白細胞減少癥

“升白針”，正式名稱為重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）制劑，是一種廣泛應用于臨床的藥物，旨在通過提升體內(nèi)白細胞，特別是中性粒細胞的數(shù)量，來對抗因化療或放療引起的中性粒細胞減少癥及其相關的并發(fā)癥。長效與短效升白針之間的區(qū)別

白細胞減少（白細胞低下）可能由多種原因引起，包括但不限于以下幾點：感染性原因：病毒感染，如HIV、單純皰疹病毒等。細菌感染，特別是嚴重的敗血癥。真菌感染，如念珠菌等。藥物和化學物質：化療藥物，例如用于治療癌癥的藥物。免疫抑制劑，用于預防器官移植排斥反應或治療自身免疫疾病。某些抗生素，如氨基糖苷類抗生素。抗癲癇藥物和抗抑郁藥物。自身免疫疾?。侯愶L濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病可以導致免疫系統(tǒng)攻擊造血細胞。營養(yǎng)不良：缺乏維生素B12、葉酸和維生素C等。缺鐵性貧血，由于鐵的缺乏影響血紅蛋白合成，可能影響造血細胞的正常功能。骨髓疾?。汗撬柙錾惓＞C合征（MDS）。骨髓纖維化。骨髓轉移瘤。放射線和放療：長期或高劑量的放射線暴露。放射治療，如用于治療癌癥的放療。遺傳性因素：稀有的遺傳性免疫缺陷病。先天性骨髓衰竭綜合征。其他原因：大量失血，如嚴重的創(chuàng)傷或手術后出血。脾臟過度活動，如在某些免疫性疾病中脾臟摘除后可能導致白細胞減少。白細胞減少的確切原因需要通過詳細的醫(yī)療評估和實驗室檢查來確定，以便制定相應的治療計劃

門診經(jīng)常會遇到白細胞減少的患者朋友，今天就來聊一聊白細胞減少。問1、什么是白細胞減少？什么是中性粒細胞減少？什么是粒缺？答：正常情況下，人體白細胞計數(shù)約為4~10×10^9/L，當白細胞低于4×10^9/L時是白細胞減少。由于中性粒細胞在白細胞中占絕大部分，所以多數(shù)情況下，白細胞減少是因為中性粒細胞減少所致。中性粒細胞絕對計數(shù)＜1.8×10^9/L（或者＜2×10^9/L）為中性粒細胞減少癥，中性粒細胞絕對計數(shù)＜0.5x10^9/L為粒細胞缺乏癥（簡稱粒缺）。問2、為什么會白細胞（中性粒細胞）減少？答：引起白細胞（中性粒細胞）減少的原因很多，包括先天性和獲得性兩大類。常見的病因如下：1）化學物質：細胞毒藥物、止痛藥、鎮(zhèn)靜劑、抗甲狀腺藥、磺胺藥、苯等：2）放射線接觸：3）各種感染；4）風濕性疾?。?）惡性腫瘤等等。問3、白細胞（中性粒細胞）減少時會引起什么癥狀呢？答：部分患者可無癥狀,也可表現(xiàn)為頭暈、乏力、低熱、食欲減退等。如果發(fā)生感染（尤其粒缺時），表現(xiàn)為畏寒、高熱、以及相應部位的感染癥狀，例如口腔感染、皮膚黏膜感染、呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、消化道感染，可出現(xiàn)敗血癥或膿毒血癥，嚴重者出現(xiàn)感染性休克。問4、白細胞（中性粒細胞）減少時需要做哪些檢查呢？答：血常規(guī)、骨髓檢查、外周血涂片以及排除繼發(fā)性病因的檢查（例如自身抗體、甲功、炎癥感染指標等）。問4、白細胞（中性粒細胞）減少需要治療嗎？如何治療？答：1）關鍵是積極尋找并去除致病因素，中止可疑藥物和脫離毒物接觸，防治感染，粒缺患者需要采取無菌隔離措施。對于長期隨訪輕度白細胞減少、血象穩(wěn)定而無感染者一般不需藥物治療。2）治療原發(fā)病，如風濕性疾病、感染性疾病、惡性血液病等。3）抗感染治療：如輕中度中性粒細胞減少，無感染征象，可不預防性抗感染。如有發(fā)熱或者感染癥狀，應立即做血、尿及其它有關的病原學檢查，并給予廣譜抗生素治療，待明確感染病原體后再改為針對性抗生素。如出現(xiàn)粒缺，并且預計持續(xù)時間長，應酌情預防性抗細菌、真菌、病毒治療。對于威脅生命的難治性感染可考慮粒細胞輸注和使用靜脈用人丙種球蛋白。4）造血生長因子：適用于各種先天性及獲得性粒缺。5）升白細胞口服藥：療效多數(shù)屬暫時性。經(jīng)3～4周治療無效，可再換用另一些藥物。6）免疫抑制劑：對于自身免疫性粒細胞減少癥、粒細胞缺乏癥應用糖皮質激素治療往往有效。但一般不能單獨用藥。7）脾臟切除：Felty綜合征和脾功能亢進者可考慮脾切除。問4、中性粒細胞減少平時生活需要注意什么？答：中性粒細胞減少癥的患者平時生活需要預防感染，輕度粒細胞減少無需特別措施。中度粒細胞減少者盡量減少去公共場所，戴口罩，注意衛(wèi)生，去除慢性感染病灶。粒缺患者建議采取無菌隔離措施，可用漱口液漱口，并根據(jù)預計粒缺的持續(xù)時間決定是否進行預防性抗感染治療。

