斑禿

斑禿，在民間也俗稱鬼剃頭、病因不明，目前可知的是一部分屬于遺傳，更多的是與精神因素或者神經(jīng)因素有關(guān)大部分斑禿患者都出現(xiàn)過精神緊張的現(xiàn)象這樣就導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂毛細(xì)血管持續(xù)性收縮，造成毛根部血液循環(huán)障礙，毛根種子層的細(xì)胞功能減退，從而導(dǎo)致局部毛發(fā)脫落。大部分的斑禿可以自愈，不過小部分會反復(fù)發(fā)作，一般外用米諾地爾或是中胚層療法都有效果，如果植發(fā)的話，（確定斑禿穩(wěn)定性）需要確保1-2年內(nèi)沒有發(fā)作才適應(yīng)。

斑禿（alopeciaareata，AA）是臨床上常見的炎癥性自身免疫性非瘢痕性脫發(fā)，常累及生長期毛囊，表現(xiàn)為頭皮突然出現(xiàn)邊界清晰的圓形斑狀脫發(fā)，對患者外在形象、社會交往及精神壓力等方面均造成嚴(yán)重影響。一、病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制復(fù)雜，由環(huán)境、遺傳和免疫因素共同引起。毛囊是具有免疫豁免的部位，壓力、外源性因素、感染等因素均可能破壞毛囊免疫豁免，這是斑禿發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵[1]。研究表明斑禿還與特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、甲狀腺疾病、紅斑狼瘡、白癜風(fēng)及其他自身免疫性疾病密切相關(guān)[2]。圖1.毛囊免疫豁免示意圖[1]圖2.斑禿發(fā)病機制示意圖[1]二、臨床表現(xiàn)典型表現(xiàn)為突然發(fā)生的斑塊狀脫發(fā)，脫發(fā)區(qū)域呈圓形或卵圓形,數(shù)目不等，大小不一，邊界清晰,皮膚外觀基本正常,主要累及頭皮，也可累及胡須、眉毛、睫毛、陰毛、腋毛及指甲等部位，一般無明顯自覺癥狀[3]。斑禿病程可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年,輕癥患者大多可自愈,約半數(shù)患者病情反復(fù)發(fā)作。圖3.斑禿的臨床分型[3]圖4.斑禿患者的甲改變（圖源網(wǎng)絡(luò)）三、診斷與鑒別診斷診斷基于臨床表現(xiàn)和皮膚鏡檢查，一般無需進(jìn)行特殊檢查。斑禿患者拉發(fā)試驗為陽性，皮膚鏡下可見感嘆號樣發(fā)、黑點征、黃點征、斷發(fā)、錐形發(fā)、毛干粗細(xì)不均、毳毛增多及豬尾狀發(fā)等，其中感嘆號樣發(fā)為斑禿的特異性表現(xiàn)[4]。圖5.斑禿皮膚鏡表現(xiàn)[3]診斷困難時可借助組織病理，典型表現(xiàn)為毛球周圍淋巴細(xì)胞浸潤，生長期和退行期毛囊均可受累，炎細(xì)胞可侵入毛囊壁，毛母質(zhì)細(xì)胞也可發(fā)生變性；晚期病變包括毛囊體積變小、數(shù)目減少、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞彌漫性浸潤，供應(yīng)毛囊的血管中血栓形成[5]。圖6.斑禿組織病理表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）表1.斑禿的鑒別診斷[6]四、病情評估與預(yù)后評估斑禿嚴(yán)重程度對患者管理具有重要意義，不僅能夠指導(dǎo)醫(yī)生制定治療決策、評估治療反應(yīng)，還可以預(yù)測疾病預(yù)后，推薦使用國際通用的脫發(fā)嚴(yán)重程度評分工具SALT（SeverityofAlopeciaTool）作為評估病情嚴(yán)重程度的工具[7]。圖7.斑禿的SALT評分（圖源網(wǎng)絡(luò)）表2.