其對(duì)手術(shù)操作及手術(shù)短期預(yù)后無(wú)明顯負(fù)面影響。在部分TACE聯(lián)合PVE作為轉(zhuǎn)化治療的患者中，研究者建議在PVE結(jié)束后每2周評(píng)估FLR，當(dāng)FLR及ICG R15達(dá)到手術(shù)指征時(shí)可采取手術(shù)^［83］。在TACE治療期間易出現(xiàn)肝功能受損的情況，應(yīng)在肝功能恢復(fù)后進(jìn)行手術(shù)。

門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術(shù)之間的時(shí)間間隔一般為8周，可以最大程度減少肝功能受損、術(shù)中出血量及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率^［84］。

共識(shí)10：手術(shù)安全性是轉(zhuǎn)化切除前評(píng)估的重要內(nèi)容，不僅需評(píng)估通常肝切除手術(shù)必備的安全性檢查項(xiàng)目，還需重點(diǎn)評(píng)估前期轉(zhuǎn)化治療對(duì)肝臟造成的潛在影響。手術(shù)前，小分子靶向藥物建議停藥＞1周，PD-1/PD-L1單抗建議停藥＞2周，貝伐珠單抗建議停藥＞4周；若行TACE，需在末次TACE治療4周后進(jìn)行手術(shù)；門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術(shù)之間的時(shí)間間隔通常為8周（證據(jù)等級(jí)4，推薦B）。

六、轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的后續(xù)治療

對(duì)于轉(zhuǎn)化成功達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，其術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方案已被證實(shí)確切有效，因此術(shù)后首選繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療。但術(shù)后輔助治療方案的使用應(yīng)遵循有效性和安全性并重的原則。結(jié)合肝癌轉(zhuǎn)化治療相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及其他腫瘤轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗(yàn)，若轉(zhuǎn)化治療方案為多種藥物的聯(lián)合，如靶免治療，雙免疫聯(lián)合等，應(yīng)根據(jù)患者的體力狀況、不良反應(yīng)及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物。若轉(zhuǎn)化治療方案為藥物聯(lián)合局部治療，因術(shù)后靶病灶消失，可考慮術(shù)后進(jìn)行1~2次預(yù)防性TACE/HAIC治療后再予藥物治療維持^{［79，85］}，或僅使用原轉(zhuǎn)化方案中的藥物治療并根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行藥物調(diào)整。

對(duì)于轉(zhuǎn)化成功手術(shù)切除后輔助治療的持續(xù)時(shí)間，目前亦缺乏充足的數(shù)據(jù)。結(jié)合可切除肝癌術(shù)后輔助治療研究及目前普遍應(yīng)用的轉(zhuǎn)化治療方案無(wú)進(jìn)展生存數(shù)據(jù)，建議術(shù)后輔助治療持續(xù)6~12個(gè)月。此外，建議每3個(gè)月隨訪1次，密切觀察患者腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查變化。若連續(xù)2次影像學(xué)檢查結(jié)果顯示無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，連續(xù)3個(gè)月腫瘤標(biāo)志物正常且無(wú)上升趨勢(shì)，可考慮停藥。輔助治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者不能耐受，應(yīng)減藥或停藥。對(duì)于切除腫瘤標(biāo)本達(dá)到pCR的患者，可考慮縮短術(shù)后輔助治療時(shí)間。

由于肝癌轉(zhuǎn)化切除后輔助治療的循證依據(jù)不足，鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)有條件的大型醫(yī)學(xué)中心開展符合倫理規(guī)范的超指南與共識(shí)的有益探索與創(chuàng)新研究。如當(dāng)前國(guó)內(nèi)正在開展的晚期肝癌轉(zhuǎn)化TALENTOP研究。

共識(shí)11：肝癌成功轉(zhuǎn)化后，可繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療，但需根據(jù)患者體力、不良反應(yīng)及耐受情況酌情調(diào)整方案；建議術(shù)后輔助治療持續(xù)6~12個(gè)月，且每3個(gè)月隨訪1次；連續(xù)2次影像學(xué)檢查顯示無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)且腫瘤標(biāo)志物保持正常達(dá)3個(gè)月且無(wú)上升趨勢(shì)可以考慮停藥（證據(jù)等級(jí)3，推薦A）。