如果您或您的親人正在與腫瘤抗爭，卻在服用地榆升白片、利可君、咖啡酸片后，白細胞計數(shù)仍未恢復至正常水平，這篇科普文章將為您提供詳盡的解釋與應對建議。我們的目標是傳遞科學知識，給予患者及家屬充分的理解與關心。一、了解白細胞降低與常用升白藥物1.白細胞降低（白細胞減少癥）腫瘤患者在接受化療、放療或靶向治療過程中，常常出現(xiàn)白細胞減少的現(xiàn)象。這是由于這些治療手段在攻擊癌細胞的同時，也會影響到正常造血細胞，導致白細胞生成減少。白細胞是人體免疫防御的重要組成部分，白細胞計數(shù)持續(xù)偏低（通常定義為中性粒細胞絕對值低于1.5×10^9/L）會增加感染風險，影響生活質量與治療進程。2.常用升白藥物地榆升白片、利可君、咖啡酸片是臨床上常用的升白細胞藥物：地榆升白片：主要成分地榆皂苷，具有升高白細胞、增強免疫力的作用，常用于化療后白細胞減少的輔助治療。利可君：是一種促進白細胞增生的藥物，通過刺激骨髓造血，提高白細胞計數(shù)?？Х人崞壕哂锌寡趸?、抗炎、免疫調節(jié)作用，有助于改善白細胞減少狀況。二、服用升白藥物后白細胞仍低的原因盡管使用了地榆升白片、利可君、咖啡酸片等升白藥物，白細胞計數(shù)仍可能偏低，可能的原因包括：治療強度過大：化療或放療劑量過大，骨髓抑制過于嚴重，升白藥物不足以完全補償白細胞損失。個體差異：患者對藥物的敏感性、代謝速度及骨髓恢復能力存在個體差異，可能導致藥物效果不佳。合并用藥影響：同時使用的其他藥物可能與升白藥物相互作用，影響其療效。疾病進展：腫瘤本身或并發(fā)癥可能影響骨髓造血功能，使白細胞難以回升。營養(yǎng)狀況欠佳：營養(yǎng)不良、貧血、維生素缺乏等狀況可能影響白細胞生成。三、應對策略與關懷建議1.與醫(yī)生深度溝通評估治療方案：與醫(yī)生討論當前化療方案的強度、頻率是否適宜，是否需要調整劑量或更換方案以減輕骨髓抑制。藥物調整：探討是否需要更換或增補其他升白藥物，如粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等，或調整現(xiàn)有藥物劑量、用法。2.加強監(jiān)測與支持治療密切監(jiān)測白細胞計數(shù)：定期進行血常規(guī)檢查，動態(tài)觀察白細胞變化，及時調整治療策略。預防與治療感染：保持個人衛(wèi)生，避免接觸感染源；如有發(fā)熱、感染跡象，及時就醫(yī)，按醫(yī)囑使用抗生素。3.營養(yǎng)與生活方式干預均衡飲食：保證優(yōu)質蛋白質、維生素（尤其是B族維生素）、礦物質（如鐵、鋅）的攝入，有助于白細胞生成。適度運動：如散步、瑜伽、太極等，有助于改善血液循環(huán)，增強免疫力。充足休息：保證充足的睡眠，減少精神壓力，有助于身體恢復。4.心理關懷與支持情緒疏導：理解患者因白細胞低引發(fā)的焦慮與擔憂，提供心理支持，鼓勵積極面對?；颊呓逃褐v解白細胞減少的成因、治療過程及預期效果，增強患者治療信心。家庭與社會支持：鼓勵家人、朋友參與護理，加入患者支持團體，共享經(jīng)驗，減輕孤獨感。結語面對腫瘤治療過程中白細胞持續(xù)偏低的困擾，理解其成因、掌握科學應對策略、獲得充分的關懷與支持至關重要。請記住，每一位患者都是獨特的，治療效果可能因人而異。與醫(yī)生緊密合作，結合個體情況調整方案，同時注重營養(yǎng)、生活方式及心理關懷，定能助力白細胞計數(shù)逐步恢復，增強抗癌戰(zhàn)斗力。愿您或您的親人早日戰(zhàn)勝病魔，重拾健康生活！本文旨在為您提供易懂的科普知識，具體的診療措施應遵從醫(yī)生的專業(yè)建議。祝您或您的親人早日康復，生活美好！

腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治中國專家共識(2023)??中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會,中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會.腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治中國專家共識(2023版)[J].中華腫瘤雜志,2023,45(7):575-583.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230224-00076.點擊此處閱讀/下載pdf原文?摘??要?腫瘤化療導致的中性粒細胞減少是化療常見的血液學不良事件和劑量限制性不良反應?；煂е碌闹行粤＜毎麥p少有可能導致化學藥物減量或延遲、粒細胞減少性發(fā)熱和嚴重的感染，從而增加治療費用、降低化療效果、甚至會導致危及生命的并發(fā)癥。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細胞減少的風險，早期識別粒細胞減少性發(fā)熱和感染并進行合理的預防和治療，對減少化療所致中性粒細胞減少相關并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學治療的療效等方面具有重要意義?；谘C醫(yī)學證據(jù)和專家共識，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會制定了《中國腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識(2023版)》，在《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎上進行了更新，旨在為我國腫瘤學醫(yī)師提供關于化療導致的中性粒細胞減少診斷和治療有效的建議與參考?！娟P鍵詞】惡性腫瘤;化療導致的中性粒細胞減少;粒細胞減少性發(fā)熱;重組人粒細胞集落刺激因子;聚乙二醇化;專家共識中性粒細胞減少是應用化療藥物最常見的血液學不良事件和劑量限制性不良反應，中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與化療藥物的種類、劑量、患者自身因素以及聯(lián)合用藥有關?