咳嗽變異性哮喘的診治現(xiàn)狀

咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型的哮喘，于19 70年由Stanescu首次提出，1972年Gla user等將其命名為變異型哮喘。至1981年Irwin等正式提出CVA的名稱。此類哮喘在兒童尤為常見，有研究表明75%的慢性咳嗽患兒為CVA，其中54%的CVA患兒最終會(huì)發(fā)展為典型哮喘。在我國，因慢性咳嗽而就診的患兒中，有40%最終診斷為CVA[2]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可從遺傳學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)反射等多方面研究。在CVA患者的咳嗽發(fā)生過程中，IgE介導(dǎo)的工型變態(tài)反應(yīng)起主要作用，以嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞的浸潤為主的慢性非特異炎癥是CVA的主要病理基礎(chǔ)，但其氣道炎癥嚴(yán)重程度及氣道高反應(yīng)性通常較典型哮喘患者輕，而且CVA也可出現(xiàn)氣道重塑。其主要臨床表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人员容^劇烈，夜間咳嗽為其主要特征，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽。隨著近年來哮喘防治知識的普及，人們越來越重視哮喘的早期診斷和治療，經(jīng)?？梢姷揭恍┲髟V慢性刺激性咳嗽、尤其是夜間咳嗽癥狀而沒有典型喘息癥狀的兒童被診斷為CVA，這部分患兒由于地方醫(yī)院技術(shù)條件不足，醫(yī)師對CVA認(rèn)識不夠深入而誤診，以及發(fā)生過度診斷，過度治療現(xiàn)象。為進(jìn)一步提高對CVA的認(rèn)識，本文著重就CVA的診療現(xiàn)狀作一綜述。

1 CVA的診斷

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)為 ①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或呼氣峰流速日間變異率＞20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；③支氣管舒張劑治療有效。

1.2查體無明顯陽性體征。

1.3輔助檢查

1.3.1血液系統(tǒng) 由于CVA患者的病理生理變化主要是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，部分患者可見血清中總IgE含量和特異性IgE含量增高，痰和血液標(biāo)本中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多。近來有研究表明，在鑒別哮喘方面，嗜酸粒細(xì)胞脫顆粒比嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更重要。

1.3.2影像學(xué) 胸部X線多無明顯異常，部分患者可有肺紋理加重，CT可與肺問質(zhì)病變及支氣管擴(kuò)張等相鑒別。

1.3.3肺功能 ①支氣管激發(fā)試驗(yàn)：是診斷不典型哮喘尤其是肺通氣功能正常的患者的重要保障，肺通氣功能在正常預(yù)計(jì)值70%以上的患者支氣管激發(fā)試驗(yàn)后FEV1%pred下降≥20%，為激發(fā)試驗(yàn)陽性，近年來有試驗(yàn)顯示，在美國，接受甘露醇激發(fā)試驗(yàn)將完善目前存在的評估氣道反應(yīng)性的方法，同時(shí)盡可能的改善患者醫(yī)療護(hù)理。但激發(fā)試驗(yàn)陽性在許多疾病中都可出現(xiàn)，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、過敏性肺炎、感染等，吸煙者甚至正常人也可有程度不同的變化，因此有氣道高反應(yīng)性的不一定都是CVA或哮喘。應(yīng)謹(jǐn)慎過度診斷現(xiàn)象。②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：如在肺通氣功能檢查或支氣管激發(fā)試驗(yàn)的過程中患者出現(xiàn)喘息發(fā)作、FEV1＜70%的正常預(yù)計(jì)值則改行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，采用200 μg沙丁胺醇的劑量可以充分發(fā)揮其舒張支氣管的良好效能，增加劑量對其陽性結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以FEV1%pred增加≥12%，絕對值增加＞200 ml為陽性，陽性者可基本確定哮喘的診斷，但陰性者不能排除哮喘，需結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)綜合考慮，避免漏診。③PEF變異率：是一種簡易便攜式的肺功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測方法，連續(xù)3d監(jiān)測患者的PEF晝夜變化，若PEF變異率≥20%，提示存在可逆的氣道阻塞，考慮我國國情，此種方法經(jīng)濟(jì)適用，操作簡單，推廣后町有助于提高哮喘診斷的陽性率，且便于哮喘患者病情的監(jiān)測。

1.3.4試驗(yàn)性治療對主訴頑固性陣發(fā)性咳嗽，夜間為甚，常規(guī)抗生素治療無效者，可試驗(yàn)性給予支氣管舒張劑治療，如β2受體激動(dòng)劑、茶堿類、白三烯受體拮抗劑等，若咳嗽癥狀減輕，則支持CVA的診斷。若效果欠佳，可給予吸入糖皮質(zhì)激素治療，多數(shù)CVA患者可在1～2周內(nèi)緩解。當(dāng)客觀條件有限或患者拒絕檢查時(shí)診斷性治療可作為一種替代措施，但無效者應(yīng)及時(shí)到有條件的醫(yī)院進(jìn)行檢查確診。