斑禿嚴(yán)重程度評估斑禿根據(jù)病情進(jìn)展可分為進(jìn)展期、穩(wěn)定期及恢復(fù)期，病程和疾病預(yù)后因人而異，輕度斑禿患者大部分可自愈或經(jīng)治療痊愈，部分患者呈緩解與復(fù)發(fā)交替的狀態(tài)，部分患者脫發(fā)逐步加重形成終生禿發(fā)狀態(tài)。目前認(rèn)為斑禿復(fù)發(fā)性及預(yù)后不佳因素包括兒童期發(fā)病、病程長、面積大、病情反復(fù)、匍行性斑禿、伴甲損害、并發(fā)特應(yīng)性疾病或自身免疫性疾病等[8]。五、治療方案指南提出斑禿治療目標(biāo)為控制病情進(jìn)展、誘導(dǎo)毛發(fā)再生、預(yù)防或減少復(fù)發(fā)以及改善生活質(zhì)量，根據(jù)不同患者的病情嚴(yán)重程度制定個體化治療方案，目前斑禿治療需要依據(jù)階梯化治療[9-12]。（一）基礎(chǔ)治療：一般治療+外用米諾地爾溶液1.一般治療：去除誘因，注意勞逸結(jié)合，避免精神緊張，注意緩解精神壓力和心理負(fù)擔(dān)，合并炎癥和免疫性疾病者應(yīng)積極治療原發(fā)病。2.外用米諾地爾溶液:米諾地爾能夠促進(jìn)血管擴張，改善頭皮及毛囊血供，促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞增殖，抑制毛囊免疫，對各型斑禿均適用，常與其他治療聯(lián)合應(yīng)用，常見不良反應(yīng)包括局部刺激和多毛。表3.米諾地爾溶液用法（二）輕度斑禿治療：以局部治療為主1.局部注射糖皮質(zhì)激素適用于脫發(fā)面積較小(輕度)的穩(wěn)定期成人患者，常用藥物有復(fù)方倍他米松注射液(每3～4周注射1次)和曲安奈德注射液(每2～3周注射1次)，若3個月內(nèi)仍無毛發(fā)生長應(yīng)停止注射。常見不良反應(yīng)為局部皮膚萎縮、毛囊炎及色素減退。2.局部外用激素輕中度斑禿的一線療法，常用藥物有鹵米松、糠酸莫米松及丙酸氯倍他索等強效或超強效外用糖皮質(zhì)激素,面積較大重度斑禿患者可使用強效糖皮質(zhì)激素乳膏封包治療。若外用糖皮質(zhì)激素治療3～4個月后仍未見效，應(yīng)及時調(diào)整治療方案。（三）中度斑禿治療:系統(tǒng)應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素1.復(fù)方甘草酸苷推薦使用劑量為兒童25～50mg日3次口服，成人50～75mg日3次口服，療程為3～6個月，注意監(jiān)測電解質(zhì)和水鈉貯留等不良反應(yīng)。2.小劑量糖皮質(zhì)激素急性進(jìn)展期斑禿和面積較大的中重度成人斑禿可酌情系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，一般采用中小劑量，1～2個月起效，毛發(fā)長出后按初始劑量維持2～4周，然后逐漸減藥至停用。若系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素3～6個月后仍無明顯療效，應(yīng)停止使用。3.其他藥物白芍總苷和柳氮磺吡啶被證實對部分斑禿患者具有較好療效。（四）重度、難治性及復(fù)發(fā)性斑禿治療：綜合治療1.糖皮質(zhì)激素重度斑禿應(yīng)用激素原則為早期、足量、足療程(中長程，甚至需維持劑量)。2.免疫抑制劑適用于重度斑禿、病程長及其他治療效果不佳者，最常用的藥物為環(huán)孢素A，不良反應(yīng)主要有腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓、高血糖等。3.JAK通路抑制劑斑禿是T細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病，炎癥細(xì)胞因子通過JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)激活免疫細(xì)胞攻擊毛囊導(dǎo)致脫發(fā)，JAK抑制劑通過阻斷JAK-STAT通路發(fā)揮作用。圖8.JAK/STAT通路[13]圖9.JAK抑制劑作用示意圖[14]4.