；煂е碌闹行粤＜毎麥p少(chemotherapy-inducedneutropenia，CIN)和粒細胞減少性發(fā)熱(febrileneutropenia,FN)會增加侵襲性感染的發(fā)生風險，可能會引起治療費用的增加、抗生素的使用、住院時間的延長、化學藥物的減量或延遲，嚴重者可導致感染性休克、膿毒綜合征等危及生命的并發(fā)癥，甚至導致患者死亡。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細胞減少的風險，早期識別FN和感染并進行合理地預防和治療，對減少CIN相關并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學治療的療效等方面具有重要意義。中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會經(jīng)過多次討論及反復修改，在《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎上進行了內(nèi)容的更新，具體更新內(nèi)容如下：(1)將嚴重的中性粒細胞降低的定義更新為中性粒細胞絕對計數(shù)(absoluteneutrophilcount,ANC)<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但預計在隨后的48h將下降至<0.5×109/L。(2)更新了常見的可能引發(fā)FN的高危或中?；煼桨浮?3)更新了影響FN發(fā)生風險的患者自身因素。(4)新增了預防性使用粒細胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)臨床獲益的支持數(shù)據(jù)，短效重組人粒細胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,rhG-CSF)和長效聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-GSF)的機體清除途徑及PEG-rhG-CSF的機制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌證。(5)增加了介紹中國已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。(6)增加了G-CSF不良反應及處理原則。(7)增加了MASCC風險指數(shù)的內(nèi)容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評分系統(tǒng)的內(nèi)容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。通過結合文獻以及新數(shù)據(jù)的支持，以期為我國腫瘤醫(yī)師提供有效的臨床建議與參考。一CIN的診斷及分級?CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC的降低，即血常規(guī)結果中ANC<2.0×109/L。根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0版將中性粒細胞減少分為4級：1級：ANC(1.5~<2.0)×109/L；2級：ANC(1.0~<1.5)×109/L；3級：ANC(0.5~<1.0)×109/L；4級：ANC<0.5×109/L。若對1次血常規(guī)檢測結果存疑時建議多次復查血常規(guī)以避免檢測方法帶來的誤差。CIN的谷值通常出現(xiàn)在化療后第7~14天。二CIN的特點1．中性粒細胞發(fā)育成熟的生理過程：骨髓是人體主要的造血器官，造血干細胞是最原始的造血細胞，造血干細胞可進一步分化成各系造血祖細胞。原始粒細胞是目前最早可識別的中性粒細胞，隨后原始粒細胞進一步分化發(fā)育為早幼粒、中幼粒和晚幼粒細胞，最終分化為成熟的中性粒細胞，并釋放至外周血，中性粒細胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細胞發(fā)育分化至成熟中性粒細胞的整個過程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產(chǎn)生6×108個至4×109個成熟中性粒細胞，骨髓中成熟中性粒細胞的儲備量約為2.5×1012個，是外周血成熟中性粒細胞總數(shù)目的12~20倍。2．CIN的機制及特點：化療引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。當化療藥物導致造血祖細胞耗竭時，即出現(xiàn)急性骨髓抑制，此時造血干細胞啟動自我更新并增殖分化成造血祖細胞以維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。但當化學藥物引起造血干細胞自我更新能力發(fā)生障礙時，將導致潛在骨髓損傷。中性粒細胞降低的程度與使用化療藥物的種類和劑量有關。當使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類等細胞周期特異性藥物時，外周中性粒細胞的谷值一般出現(xiàn)在化療后7~14d，于14~21d逐漸恢復至正常值以上；當使用環(huán)磷酰胺、阿霉素等細胞周期非特異性藥物時，中性粒細胞減少的谷值通常出現(xiàn)在化療后的10~14d，于21~24d逐漸恢復正常。