七、未獲得成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療

對(duì)于中晚期肝癌患者，無(wú)論是否能夠經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療而獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，其治療的主要目標(biāo)均為延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，同時(shí)關(guān)注患者生命質(zhì)量。經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療后是否能夠獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，不僅取決于腫瘤的縮小，也與腫瘤的位置、患者的肝功能狀態(tài)、體能狀態(tài)等密切相關(guān)。因此，對(duì)于未能夠獲得轉(zhuǎn)化切除的患者，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，在相關(guān)指南的指導(dǎo)下，以高級(jí)別證據(jù)為基礎(chǔ)采用個(gè)體化的治療方案。

對(duì)于一線治療失敗的患者（包括腫瘤進(jìn)展及治療不耐受），應(yīng)及時(shí)更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過(guò)的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式（如局部治療等），也可考慮參加臨床試驗(yàn)。如一線應(yīng)用PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，后續(xù)可采用侖伐替尼或索拉非尼等TKIs類藥物作為進(jìn)展后的治療選擇^［86?87］。對(duì)于一線應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗治療失敗的患者，也可聯(lián)合CTLA-4抗體治療^［88］。一線治療如采用TKIs，如索拉非尼或侖伐替尼等，二線可換用瑞戈非尼或阿帕替尼等^［89?91］；或換用ICIs治療，包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、帕博利珠單抗等^［92?94］。對(duì)于TACE治療抵抗或進(jìn)展的患者，應(yīng)聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療或轉(zhuǎn)換為單獨(dú)系統(tǒng)抗腫瘤治療的模式。對(duì)于腫瘤部分緩解或穩(wěn)定但仍無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)者，可維持目前治療。對(duì)于局部進(jìn)展的患者，除了轉(zhuǎn)換二線治療方案外，也可聯(lián)合局部治療。同時(shí)，對(duì)于中晚期肝癌發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，也需重視對(duì)基礎(chǔ)疾病的隨訪和治療。如對(duì)HBV-DNA進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，若發(fā)現(xiàn)HBV?DNA載量水平升高，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗病毒治療藥物，換用更高效的抗HBV藥物。

共識(shí)12：未能成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療，需兼顧基礎(chǔ)肝病、前期治療方式、腫瘤進(jìn)展特征和患者意愿等因素綜合決策。根據(jù)疾病進(jìn)展的方式，及時(shí)更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過(guò)的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式，或參加合適的臨床研究（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。

八、圍手術(shù)期治療

（一）新輔助治療

1.新輔助治療的價(jià)值

新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。新輔助治療的價(jià)值已在惡性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中得到了證實(shí)，其意義在于：（1）早期處理隱匿病灶及微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。（2）改善局部晚期患者的預(yù)后。（3）使患者術(shù)前體能狀況良好，對(duì)治療更耐受。（4）因腫瘤尚未切除，新輔助治療可促進(jìn)釋放更多腫瘤新抗原，其中免疫治療療效更佳。（5）了解腫瘤對(duì)藥物的敏感性，判斷腫瘤生物學(xué)行為，為術(shù)后輔助治療方案的選擇提供依據(jù)。（6）可收集及分析治療前后組織及血液學(xué)標(biāo)本，有助于更好地開展相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的標(biāo)志物，探索耐藥機(jī)制等。

2.新輔助治療適用人群

新輔助治療適用人群包括適合手術(shù)切除但術(shù)后合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的CNLC Ⅰb~Ⅱa期和部分CNLC Ⅱb、Ⅲa期的肝癌患者，術(shù)前評(píng)估的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：肉眼癌栓、腫瘤長(zhǎng)徑＞5cm，多發(fā)腫瘤，鄰近臟器受累、術(shù)前AFP水平較高以及術(shù)前血清HBV DNA高載量等。

3.新輔助治療策略

新輔助治療有望消滅微小轉(zhuǎn)移灶從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但也存在風(fēng)險(xiǎn)，例如：相關(guān)的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致手術(shù)延遲或失去手術(shù)機(jī)會(huì)、增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)法進(jìn)行術(shù)后輔助治療、以及新輔助治療過(guò)程中因腫瘤進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)等。因此，新輔助治療應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇合適的治療方案。關(guān)于治療方案的選擇，在考慮ORR的同時(shí)應(yīng)考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免患者因疾病進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。同時(shí)，也應(yīng)選擇相對(duì)安全、不良反應(yīng)小的治療手段，避免增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新輔助治療的目的不是縮小腫瘤，而是在提高無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間的同時(shí)不影響手術(shù)計(jì)劃。因此，新輔助治療的周期應(yīng)嚴(yán)格把握，通常為1.5~3個(gè)月，最長(zhǎng)不超過(guò)4個(gè)月。