1.3.5痰誘導(dǎo)試驗(yàn) 可行痰細(xì)胞分類和痰內(nèi)可溶性物質(zhì)檢測反映氣道分泌物的情況，誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞的變化可預(yù)測CVA發(fā)展成典型哮喘。

1.3.6支氣管肺泡灌洗和支氣管黏膜活檢 肺泡灌洗主要反映肺亞段以下的外周氣道炎癥情況，支氣管黏膜活檢可直接獲得氣道炎癥的病理學(xué)證據(jù)，有助于難以確診的患者的診斷。

1.3.7 呼出氣中NO（FeNO）水平 FeNO與嗜酸粒細(xì)胞的氣道炎癥及AHR存在相關(guān)性，CVA及哮喘患者的FeNO水平明顯高于其他原因引起的慢性咳嗽。有研究表明，依靠FeNO診斷哮喘敏感性達(dá)78.6%，特異性達(dá)89.5%，與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的一致性為62%，在日常實(shí)踐中，靠日常癥狀結(jié)合FeNO水平可能明確診斷哮喘，尤其是變異型哮喘。

1.3.8 呼出氣中CO（FeCO）水平 研究顯示，哮喘急性發(fā)作期的學(xué)齡前兒童，其FeCO水平明顯高于無癥狀患兒、上呼吸道感染患兒及健康兒童，且用過支氣管舒張劑后的急性發(fā)作期患兒其FeCO水平降低，因此FeCO收集法有助于學(xué)齡前兒童的哮喘的診斷。

1.3.9 呼出氣冷凝液（EBC）檢測 EBC檢測是近年來發(fā)展起來的一種無創(chuàng)檢測呼吸道疾病炎癥狀態(tài)的方法，它是評價(jià)氣道炎癥和氧化應(yīng)激程度的一種無創(chuàng)手段，具有簡便、易行、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，可以適用于任何年齡和狀態(tài)的患者，包括小孩和機(jī)械輔助呼吸的患者?？赏ㄟ^收集大量的氧化物、過氧化氫、前列腺素、白三烯類、氧化氮類、肽類和細(xì)胞因子等間接反映氣道炎癥情況，為診斷和評價(jià)治療效果提供依據(jù)，但由于缺乏合適的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，目前EBC監(jiān)測僅被用于研究領(lǐng)域而缺乏臨床實(shí)踐。

1.3.10 除外其他診斷 雖然CVA在慢性咳嗽患者的病因中占很大比例，但其診斷同哮喘一樣屬于排外性診斷，故應(yīng)與其他常見引起慢性咳嗽的疾病相鑒別，如氣道異物、感染、刺激性氣體吸人、后鼻道滴漏、鼻炎、過敏反應(yīng)、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、先天畸形、胃食管反流、左心衰竭、腫瘤、氣管一食管瘺、藥物因素、心理性咳嗽等。

2 CVA的治療

2.1 教育和管理 CVA是一種特殊類型的哮喘，因其可能會(huì)進(jìn)展為典型哮喘，故應(yīng)同對待哮喘患者一樣，對CVA患者進(jìn)行早期教育和管理，內(nèi)容包括CVA的本質(zhì)、對有效控制CVA的認(rèn)識、怎樣避免CVA的誘發(fā)因素（如戒煙、避免接觸花粉、粉塵、動(dòng)物毛發(fā)、皮屑、魚蝦、油漆等）、常用藥物的吸人方法、先兆發(fā)作的征象、何時(shí)就醫(yī)及相應(yīng)自我處理方法等，并指導(dǎo)患者進(jìn)行自我監(jiān)測，記錄哮喘日記，根據(jù)結(jié)果判定控制水平并調(diào)整相應(yīng)的治療，增加患者的依從性和自信心。

2.2藥物治療

2.2.1β2受體激動(dòng)劑 是一種支氣管舒張劑，主要通過興奮β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，舒張支氣管平滑肌，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減少其介質(zhì)的釋放。一般首選氣霧劑吸入。Tamaoki等發(fā)現(xiàn)單用長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）對于CVA的治療效果不如白三烯受體拮抗劑好。至于其不良反應(yīng)，Sekerel等通過檢測心率及心率變異性來反映福莫特羅對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響發(fā)現(xiàn)，單一劑量的福莫特羅可增加心率但降低心率變異性。而關(guān)于應(yīng)用LABA可發(fā)生發(fā)病率和病死率增加的報(bào)道，這種一部分哮喘患者不能獲益的矛盾的現(xiàn)象提示可能存在特殊的基因型或顯性因素因而導(dǎo)致這種異常的對LABA的反應(yīng)，但迄今為止仍無可靠地證據(jù)，因此為減少LABA的用量，目前臨床常將LABA與吸人性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合使用。