當患者采用高劑量或密集方案化療時，患者的外周血中性粒細胞更可能出現(xiàn)低于正常范圍的長時間谷值。此外需注意的是，有一些藥物比較特殊，例如卡鉑單藥治療時中性粒細胞減少的谷值出現(xiàn)在化療后21d；若為聯(lián)合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復；司莫司汀單藥治療時白細胞或血小板減少谷值出現(xiàn)在4~6周，持續(xù)約5~10d，通常用藥后6~8周恢復。三FN的定義和風險評估1．FN的定義：FN是指嚴重的中性粒細胞降低合并發(fā)熱。嚴重的中性粒細胞降低指ANC<0.5×109/L(4級)或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級)但預計在隨后的48h將下降至<0.5×109/L；發(fā)熱是指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過1h。注意確診中性粒細胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測溫或進行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進入周圍黏膜及軟組織而引發(fā)感染。2．FN發(fā)生風險評估：FN的發(fā)生風險與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關。在第1個周期化療前需要對患者進行FN發(fā)生風險的評估，主要包括：(1)疾病類型；(2)化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標準劑量化療)；(3)患者自身因素；(4)治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。并將化療后FN的發(fā)生率以10%和20%為界將化療方案分為3類：(1)高危方案(FN發(fā)生率>20%)；(2)中危方案(FN發(fā)生率為10%~20%)；(3)低危方案(FN發(fā)生率<10%)。3．化療相關因素：常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨敢姳?、表2。4．患者自身因素：患者自身因素也是影響FN發(fā)生風險的重要因素，增加FN發(fā)生風險的患者因素主要包括：(1)年齡>65歲且接受全量化療；(2)既往接受過化療或放療；(3)持續(xù)中性粒細胞減少癥(>10d)；(4)腫瘤侵犯骨髓；(5)近期手術和(或)開放性創(chuàng)傷；(6)全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內(nèi)分泌等基礎疾??；(7)營養(yǎng)狀況差；(8)慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長期免疫抑制等；(9)晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進行個體化的判斷和決策。四預防性使用G-CSF(一)預防性使用G-CSF的臨床獲益有研究表明，預防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進行全劑量強度化療的情況。薈萃分析證實，預防性使用G-CSF可以降低中性粒細胞減少癥的發(fā)生風險和感染概率。一項薈萃分析納入3493例成年實體瘤和淋巴瘤患者，研究結果表明，預防性使用G-CSF降低了FN的發(fā)生風險(RR＝0.54，P<0.001)，提高了化療的相對劑量強度(P＝0.001)，并顯著降低了患者感染相關的死亡率(RR＝0.55，P＝0.018)和化療期間早期死亡率(RR＝0.60，P＝0.002)。G-CSF的預防可用于FN的一級預防、二級預防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進行G-CSF的支持治療。(二)FN的一級預防一級預防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF，以預防FN的發(fā)生。以下情況推薦使用G-CSF進行一級預防：(1)接受FN高?；煼桨傅幕颊?；(2)接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個患者自身風險因素；(3)接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進行；(4)接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案(氨甲喋呤+長春花堿+阿霉素+順鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)等。以下情況不推薦使用G-CSF進行一級預防：(1)接受FN中危化療方案且不伴有患者自身風險因素的患者；(2)接受FN低?；煼桨傅幕颊?；(3)接受姑息性化療患者G-CSF的預防作用尚無定論，需要醫(yī)師和患者雙方評估風險-效益比。如果因患者自身因素導致FN風險增加，可考慮預防性使用G-CSF；如果FN風險增加與化療方案相關，推薦更換為骨髓不良反應更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生風險。