肝癌新輔助治療研究多為小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)，高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限。中山大學(xué)腫瘤防治中心的1項(xiàng)多中心、前瞻性Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：HAIC新輔助治療超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的BCLC A/B期肝癌患者，可獲得63.6%的ORR（基于改良RECIST）；新輔助治療組OS及PFS均顯著改善（3年總生存率：63.5%比46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1個(gè)月比8.9個(gè)月，P=0.017）^［95］。Wei等^［96］比較術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療CNLC Ⅲa期肝癌患者的療效，放療組中17例（20.7%）患者門靜脈癌栓從程氏癌栓分型Ⅲ型降到Ⅱ型或從Ⅱ型降到Ⅰ型，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療較單純手術(shù)治療OS顯著延長(zhǎng)（24個(gè)月，總生存率27.4%比9.4%，P＜0.001）。日本北海道大學(xué)將肝癌合并門靜脈主干癌栓或一級(jí)分支癌栓的患者分為放療聯(lián)合手術(shù)組和單獨(dú)手術(shù)組，放療劑量30~36Gy/10~12次。術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：83.3%（5/6）的門靜脈主干癌栓達(dá)到pCR；放療聯(lián)合手術(shù)組的5年生存率為34.8%，單獨(dú)手術(shù)組為13.1%（P=0.0359）^［97］。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的1項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：38例中央型肝癌接受調(diào)強(qiáng)適形放療作為新輔助治療，16例（42.1%）患者部分緩解，22例（57.9%）疾病穩(wěn)定，無(wú)疾病進(jìn)展患者。13例（34.2%）患者達(dá)到主要病理學(xué)緩解（major pathologic response，MPR），其中5例（13.2%）pCR。1、3、5年總生存率分別為94.6%、75.4%、69.1%；無(wú)進(jìn)展生存率分別為70.3%、54.1%、41.0%^［98］。近年來(lái)系統(tǒng)抗腫瘤治療療效不斷提高，靶向、ICIs或靶免聯(lián)合方案在新輔助治療中的探索積極進(jìn)行，但多為小樣本Ⅱ期探索性研究，主要結(jié)局指標(biāo)多為病理學(xué)緩解率而非總生存，尚待更多前瞻性多中心臨床研究驗(yàn)證。近期，來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的1項(xiàng)將卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于可手術(shù)切除的CNLC Ⅰb~Ⅲa期肝癌圍手術(shù)期治療的Ⅱ/Ⅲ期序貫研究結(jié)果顯示：在新輔助治療患者中，40%的患者可達(dá)到MPR^［99］。

共識(shí)13：新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。但新輔助治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇合適治療方案（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。

（二）術(shù)后輔助治療

1.術(shù)后輔助治療適用人群

術(shù)后輔助治療是降低惡性腫瘤復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期生存的重要手段。相比于新輔助治療，術(shù)后輔助治療可根據(jù)術(shù)后病理及分子分型更進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇治療人群及個(gè)體化治療方案，且無(wú)延遲手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后輔助治療的人群主要是適合手術(shù)切除且合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者。雖然不同研究定義的因素不同，但術(shù)后評(píng)估高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素通常包括：腫瘤破裂、腫瘤長(zhǎng)徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、MVI、大血管侵犯、切緣陽(yáng)性或窄切緣、組織分化Edmondson Ⅲ~Ⅳ級(jí)等^{［100?102］}。

2.術(shù)后輔助治療策略

對(duì)于具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前尚無(wú)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。兩項(xiàng)RCT結(jié)果顯示：術(shù)后TACE治療可有效減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存^{［103?104］}。中山大學(xué)腫瘤防治中心1項(xiàng)多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：采用FOLFOX?HAIC可降低合并MVI的肝癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存^［105］。另1項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：中藥槐耳顆?？蓽p少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存^［106］。一項(xiàng)單臂、多中心、前瞻性研究結(jié)果顯示：術(shù)后侖伐替尼單藥輔助治療的中位RFS為19.33個(gè)月^［107］。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于窄切緣（切緣＜1cm）的肝癌患者，輔助放療術(shù)后5年總生存率為72.2%，無(wú)疾病生存率為51.6%^［108］。韓國(guó)1項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：對(duì)于手術(shù)切除、射頻消融或無(wú)水乙醇注射的肝癌患者，活化CIK細(xì)胞治療可顯著延長(zhǎng)中位PFS，治療組和對(duì)照組中位RFS時(shí)間分別為44個(gè)月和30個(gè)月^［109］。另外，對(duì)于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)，應(yīng)長(zhǎng)期服用^［110］。對(duì)于病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者，術(shù)后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可提高OS及RFS，且不會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)^［111］。近年來(lái)，系統(tǒng)抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究不斷深入，多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正處于積極探索中，例如IMbrave 050研究（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比主動(dòng)監(jiān)測(cè)），JUPIER?04（特瑞普利單抗對(duì)比安慰劑），EMERALD-2（度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比安慰劑），KEYNOTE 937（帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑），CheckMate-9DX（納武利尤單抗對(duì)比安慰劑），SHR-1210-Ⅲ-325（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比主動(dòng)監(jiān)測(cè)）。其中，IMbrave 050研究結(jié)果顯示：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以減少28%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^［112］。