接觸免疫療法治療開始前用二苯基環(huán)丙烯酮(DPCP)溶液涂抹到脫發(fā)區(qū)域頭皮48小時以致敏患者，3周后開始治療，每周用丙酮稀釋的DPCP治療1次，濃度的選擇需根據(jù)致敏期皮炎嚴(yán)重程度決定。使用接觸免疫療法需注意局部免疫治療對疾病急性快速進(jìn)展期無效，對長病程斑禿或兒童患者有效。5.地蒽酚作為免疫誘導(dǎo)劑能夠靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，不良反應(yīng)有嚴(yán)重刺激反應(yīng)、毛囊炎、區(qū)域淋巴結(jié)腫大及皮損周圍毛發(fā)染色等，涂藥部位應(yīng)避免日光照射。6.其他治療富血小板血漿、糞便微生物移植、低劑量重組IL-2、補骨脂素長波紫外線、窄譜中波紫外線、308nm準(zhǔn)分子激光及局部冷凍治療等療法被證實均有一定療效。隨著對斑禿的認(rèn)識不斷深入，AA不能僅被定義為簡單的脫發(fā)疾病，脫發(fā)背后AA疾病負(fù)擔(dān)和發(fā)病機制值得引起關(guān)注。臨床上通過加強斑禿精準(zhǔn)分型及嚴(yán)重程度評估促進(jìn)斑禿早診早治。目前更多與斑禿相關(guān)的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和微生物組研究正在不斷探索中，有望為斑禿治療提供新靶點、新思路。

10/9起，華山醫(yī)院皮膚科原周三下午“脫發(fā)專病門診”變更為“重度斑禿專病門診”。重度斑禿專病門診預(yù)約注意事項:①全預(yù)約制(華山醫(yī)院公眾號，提前4周預(yù)約)②僅針對脫發(fā)面積＞50%頭皮總面積的重度斑禿患者，非重度斑禿切勿預(yù)約③每周三下午，華山醫(yī)院總院(上海市靜安區(qū)華山路493號)，門診三樓14號診室順便簡單地復(fù)盤一下剛過去的暑假門診高峰，見到了大量的兒童和青少年重度斑禿，斑禿發(fā)病年齡小是疾病預(yù)后不佳相關(guān)的高危因素之一。兒童斑禿往往病情發(fā)展迅速，容易發(fā)展成全禿或普禿，對治療反應(yīng)差。隨著脫發(fā)嚴(yán)重程度加重和脫發(fā)時間的延長，毛發(fā)再生的可能性顯著下降。很多家長當(dāng)初都是“他們說會自己好的，所以我們一直沒帶孩子去醫(yī)院”，一拖拉就是幾年，有些最終拖成了小光頭，等孩子在幼兒園或?qū)W校因為重度斑禿產(chǎn)生了心理影響才被動就醫(yī)，認(rèn)知缺失和盲目樂觀導(dǎo)致錯過了治療時機。國內(nèi)外專家共識新近制定了包括頭發(fā)、睫毛、眉毛、心理影響等綜合多方面因素的斑禿癥狀影響量表，將治療6個月效果差、病情快速進(jìn)展都納入啟動系統(tǒng)口服治療的指征。在此也再次呼吁，家長們要盡早帶斑禿患兒到正規(guī)醫(yī)院皮膚科或脫發(fā)門診就診，切勿抱有“僥幸心理”和“捷徑心理”。成人脫發(fā)，門診患者的各種狗血慘痛經(jīng)歷，之前已經(jīng)科普告誡很多了，不再贅述。成年人會去買香港買不到的香港月餅，成年人真的是100%無辜嗎？

斑禿（AlopeciaAreata,AA）作為一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發(fā)疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜且病程多變。根據(jù)《中國斑禿診療指南（2019）》，我國AA的患病率為0.27%，而國外研究顯示人群終生患病率約為2%。本文將基于最新發(fā)布的指南，從病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療等多個方面進(jìn)行詳細(xì)解讀，幫助醫(yī)生更好地理解和應(yīng)用該指南。文?|劉馳斑禿的病因與發(fā)病機制01遺傳因素斑禿的病因尚不完全明確，但遺傳因素被認(rèn)為在其發(fā)病中具有重要作用。