此外，2021年2月12日和2022年7月13日，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6曲拉西利分別在美國和中國獲批上市，廣泛期小細胞肺癌患者在接受含依托泊苷和鉑類方案化療或含拓撲替康方案化療前使用，以降低化療引起的骨髓抑制發(fā)生率。Ⅱ期臨床試驗結果表明，廣泛期小細胞肺癌患者化療前預防性使用曲拉西利顯著降低治療第1個周期嚴重中性粒細胞減少的持續(xù)時間(中位中性粒細胞減少的持續(xù)時間分別為0和4d，P<0.0001)以及嚴重中性粒細胞減少的發(fā)生率(分別為1.9%和49.1%；調整RR＝0.038，95%CI：0.008~0.195)。(三)FN的二級預防二級預防指患者在第2個周期和后續(xù)每周期化療之前要對患者進行FN風險評估，如果患者前1個周期化療在未預防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，下次化療后預防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細胞減少性事件指嚴重的粒細胞下降達到最低點或粒細胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過程中再次發(fā)生FN的風險為50%~60%，二級預防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風險。二級預防同時還可促進前1個周期化療導致粒細胞下降的恢復過程，保障下個周期化療的劑量以及按時進行。如果患者在前1個周期化療后發(fā)生了嚴重的粒細胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當患者是以治愈作為治療目的時，應慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個周期化療在未預防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，本周期不推薦預防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復評估。(四)rhG-CSF和長效PEG-rhG-GSFG-CSF預防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經(jīng)中性粒細胞介導清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球濾過率，延長半衰期，同時可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達到與短效劑量相似的療效，但應用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預防腫瘤患者化療后引起中性粒細胞減少的安全性和療效的隨機對照臨床研究表明，兩組患者中性粒細胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時間、FN的發(fā)生率、總體不良反應差異均無統(tǒng)計學意義。一項研究對比了PEG-rhG-GSF和rhG-CSF預防乳腺癌患者第1個周期化療后中性粒細胞減少的療效，結果顯示，使用PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防的患者4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF可縮短4級中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間[PEG-rhG-CSF：(2.22±1.58)d，rhG-CSF：(3.00d±1.59)d；P＝0.017]。作為新一代PEG-rhG-CSF，硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期注冊研究結果顯示，硫培非格司亭100μg/kg與6mg固定劑量第1個周期化療后3級及以上中性粒細胞減少持續(xù)時間(主要研究終點)均非劣且優(yōu)效于非格司亭[硫培非格司亭100μg/kg:1.06d(95%CI：0.65~1.26d);硫培非格司亭6mg:1.23d(95%CI：0.84~1.88d)；非格司亭：2.06d(95%CI：1.66~2.45d)；P<0.001]?；谡鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)的經(jīng)濟學分析表明，與rhG-CSF相比，乳腺癌患者使用PEG-rhG-CSF預防是一種更具成本效益的預防手段。一項PEG-rhG-CSF預防接受化療的卵巢癌患者因FN住院的成本效益分析表明，對于FN住院率為16%的高風險患者而言，一級預防是唯一具有成本效益的策略；但對于因FN而住院的發(fā)生率(FN住院率)<5%的平均風險患者而言，一級預防雖能降低住院率，但成本較高?；谑褂肞EG-rhG-GSF預防的療效和便捷，對于高FN風險的患者可優(yōu)先使用PEG-rhG-GSF，有利于提高患者的依從性、用藥安全及化療方案足量足療程的正常實施。