共識(shí)14：對(duì)于適合手術(shù)切除同時(shí)具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、靶向聯(lián)合ICIs、放射治療以及中藥槐耳顆粒等輔助治療以減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高遠(yuǎn)期生存率（證據(jù)等級(jí)1，推薦B）。

九、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中對(duì)病灶的評(píng)估

（一）病理學(xué)評(píng)估

轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療后手術(shù)標(biāo)本的病理切片一般由病理科醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括與治療相關(guān)的組織學(xué)形態(tài)比例及殘留腫瘤比例。大體取材時(shí)對(duì)腫瘤主體進(jìn)行全貌觀察，初步評(píng)估殘留活性腫瘤比例并描述于巨檢中。對(duì)HE染色切片進(jìn)行鏡下觀察，評(píng)估腫瘤瘤床非活性腫瘤區(qū)域，包括壞死反應(yīng)、纖維化反應(yīng)、出血反應(yīng)、泡沫細(xì)胞反應(yīng)、膽固醇結(jié)晶現(xiàn)象、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞及三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)組織學(xué)形態(tài)，并計(jì)算鏡下殘留活性腫瘤區(qū)域比例。評(píng)估殘留腫瘤比例需分別對(duì)退行床（病理學(xué)緩解）區(qū)域進(jìn)行百分比評(píng)估，以5%為最小增值進(jìn)行評(píng)估，原腫瘤主體減去各種治療反應(yīng)比例之和為殘留腫瘤比例，即殘留腫瘤比例（%）=殘留腫瘤區(qū)域（1?退行床）/總瘤床區(qū)域×100%。

免疫相關(guān)病理應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（immunological related pathological response criteria，irPRC）應(yīng)用于最終手術(shù)清掃淋巴結(jié)的評(píng)估當(dāng)中。相比于當(dāng)前應(yīng)用于淋巴結(jié)成分的AJCC分期以及用于新輔助治療“殘留腫瘤負(fù)擔(dān)計(jì)算器”的計(jì)算方法，irPRC具有更高的分辨率，且提供了一個(gè)衡量腫瘤細(xì)胞能否實(shí)現(xiàn)任何免疫介導(dǎo)的新輔助治療清除的標(biāo)準(zhǔn)。

轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療后切除標(biāo)本取材時(shí)，依據(jù)影像學(xué)及大體所見，存在大片壞死應(yīng)在大體描述時(shí)準(zhǔn)確描述出范圍及百分比，并拍照。對(duì)于腫瘤長(zhǎng)徑≤3cm的小肝癌應(yīng)全部取材；腫瘤長(zhǎng)徑＞3cm的取材方式：需間隔0.5~1cm連續(xù)剖開，分別記錄各切面肉眼所見壞死比例，再選擇代表性切面參照七點(diǎn)取材方案充分取材，其他層面選擇性取材并拍照。有條件可采用大包埋盒及大切片。另外，治療后淋巴結(jié)及癌栓應(yīng)全部取材，多結(jié)節(jié)病灶取材可按照單結(jié)節(jié)病灶取材模式。

臨床上針對(duì)肝癌的轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方案的效果評(píng)估中，生存率及ORR等數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)需對(duì)患者隨訪數(shù)年時(shí)間，而病理學(xué)反應(yīng)評(píng)估能在數(shù)周或者數(shù)月內(nèi)提供較為準(zhǔn)確的早期反饋，還可確定是否需在切除術(shù)后進(jìn)行輔助治療，更具應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。由于肝癌新輔助治療病理學(xué)評(píng)估并沒有統(tǒng)一的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤等實(shí)體腫瘤的新輔助病理學(xué)評(píng)估，目前可根據(jù)病理學(xué)緩解情況將患者分為MPR、pCR。