指南指出，約1/3的AA患者有陽性家族史，同卵雙生子共患率約為55%。此外，多個基因位點被發(fā)現(xiàn)與AA相關(guān)，包括HLA、ULBP1、CTLA4及IL-2/IL-21等，這些基因的變異可能通過影響免疫系統(tǒng)的調(diào)控，增加毛囊免疫攻擊的風(fēng)險。02免疫機制AA被認(rèn)為是由遺傳和環(huán)境因素共同作用所致的毛囊特異性自身免疫性疾病。毛囊的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅰ類和Ⅱ類抗原的表達(dá)程度很低，被認(rèn)為是免疫豁免器官之一。然而，某些非特異性刺激如感染和局部創(chuàng)傷等可引起前炎癥細(xì)胞因子的釋放，如干擾素(IFN)-γ和腫瘤壞死因子(TNF)-α等，從而暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原。AA進(jìn)展期毛球部朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量增加，并出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤，CD8+T細(xì)胞識別這些自身抗原，導(dǎo)致免疫攻擊，破壞毛囊上皮細(xì)胞，最終形成AA。03環(huán)境因素與精神應(yīng)激環(huán)境因素，如感染、局部創(chuàng)傷等，可能作為斑禿的觸發(fā)因素。此外，精神應(yīng)激也被認(rèn)為與AA發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，精神應(yīng)激可能通過多種途徑影響免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步加重AA的病情。斑禿的臨床表現(xiàn)與分類01臨床表現(xiàn)斑禿的典型臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生的斑狀脫發(fā)，脫發(fā)斑多呈圓形或橢圓形，大小不等，單發(fā)或多發(fā)，主要見于頭皮。脫發(fā)斑通常邊界清晰，皮膚外觀基本正常，無明顯自覺癥狀。部分患者還可出現(xiàn)指（趾）甲的病變，如甲點狀凹陷、點狀白甲和甲縱嵴等。02分類根據(jù)病情的進(jìn)展，斑禿可分為以下類型：斑片型：最常見的形式，單發(fā)或多發(fā)，脫發(fā)斑面積較小，通常易于恢復(fù)。網(wǎng)狀型：脫發(fā)斑多而密集，形成網(wǎng)狀分布。匐行型（ophiasis）：主要發(fā)生于發(fā)際線部位，治療反應(yīng)較差。中央型或反匐行型：主要發(fā)生在頭頂部區(qū)域。彌漫型：全頭皮彌漫性脫發(fā)，通常呈急性經(jīng)過，一般不形成全禿。全禿（alopeciatotalis）：所有頭發(fā)均脫落，預(yù)后較差。普禿（alopeciauniversalis）：全身所有毛發(fā)均脫落，預(yù)后最差。斑禿的病情嚴(yán)重程度評估通常參考SALT(SeverityofALopeciaTool)評分系統(tǒng)，其中S代表頭發(fā)脫落面積，B代表頭發(fā)以外的體毛脫落情況，N代表甲受累情況。例如，S1表示頭發(fā)脫落<25%，S5表示頭發(fā)完全脫落。實驗室及輔助檢查01拉發(fā)試驗拉發(fā)試驗是診斷斑禿活動性的重要方法。患者在3天內(nèi)不洗發(fā)，然后用拇指和食指拉起一束大約五六十根毛發(fā)，輕輕向外拉，若有超過6根毛發(fā)脫落則為陽性，表明有活動性脫發(fā)。02皮膚鏡檢查皮膚鏡檢查在斑禿的診斷、鑒別診斷和病情活動性評估中具有重要價值。AA的皮膚鏡特征包括感嘆號樣發(fā)、黑點征、黃點征、斷發(fā)、錐形發(fā)等。其中，感嘆號樣發(fā)是AA的特異性表現(xiàn)。03組織病理檢查AA的組織病理表現(xiàn)為毛球部周圍炎性細(xì)胞浸潤，主要以淋巴細(xì)胞為主，并伴有少量嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。