目前中國已經(jīng)上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物見表3。?短效rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF的具體用法如下。1．rhG-CSF：短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計算至最接近的藥瓶劑量)，1次/d，化療后次日即開始每天使用，最長使用至化療后3~4d內(nèi)開始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細胞恢復正常或接近正常水平，但對于接受14d化療方案的患者，應該在化療開始后的第7天注射rhG-CSF。2．PEG-rhG-CSF：長效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細胞下降的預防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時間為12d。3．特別說明：(1)同步放化療患者不推薦預防性使用rhG-CSF；(2)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預防；(3)皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；(4)預防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細胞>30×109/L或白細胞計數(shù)>50×109/L，則本周期G-CSF用量需減半；(5)rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對G-CSF有嚴重過敏反應史的患者和有嚴重肝腎心肺功能障礙的患者，對于有藥物過敏史或過敏體質的患者應慎重給藥；(6)rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；(7)rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時使用，待白細胞和中性粒細胞恢復正常后可考慮恢復口服化療藥的使用。一項來自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭(觀察112個化療周期)，有較好的降低中性粒細胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數(shù)據(jù)。五中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF治療性使用G-CSF是指針對已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細胞減少的患者進行治療性應用G-CSF。既往研究結果表明，對發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時間、抗生素的使用時間和患者的住院時間。但對于嚴重中性粒細胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對化療后發(fā)生嚴重中性粒細胞減少但無發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對于確診FN的患者，需要分以下情況進行處理：(1)對于本周期化療后曾預防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補充rhG-CSF；(2)對于未預防性使用rhG-CSF的患者，需進行風險評估，如果存在并發(fā)感染風險因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風險，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L險因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細胞持續(xù)減少時間預計>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過FN。療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復正常或者接近正常水平。需要說明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。六G-CSF不良反應及處理原則1．骨痛：10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類抗炎藥通常可以有效控制癥狀，但由于合并癥、不良反應、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。此外一些患者可能會出現(xiàn)對非甾體抗炎藥無效的骨痛，此時可考慮使用抗組胺類藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來治療G-CSF相關性骨痛。2．過敏反應：包括皮膚、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的過敏反應。3．