MPR是指存活腫瘤細(xì)胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下，在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞減少到≤10%^［113］，這與肝癌術(shù)前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預(yù)后的相關(guān)性研究結(jié)果相同^［39］。但MPR的界值在不同組織學(xué)類型中有差異^［114］，因此肝癌MPR定義尚未確定，通常應(yīng)至少減少50%以上。建議對(duì)初診為MPR的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步擴(kuò)大取材范圍加以明確。肝臟原發(fā)腫瘤很少或沒有存活腫瘤細(xì)胞，而淋巴結(jié)/癌栓中有存活轉(zhuǎn)移灶（ypT0、N1、2或3），也可被歸類為MPR，但其預(yù)后和治療意義尚不清楚^［113］。

pCR定義為原瘤床、脈管癌栓及淋巴結(jié)中未見到殘留腫瘤組織，指在完整評(píng)估切除的標(biāo)本，包括所有取樣的區(qū)域淋巴結(jié)、癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并審核所有切片后，沒有發(fā)現(xiàn)任何存活腫瘤細(xì)胞。初步的臨床證據(jù)顯示，獲得MPR或pCR的患者術(shù)后生存情況優(yōu)于未獲得MPR或pCR的患者，但仍需更多證據(jù)積累^［67］。此外，如何通過(guò)影像學(xué)或其他臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)MPR或pCR也是亟待解決的問(wèn)題。Huang等^［115］的研究結(jié)果顯示：影像學(xué)完全緩解不是pCR的必要條件；根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量方法，術(shù)前腫瘤強(qiáng)化面積相比基線縮小≥80%能夠較好地預(yù)測(cè)pCR，聯(lián)合AFP變化可更好地預(yù)測(cè)pCR。

共識(shí)15：MPR是指存活腫瘤細(xì)胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下。pCR的標(biāo)本應(yīng)充分取材、謹(jǐn)慎評(píng)估。監(jiān)測(cè)影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)腫瘤的病理學(xué)緩解程度是需進(jìn)一步研究的課題（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。

（二）影像學(xué)評(píng)估

CT和MRI檢查是判斷肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效、選擇手術(shù)時(shí)機(jī)和判斷轉(zhuǎn)化手術(shù)可切除性的常規(guī)檢查方法。MRI檢查軟組織分辨率高且信號(hào)不受碘油影響，與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT檢查比較，MRI檢查在判斷腫瘤活性范圍的準(zhǔn)確性上更具優(yōu)勢(shì)，同時(shí)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查尤其是使用肝膽特異對(duì)比劑對(duì)于小肝癌檢出率更高^［116］。而CT檢查空間分辨率高，在巨大肝癌患者中精準(zhǔn)計(jì)算FLR/總肝體積比及模擬肝切除中的優(yōu)勢(shì)明顯，可降低轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估治療反應(yīng)時(shí)推薦在基線和后續(xù)檢查中使用相同的影像學(xué)檢查方法，以減少系統(tǒng)誤差。

相比較傳統(tǒng)的RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估肝癌治療反應(yīng)更適合使用改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)^［2］。Seymour等^［117］的研究結(jié)果顯示：改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)較RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)可更好區(qū)分肝癌靶向治療的客觀緩解情況，其結(jié)果與患者生存相關(guān)。同時(shí)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤緩解與病理學(xué)改變相關(guān)，但是影像學(xué)強(qiáng)化組織不能鑒別腫瘤組織與炎癥反應(yīng)，對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤病理學(xué)緩解程度有一定的限度，聯(lián)合血清學(xué)AFP、異常凝血酶原、7個(gè)miRNA組合等檢查有望進(jìn)一步提高pCR預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性^［115］。同時(shí)免疫治療增加了肝癌治療反應(yīng)的復(fù)雜性，需結(jié)合iRECIST標(biāo)準(zhǔn)綜合評(píng)估。通過(guò)影像組學(xué)、人工智能等醫(yī)工結(jié)合技術(shù)對(duì)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，提取生物學(xué)相關(guān)信息，有望實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測(cè)肝癌療效反應(yīng)和預(yù)后。1項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示：治療前基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查的影像組學(xué)與OS和PFS相關(guān)，可用于預(yù)測(cè)肝癌患者經(jīng)靶免聯(lián)合治療后的療效^［118］。

共識(shí)16：優(yōu)先推薦動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查及改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)作為肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效的影像學(xué)評(píng)估方法（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。