此外，還可見毛囊微小化及營養(yǎng)不良的生長期毛囊，尤其在進(jìn)展期和恢復(fù)期AA患者中較為明顯。04實驗室檢查實驗室檢查通常不作為AA的診斷依據(jù)，但用于排除其他免疫異常及過敏性疾病。例如，甲狀腺功能檢查、抗核抗體及血清總IgE等有助于鑒別并發(fā)癥。診斷與鑒別診斷01診斷標(biāo)準(zhǔn)AA的診斷通?；谂R床表現(xiàn)和皮膚鏡檢查結(jié)果。典型AA患者無需特殊檢查即可確診，但對于表現(xiàn)不典型的患者，則可能需要進(jìn)一步的實驗室檢查和組織病理檢查。02鑒別診斷斑禿需與其他脫發(fā)疾病鑒別，主要包括：拔毛癖：常表現(xiàn)為不規(guī)則形狀的斑片狀脫發(fā)，邊緣不整齊，且脫發(fā)區(qū)毛發(fā)不完全脫落。頭癬：除脫發(fā)外，頭皮常伴有紅斑、鱗屑及結(jié)痂等炎癥改變，皮損中可見真菌。瘢痕性禿發(fā)：由多種原因引起的局限性永久性脫發(fā)，頭皮可見萎縮、瘢痕或硬化。梅毒性脫發(fā)：皮膚鏡表現(xiàn)及組織病理表現(xiàn)與AA相似，但血清梅毒特異性抗體陽性，臨床上可見蟲蝕狀脫發(fā)斑。斑禿的治療01一般治療斑禿治療的目標(biāo)是控制病情進(jìn)展、促使毛發(fā)再生、預(yù)防或減少復(fù)發(fā)，并提高患者的生活質(zhì)量。一般治療包括避免精神緊張、保持健康的生活方式、均衡飲食及充足的睡眠。02局部治療外用糖皮質(zhì)激素：適用于輕中度AA患者，常用藥物包括鹵米松、糠酸莫米松及丙酸氯倍他索等強效或超強效外用糖皮質(zhì)激素。若治療3-4個月無效，應(yīng)調(diào)整治療方案。皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素：適用于脫發(fā)面積較小的穩(wěn)定期患者，常用藥物為復(fù)方倍他米松和曲安奈德注射液，注射時需適當(dāng)稀釋藥物，皮損內(nèi)多點注射。局部免疫療法：適用于重型AA患者，包括多發(fā)性AA、全禿和普禿，常用藥物為二苯基環(huán)丙烯酮(DPCP)和方酸二丁酯(SADBE)。03系統(tǒng)治療糖皮質(zhì)激素：適用于急性進(jìn)展期和脫發(fā)面積較大的中、重度患者?？诜┝恳话恪?.5mg/(kg·d)，療程為1-2個月。免疫抑制劑：如環(huán)孢素，適用于對糖皮質(zhì)激素?zé)o效或不宜使用的患者，治療期間應(yīng)監(jiān)測血藥濃度及不良反應(yīng)。04新藥及老藥新用近年來，JAK抑制劑、抗組胺藥物和復(fù)方甘草酸苷等新藥在AA治療中顯示出一定的療效，但其安全性和長期效果仍需進(jìn)一步研究。預(yù)后與復(fù)發(fā)管理01預(yù)后因素AA的病程與預(yù)后因人而異。輕度患者大部分可自愈或在治療后痊愈，歐美研究顯示34%~50%的輕癥患者可在1年內(nèi)自愈。然而，14%~25%的患者病情可能持續(xù)或進(jìn)展到全禿或普禿。全禿及普禿患者的自然恢復(fù)率<10%。02復(fù)發(fā)管理斑禿的復(fù)發(fā)率較高，影響復(fù)發(fā)的因素包括兒童期發(fā)病、病程長、脫發(fā)面積大、病情反復(fù)等。建議長期隨訪，并根據(jù)病情變化及時調(diào)整治療方案。??????本文通過對《中國斑禿診療指南》的詳細(xì)解讀，幫助醫(yī)生在臨床實踐中更好地理解和應(yīng)用指南內(nèi)容。未來，隨著研究的深入，斑禿的治療方法可能會有進(jìn)一步的突破，醫(yī)生在治療過程中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，制定個性化的治療方案。引用文獻(xiàn)：[1]中國斑禿診療指南(2019)[J].臨床皮膚科雜志,2020,49(02):69-72.DOI:10.16761/j.cnki.1000-4963.2020.02.002.