脾臟破裂：有病例報道顯示，患者在使用G-CSF后出現(xiàn)脾臟破裂，其中一些有致死風險，脾臟破裂多發(fā)生在潛在造血功能障礙患者、實體腫瘤患者和健康的外周血造血干細胞供者中。G-CSF誘導脾臟破裂的確切機制尚不明確，可能與循環(huán)粒細胞和髓樣前體細胞在脾臟內(nèi)積聚相關。因此，如果患者出現(xiàn)腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風險。4．肺不良反應：見于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來霉素+長春花堿+達卡巴嗪)，每2周給予1次博來霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應。因此對于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規(guī)聯(lián)合使用G-CSF。研究表明，在沒有G-CSF支持的情況下，ABVD可以安全地全量使用。而由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應和治療延遲的高發(fā)生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。5．其他潛在不良反應：急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細胞危象等。七．感染預防和治療通常根據(jù)FN和嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險的高低將患者分為低危和高危組。低?；颊呤侵割A計嚴重中性粒細胞減少持續(xù)時間≤7d、無共存疾病、無嚴重肝腎功能障礙的患者，這類患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險較低。高?；颊邽轭A計中性粒細胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)>7d的患者，此外如果FN患者存在持續(xù)性共存疾病或嚴重肝腎功能障礙，無論其中性粒細胞減少持續(xù)多久，均認為是高?；颊?。目前認為大多數(shù)因實體瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低危患者，而成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細胞移植受者屬于高?；颊?。此外癌癥支持治療多國協(xié)會(multinationalassociationforsupportivecareincancer,MASCC)風險指數(shù)(表4)被證實可以預測FN相關的內(nèi)科并發(fā)癥風險，可以作為臨床醫(yī)師選擇整體護理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高?；颊?，其余為低危患者，高?；颊呓ㄗh入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部分患者入院或門診接受口服抗菌藥物的治療。但MASCC模型有一定局限性，它不能明確患者發(fā)生并發(fā)癥的風險以及確定哪些患者需要住院治療。穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評分系統(tǒng)等用于對FN患者進行風險分層。CISNE評分系統(tǒng)包含6個與嚴重并發(fā)癥相關的因素，分別為美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分≥2分(2分)、慢性阻塞性肺病(1分)、慢性心血管疾病(1分)、黏膜炎≥2度(1分)、單核細胞<200/μl(1分)和應激性高血糖(2分)，以此將患者分為低危(0分)、中危(1~2分)和高危(≥3分)3個預后等級，它是對發(fā)生FN但表面處于穩(wěn)定狀態(tài)(無器官衰竭、生命體征異常和嚴重感染)的腫瘤患者進行嚴重并發(fā)癥風險預測的有效模型，不適用于FN不穩(wěn)定、嚴重感染、淋巴瘤或血液惡性腫瘤的患者。CISNE<3分的患者可在醫(yī)院觀察4~72h或門診隨訪，CISNE≥3分的患者有發(fā)生嚴重并發(fā)癥的高風險，建議住院。?1．無FN患者抗感染的預防：通常使用廣譜抗生素對無發(fā)熱的中性粒細胞減少患者進行抗感染預防以預防最常見的病原體感染，但預防性抗感染治療會增加一些風險包括患者的治療費用、藥物相關不良反應、二重感染(例如艱難梭菌感染)的易感性，以及產(chǎn)生對抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對所有患者常規(guī)預防性應用廣譜抗生素。低風險中性粒細胞減少患者預計嚴重的中性粒細胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)時間≤7d時不推薦常規(guī)使用抗生素預防。高風險中性粒細胞減少患者推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg，1次/d，口服)或環(huán)丙沙星(1次500或750mg，2次/d，口服)。研究表明，以氟喹諾酮類藥物為基礎的抗生素預防能有效減少侵襲性革蘭陰性菌感染及發(fā)熱的發(fā)生率。