十、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中并發(fā)癥的處理

在應(yīng)用聯(lián)合治療方案作為轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方案前，應(yīng)對(duì)患者開展臨床檢查并評(píng)估患者基線情況。治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時(shí)預(yù)防、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和及時(shí)處理。靶向藥物的常見不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、食欲減退、體質(zhì)量下降、蛋白尿、以及皮疹、肝功能異常、PLT減少、甲狀腺功能減退等^{［89，91，119-120］}。使用ICIs時(shí)，發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune related adverse event，irAE）最常見器官或系統(tǒng)包括皮膚、結(jié)腸、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，其他相對(duì)少見但會(huì)威脅生命的irAE包括間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對(duì)應(yīng)的irAE譜不同：CTLA?4抗體的嚴(yán)重irAE主要為結(jié)腸炎，PD?1/PD?L1單抗常見嚴(yán)重irAE為間質(zhì)性肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性^［121］。靶向藥物與ICIs聯(lián)合使用時(shí)部分不良反應(yīng)發(fā)生率可能增加，例如皮膚毒性、腹瀉、乏力、甲狀腺功能減退等^{［122?124］}。ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗常見不良反應(yīng)包括高血壓、AST升高、蛋白尿、乏力等^［15］。使用貝伐珠單抗時(shí)需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的發(fā)生。

治療期間，建議定期觀察不良反應(yīng)。并根據(jù)《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版》（NCI-CTCAE5.0）《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021》、《肝細(xì)胞癌分子靶向藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2022版）》等相關(guān)指南和共識(shí)的診斷與治療原則，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)診斷和積極治療，酌情調(diào)整藥物劑量、暫?；蚪K止治療^{［125-127］}。有條件的醫(yī)學(xué)中心可組建不良反應(yīng)多學(xué)科診斷與治療MDT團(tuán)隊(duì)，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科管理。

共識(shí)17：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和處理（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。

十一、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效的預(yù)測(cè)以及相關(guān)機(jī)制探索

轉(zhuǎn)化治療起效是實(shí)施轉(zhuǎn)化切除的必要條件，因此在啟動(dòng)轉(zhuǎn)化治療手段之前，預(yù)測(cè)患者轉(zhuǎn)化治療的反應(yīng)尤為重要。目前尚缺少?gòu)V泛認(rèn)可的標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)靶向治療、免疫治療、局部治療或聯(lián)合治療的療效，但有部分報(bào)道可以提供借鑒。

利用患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效具有一定的臨床價(jià)值。有報(bào)道顯示：血清PIVKA-Ⅱ和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的聯(lián)合評(píng)分^［128］、WBC計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比例的比值^［129］、外周血中幼稚CD8⁺ T細(xì)胞數(shù)目^［130］、以及患者在接受治療前的增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT檢查的影像組學(xué)數(shù)據(jù)^{［118，131］}，可以預(yù)測(cè)侖伐替尼聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤緩解程度。

目前貝伐珠單抗與PD-L1單抗聯(lián)合已經(jīng)成為了晚期或不可切除肝癌優(yōu)選的一線治療方案。多項(xiàng)報(bào)道顯示：外周血中的細(xì)胞分群可幫助預(yù)測(cè)患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的療效。盡管各研究結(jié)果不完全一致，但整體而言，基線或短期治療后中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值較高的患者腫瘤緩解率低、疾病進(jìn)展發(fā)生率高，PFS和OS短^{［132-137］}。此外，部分探索性生物標(biāo)志物研究值得關(guān)注。有研究報(bào)道：CD274（PD-L1）的表達(dá)、效應(yīng)性T細(xì)胞標(biāo)志物、腫瘤組織中的CD8⁺T細(xì)胞的密度與良好預(yù)后相關(guān)；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞的比值、磷脂酰肌醇蛋白聚糖?3（Glypican-3，GPC3）和AFP的表達(dá)水平則與治療后不良預(yù)后相關(guān)^［138］。血清CD137濃度較高的患者PFS更長(zhǎng)；腫瘤組織中M1型巨噬細(xì)胞（CD68陽(yáng)性CD163陰性）浸潤(rùn)密度較高的患者ORR更高、PFS更長(zhǎng)^［139］。治療前血清骨橋蛋白和AFP水平較高的患者治療后評(píng)估為疾病進(jìn)展的比例更高、PFS和OS均較短^［140］。但需要注意的是，這些標(biāo)志物還缺少充分的臨床驗(yàn)證。