2.2.2糖皮質(zhì)激素 由于CVA存在氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，糖皮質(zhì)激素是最有效的控制氣道炎癥藥物，可抑制炎性因子的生成和釋放，減少微血管滲漏，提高氣道β2受體的反應(yīng)性進(jìn)而預(yù)防氣道重塑?？山?jīng)靜脈、口服及吸入給藥，臨床常用的是ICS，當(dāng)吸入支氣管擴(kuò)張劑不能控制時(shí)通常被推薦使用，且為減少藥物用量及提高療效，臨床常將ICS與LABA聯(lián)合使用。而且ICS作為CVA的治療最重要的一點(diǎn)是它可減輕咳嗽和降低發(fā)展為典型哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。至于其安全性，有研究證實(shí)：治療劑量的ICS擁有低全身性生物效用，且沒有下丘腦垂體腎上腺素軸抑制作用，是安全的。而其與LABA聯(lián)合治療不但能實(shí)現(xiàn)很好的控制現(xiàn)有癥狀，還能延長下一次急性發(fā)作的時(shí)間，但其遠(yuǎn)期影響尚不清楚，需進(jìn)一步追蹤調(diào)查。

2.2.3 白三烯受體拮抗劑（LTRAs） 白三烯是引發(fā)哮喘的重要炎性介質(zhì)，能導(dǎo)致氣道平滑肌收縮，黏液分泌和血管通透性增高，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。LTRAs有輕度支氣管擴(kuò)張作用，能緩解癥狀減少急性發(fā)作，改善肺功能，其作為哮喘的控制藥物已被當(dāng)今各指南廣泛推薦。研究顯示，LTRAs對于嗜酸粒細(xì)胞所致的咳嗽有很好的鎮(zhèn)咳作用，可替代ICS，產(chǎn)生倍量激素的效應(yīng)，與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)用優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用LTRAs，不致精神運(yùn)動(dòng)性損傷，不增加胎兒致畸率，而其導(dǎo)致新生兒體質(zhì)量減輕的作用目前尚缺乏明確的證據(jù)。亦有研究表明長期應(yīng)用LTRAs其安全性沒有改變。

2.2.4磷酸二酯酶抑制劑 非選擇性磷酸二酯酶抑制劑即茶堿類藥物，能穩(wěn)定和抑制支氣管黏膜肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的釋放；拮抗腺苷引起的支氣管痙攣；興奮呼吸中樞等作用。低濃度的茶堿尚有一定的抗炎作用。目前臨床上常用的茶堿緩釋片、多索茶堿等據(jù)有血藥濃度平穩(wěn)，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，尤其適用于有夜間癥狀的CVA患者，但其作為控制藥物療效有限，可作為單獨(dú)應(yīng)用ICS未達(dá)到控制時(shí)的附加藥物。近年來，選擇性磷酸二酯酶抑制劑如ASP3258、羅氟司特和西洛司特等已被用于治療哮喘，并證實(shí)有很好的抗炎效果，但其遠(yuǎn)期療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。為減少其不良反應(yīng)如胃腸道紊亂，特別是惡心、嘔吐等，可從下列方面改善如改為吸入方式給藥、混合的選擇性磷酸二酯酶抑制劑或在其中加入抗胃腸道紊亂等不良反應(yīng)的藥物等。

2.2.5其他藥物 抗膽堿藥物可有效地阻斷大氣道M受體，增高咳嗽反射閾值，減輕咳嗽癥狀，但對青光眼、前列腺肥大患者和妊娠3個(gè)月內(nèi)的孕婦慎用。抗組胺藥和穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜類藥物如氯雷他定、色甘酸鈉、酮替芬等可阻斷變態(tài)反應(yīng)發(fā)生過程、防止和消除抗原抗體反應(yīng)，對CVA的治療也有一定的臨床價(jià)值。

2.2.6 免疫治療 由于CVA的主要病理生理學(xué)變化為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，故可從特異性的抗IgE的單克隆抗體類藥物方面研究，亦可從特異性細(xì)胞因子抑制劑等方面研究，隨著對CVA發(fā)病機(jī)制及病理生理變化的認(rèn)識的深入，越來越多的新的、可靠的、不良反應(yīng)少的、耐受性好的治療方法將會(huì)被發(fā)現(xiàn)。

3 中醫(yī)學(xué)對CVA的認(rèn)識及治療

眾多學(xué)者均認(rèn)為風(fēng)邪是CVA發(fā)生、發(fā)展和演變過程中的主要致病因素。臨床當(dāng)遵循急則治標(biāo)、緩則治本或標(biāo)本兼治原則。急性期（咳嗽較重）病變臟腑在肺，治宜宣肺開閉祛外風(fēng)；同時(shí)輔以潤肺生津、斂肺止咳、溫肺化飲、活血化瘀等，第一要?jiǎng)?wù)為盡快緩解咳嗽；慢性緩解期病變臟腑在肺、脾、腎，治宜培土生金、補(bǔ)肺健脾、益腎固本，因人而異。