使用氟喹諾酮類預防性治療的潛在缺點包括藥物不良反應以及可能促進耐藥等。在使用氟喹諾酮類藥物預防治療的機構中，應當對革蘭陰性桿菌中的氟喹諾酮類耐藥情況進行系統(tǒng)性監(jiān)測。不推薦預防性加入具有抗革蘭陽性菌特異性活性的抗細菌藥物。2．FN患者抗感染治療：超過60%的FN患者可能合并感染或隱性感染，菌血癥的發(fā)生率超過20%，F(xiàn)N的致死率極高。為避免進展為膿毒綜合征及甚至死亡，對于所有伴中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者，其中包括已經(jīng)接受預防性抗生素治療的患者，要求在完成血培養(yǎng)等必要檢查后(就診的60min內(nèi))立即開始經(jīng)驗性廣譜抗生素治療。低風險患者可在短時觀察或短期住院后，進行口服抗生素的門診治療。推薦的初始經(jīng)驗性口服抗生素方案包括1種氟喹諾類藥物(環(huán)丙沙星750mg，口服，2次/d，或左氧氟沙星750mg，口服，1次/d)聯(lián)用1種β內(nèi)酰胺類藥物(如阿莫西林克拉維酸，500mg/125mg，口服，3次/d)。對于有青霉素超敏反應史的患者，可給予克林霉素(300mg，4次/d)取代阿莫西林-克拉維酸，如果頭孢菌素安全，可給予頭孢克肟(400mg，1次/d)。對于粒細胞缺乏超過7d并有高危因素的患者需要預防性使用抗真菌藥物。對于已經(jīng)接受氟喹諾酮類的抗生素預防的患者，不應再接受氟喹諾酮類為初始經(jīng)驗性抗生素治療，而應采用推薦用于高風險患者的一種靜脈治療方案，確保獲得充分的抗銅綠假單胞菌活性。高危中性粒細胞減少患者出現(xiàn)發(fā)熱均需要長期入院并接受靜脈抗生素的治療，治療方案可考慮采用廣譜抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物(如頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南或哌拉西林三唑巴坦)進行經(jīng)驗性單藥治療，在初始治療方案的標準用藥中不推薦包含萬古霉素(或另一種針對革蘭陽性球菌的藥物)，而對于疑似中心靜脈導管相關感染、皮膚或軟組織感染、肺炎或血流動力學不穩(wěn)定的患者，應加用抗革蘭陽性菌的治療。對于伴有復雜表現(xiàn)(如低血壓、中心靜脈導管相關感染、皮膚或軟組織感染、肺炎)的患者，則應擴大抗菌譜，覆蓋可疑致病菌(如耐藥性革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌，以及真菌)。具體抗生素的選擇可參考《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2020年版)》。?參考文獻略。紙質版期刊訂閱：中國郵政網(wǎng)上營業(yè)廳（https://11185.cn/）檢索“中華腫瘤雜志”在出版前訂購；或中華醫(yī)學期刊網(wǎng)-期刊服務-期刊商城訂購過刊。

白細胞減少的化驗檢查異常：一、?????????常規(guī)檢查：主要是血常規(guī)檢查可見白細胞減少，再嚴重時出現(xiàn)中性粒細胞減少甚至缺乏，而淋巴細胞百分比增加。二、?????????骨髓穿刺檢查：根據(jù)導致白細胞減少的原因不同，骨髓改變也不同。三、?????????特殊檢查：單純的白細胞減少，往往需要中性粒細胞抗體檢查，包括白細胞聚集反應、免疫熒光粒細胞抗體檢查等，確定是否存在抗粒細胞抗體。四、?????????腎上腺素試驗：腎上腺素可促使邊緣池中性粒細胞進入循環(huán)池，從而確定是否為假性粒細胞減少。五、根據(jù)導致白細胞減少的病因，會有相關的化驗檢查異常。

中性粒細胞減少的臨床表現(xiàn)有哪些？中性粒細胞減少的臨床表現(xiàn)隨其減少程度及原發(fā)病而異。輕度減少的病人，機體的粒細胞吞噬防御功能基本不受影響，臨床上不出現(xiàn)特殊癥狀，多表現(xiàn)為原發(fā)病的癥狀。中度和重度減少易出現(xiàn)疲乏、無力、頭暈、食欲減退等非特異性癥狀。中度減少者，除存在其他合并因素，感染風險僅輕度增加。粒細胞缺乏者，感染風險極大。常見的感染部位是呼吸道、消化道、泌尿道，重者可出現(xiàn)高熱、感染性休克、等。粒細胞嚴重缺乏時，感染部位不能形成有效的炎癥反應，常無膿液或僅有少量膿液，如肺部感染X線檢查可無炎癥浸潤陰影。

除了之前講述的白細胞減少的二個主要病因外，還有第三種原因：分布異常！其中包括：1）假性粒細胞減少：中性粒細胞轉移至邊緣池，導致循環(huán)池的粒細胞相對減少，但是粒細胞的總數(shù)并不減少。如：遺傳性良性假性中性粒細胞減少癥、嚴重的細菌感染、惡性營養(yǎng)不良等。2）粒細胞滯留在循環(huán)池其他部位，如血液透析開始后2-15分鐘，粒細胞滯留于肺血管內(nèi)；脾大患者，粒細胞滯留于脾臟。

在白細胞減少的原因中，第二個原因是破壞或消耗過多，比如：1、免疫性因素：1）藥物：此類因素與藥物的種類有關，與藥物的劑量無關，往往停藥后可逐漸恢復。???????????2）自身免疫：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等。2、非免疫性因素：1）消耗過多：如重癥感染時，中性粒細胞在血液或炎癥部位消耗增多。????????????????2）脾功能亢進：大量中性粒細胞在脾臟內(nèi)滯留，破壞過多。