根據(jù)患者肝臟腫瘤的特征可以幫助在TACE和HAIC等局部治療方法中做出選擇。目前臨床上存在多項(xiàng)建立在肝臟腫瘤負(fù)荷基礎(chǔ)上的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選適合TACE治療的患者。通常認(rèn)為，肝臟腫瘤負(fù)荷超過(guò)up-to-7標(biāo)準(zhǔn)（最大腫瘤的最大徑與腫瘤數(shù)目的累加≤7）或超過(guò)six-and-twelve標(biāo)準(zhǔn)^［141］的患者行TACE治療的獲益較少。適合HAIC和適合TACE的人群存在較大重疊，但兩者可以相互補(bǔ)充，可以參考《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》，在TACE和HAIC之間作出合理選擇，從而使肝臟腫瘤病灶達(dá)到最大限度的控制。

除腫瘤對(duì)治療方案的敏感性，初始腫瘤負(fù)荷也會(huì)影響患者接受轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。1項(xiàng)回顧性研究表明，具備如下特征的患者有更高的機(jī)會(huì)在靶免聯(lián)合治療后成功轉(zhuǎn)化、從而接受手術(shù)切除^［25］，包括：（1）ECOG PS評(píng)分為0~1分，肝功能Child-Pugh A級(jí)。（2）腫瘤局限在某一個(gè)肝葉；若對(duì)側(cè)的肝葉存在腫瘤，對(duì)側(cè)肝葉的腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單發(fā)腫瘤長(zhǎng)徑≤5cm；多發(fā)腫瘤＜3枚，最大徑≤3cm）。（3）若存在血管癌栓，需對(duì)側(cè)門靜脈分支無(wú)癌栓或者癌栓未延續(xù)至腸系膜上靜脈，肝靜脈癌栓未延續(xù)至右心房。（4）無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。同時(shí)符合上述條件的患者，在接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療后有近50%的機(jī)會(huì)成功轉(zhuǎn)化、接受手術(shù)切除；不符合者手術(shù)切除的機(jī)會(huì)≤10%。在臨床實(shí)踐中，選擇符合該標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行強(qiáng)度較高的系統(tǒng)抗腫瘤治療，聯(lián)合或不聯(lián)合局部治療，以達(dá)到更高的轉(zhuǎn)化切除率；超過(guò)該標(biāo)準(zhǔn)的患者后續(xù)手術(shù)切除的可能性相對(duì)較小，應(yīng)在充分評(píng)估治療對(duì)生命質(zhì)量影響的基礎(chǔ)上，將治療目標(biāo)設(shè)定為延長(zhǎng)生存時(shí)間。

十二、MDT與轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療

（一）MDT在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中的作用

目前用于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的手段包括局部治療（經(jīng)動(dòng)脈介入、放療等）及系統(tǒng)性藥物治療等。不同治療方法存在各自的優(yōu)劣勢(shì)，適應(yīng)證有重疊，且治療手段的實(shí)施常涉及多個(gè)學(xué)科。肝癌生物學(xué)行為異質(zhì)性高，不同個(gè)體肝臟疾病背景以及預(yù)后影響因素均存在較大差異。目前關(guān)于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的適用人群、具體方式和方案、手術(shù)時(shí)機(jī)的把握、圍手術(shù)期治療維持時(shí)間等尚缺乏明確的指引和規(guī)范，需在實(shí)踐中逐步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不同學(xué)科間反復(fù)溝通討論，求同存異形成共識(shí)。因此，開展肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中MDT的合作及溝通十分重要，可考慮建立相對(duì)固定的MDT團(tuán)隊(duì)，形成通暢便捷的溝通渠道，以保證可以根據(jù)患者的病情變化及時(shí)對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整，使患者最大程度獲益。

（二）肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中MDT各專業(yè)人員的協(xié)調(diào)分工

肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的短期目標(biāo)是創(chuàng)造適合手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，以及提高手術(shù)療效，預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)，最終目標(biāo)是使患者獲得高質(zhì)量長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。在轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中，各學(xué)科醫(yī)務(wù)人員應(yīng)謹(jǐn)記該目標(biāo)，遵循肝癌MDT的“三要三不要”原則（要以患者為中心、要以療效為目的、要以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)；不要以自己一技之長(zhǎng)決定患者的治療方案、不要過(guò)多的單一治療、不要以經(jīng)濟(jì)利益來(lái)決定治療方案），通過(guò)MDT為肝癌患者提供個(gè)體化的優(yōu)化決策。

肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中涉及的學(xué)科及分工主要包括：

（1）外科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)及圍手術(shù)期治療的主導(dǎo)學(xué)科，負(fù)責(zé)推選適合的患者、判斷患者是否具備手術(shù)機(jī)會(huì)、決定手術(shù)時(shí)機(jī)、實(shí)施手術(shù)以及圍手術(shù)期處理等。

（2）介入科和放療科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的主要學(xué)科，負(fù)責(zé)為患者實(shí)施以經(jīng)動(dòng)脈介入治療或放療為主的局部治療，對(duì)轉(zhuǎn)化治療后的非手術(shù)患者實(shí)施補(bǔ)充治療。

（3）腫瘤內(nèi)科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的主要學(xué)科，負(fù)責(zé)為患者實(shí)施以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療，并負(fù)責(zé)治療期間的隨訪、評(píng)估等。

（4）感染科或肝病科：負(fù)責(zé)治療全程中基礎(chǔ)肝?。ǜ窝?、肝硬化）及相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)估和管理，對(duì)轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的具體方案及手術(shù)耐受性提出建議，以及轉(zhuǎn)化成功術(shù)后患者的長(zhǎng)期隨訪及管理。

（5）影像科（含超聲）：負(fù)責(zé)患者的影像學(xué)診斷及療效評(píng)價(jià)，協(xié)助主管醫(yī)師準(zhǔn)確評(píng)估治療前、治療過(guò)程中及治療后的腫瘤情況（腫瘤大小、活性范圍、病灶數(shù)目、腫瘤與脈管關(guān)系、術(shù)前3D規(guī)劃等），為患者選擇及手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式的選擇提供重要參考意見。

（6）病理科（含分子檢測(cè)）：負(fù)責(zé)患者的組織學(xué)診斷和療效評(píng)價(jià)，以及協(xié)助對(duì)部分不良反應(yīng)的原因及程度進(jìn)行判斷（如免疫性肝炎等），并協(xié)助探索可用于轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效預(yù)測(cè)及適宜人群篩選的分子指標(biāo)。

（7）其他學(xué)科：除以上常規(guī)參與MDT的學(xué)科外，在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中可能還需其他多個(gè)學(xué)科的參與，如麻醉科、ICU協(xié)助圍手術(shù)期評(píng)估及管理，心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、皮膚科等協(xié)助并發(fā)癥及不良反應(yīng)的處理，中醫(yī)科、營(yíng)養(yǎng)科協(xié)助調(diào)理患者全身情況，護(hù)理團(tuán)隊(duì)協(xié)助指導(dǎo)患者的日常護(hù)理及隨訪等。

總之，MDT合作貫穿肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療全程。在治療不同階段，主導(dǎo)或具體負(fù)責(zé)的學(xué)科會(huì)發(fā)生變化，需多個(gè)學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者的病情發(fā)展及時(shí)溝通和協(xié)調(diào)，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。

共識(shí)18：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療全程提倡MDT合作，需多學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者病情發(fā)展及時(shí)溝通和協(xié)作，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長(zhǎng)期無(wú)瘤生存（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。

十三、總結(jié)

盡管肝癌早期篩查在肝癌的早期診斷中發(fā)揮重要作用，但我國(guó)仍有64%的肝癌患者在初診時(shí)已為中晚期，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，從而影響長(zhǎng)期生存。外科技術(shù)的進(jìn)步（如ALPPS、PVE）、系統(tǒng)抗腫瘤治療新模式的涌現(xiàn)（如抗血管生成聯(lián)合免疫治療等）以及傳統(tǒng)局部治療的升級(jí)（HAIC聯(lián)合TACE）等可以顯著提高ORR，這為無(wú)法手術(shù)切除肝癌患者轉(zhuǎn)化治療帶來(lái)重要契機(jī)，使部分中晚期肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)。但如何合理選擇這些手段、如何把握轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)、如何合理選擇合適人群等方面，是當(dāng)前肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域的重要課題。尚需通過(guò)更多臨床實(shí)踐和相關(guān)機(jī)制研究探索進(jìn)一步改善中晚期肝癌患者預(yù)后的理想治療模式。

影響肝癌患者長(zhǎng)期生存的另一個(gè)重要因素是術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。已有證據(jù)顯示，以免疫治療為代表，單藥或聯(lián)合治療可作為新輔助或術(shù)后輔助治療手段，降低腫瘤的生物學(xué)行為和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。采取免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療單藥或其他聯(lián)合治療策略用于具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌新輔助或術(shù)后輔助治療，有望進(jìn)一步提高伴高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素肝癌患者的療效。目前已有多項(xiàng)相關(guān)Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。

綜上所述，靶免時(shí)代的到來(lái)以及新技術(shù)和新手段的不斷革新為肝癌治療帶來(lái)了新曙光。但是，未來(lái)仍需開展更多的臨床和相關(guān)基礎(chǔ)研究，不斷探索更有效、安全、可及的肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療模式，從而改善患者的長(zhǎng)期生存。