斑禿，又稱“鬼剃頭”，是一種以斑片狀脫發(fā)為特征的自身免疫性疾病，是全球發(fā)病率第二高的脫發(fā)癥狀，僅次于雄性激素性脫發(fā)。隨著近年來，系統(tǒng)性療法的不斷更新，斑禿的治療也取得了顯著的效果。近期，在中華醫(yī)學(xué)會第二十九次皮膚性病學(xué)術(shù)年會（CSD2024）上，來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科吳文育教授為大家?guī)砹恕鞍叨d治療新進(jìn)展”，為大家分享最前沿的斑禿治療新探索。斑禿分級治療——激素雖好，不宜久用吳文育教授介紹說，斑禿的分級目前臨床上常用頭皮受累面積（SALT）來區(qū)分，＜25%為輕度，25%~49%為中度，≥50%為重度。吳文育教授介紹說，斑禿的治療按患者年齡分級。＜12歲的患者采用局部皮質(zhì)類固醇+/-外用5%米諾地爾；≥12歲的患者根據(jù)斑禿的嚴(yán)重程度，輕中度患者局部皮質(zhì)類固醇+/-皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇+/-外用5%米諾地爾，而重度患者除這種療法外還可以選用局部免疫療法，以及今年火熱的系統(tǒng)治療，JAK抑制劑+/-系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。他強調(diào)斑禿的治療目的是要控制病情進(jìn)展、促使毛發(fā)再生、預(yù)防或減少復(fù)發(fā)，以及提高患者的生活質(zhì)量。吳文育教授回顧說，早期斑禿的治療主要包括成人局部的激素治療及兒童激素封包治療等，他用激素皮損內(nèi)注射治療的患者展示出了良好的治療效果，治療12周左右患者就已經(jīng)痊愈了（如下圖）。除了早期推薦的局部應(yīng)用激素，吳文育教授介紹說系統(tǒng)性的激素使用和傳統(tǒng)免疫抑制劑也在2019年的斑禿指南中被推薦為斑禿系統(tǒng)性治療的常用藥物。在臨床上，吳文育教授給患者采用了激素肌肉注射+頭皮注射的治療方式，患者治療下來也有明顯改善，5個月時基本恢復(fù)，13個月時脫發(fā)部位已經(jīng)完全生長茂密。吳文育教授指出，雖然系統(tǒng)性激素治療對大部分急性活動性斑禿有效，是首選，但長期應(yīng)用副作用大，并不推薦。長期系統(tǒng)性應(yīng)用激素治療，患者長期系統(tǒng)性激素治療后，容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、體重增加、高血壓糖尿病等疾病加重、痤瘡、痛經(jīng)等不良反應(yīng)，且療效隨時長漸減，減量過快或停藥后容易復(fù)發(fā)，因此并不推薦長期使用系統(tǒng)性激素治療。JAK抑制劑——斑禿治療“新紀(jì)元”那臨床上有什么更好的治療方式來滿足斑禿患者的治療需求呢？吳文育教授說道，可以選擇JAK抑制劑。吳文育教授認(rèn)為2023年是中國斑禿JAK抑制劑治療的元年，因為2023年3月27日巴瑞替尼獲批了成人重度斑禿的適應(yīng)證，且同年10月19日利特昔替尼獲批了成人及12歲以上青少年重度斑禿的適應(yīng)證。吳文育教授介紹說，巴瑞替尼獲批是基于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2兩項III期臨床試驗的數(shù)據(jù)。兩項研究中共納入了1218名患者，接受了為期52周的治療。研究結(jié)果顯示，在服用4mg巴瑞替尼的患者中，約39%的患者達(dá)到了80%或以上的頭皮毛發(fā)覆蓋率。這些患者中，約74%患者在52周時實現(xiàn)了90%的毛發(fā)覆蓋率。另外，超過40%的患者眉毛和睫毛間隙出現(xiàn)小的毛發(fā)。在服用2mg巴瑞替尼的患者中，約22%的患者實現(xiàn)了顯著的頭皮毛發(fā)再生，其中約67%的患者在52周時實現(xiàn)了90%或以上的毛發(fā)覆蓋率。就連患者眉毛和睫毛也實現(xiàn)了約23%和約25%的再生[緊接著吳文育教授分享了自己應(yīng)用巴瑞替尼的經(jīng)驗。他指出巴瑞替尼起效是很迅速的。一例普禿女性患者，25歲，病程1.5年，使用巴瑞替尼4mgqd治療4周時就開始起效，到32周時頭發(fā)已經(jīng)完全生長出來，且頭發(fā)濃密。另一例SALT評分95的男性患者，27歲，病程6個月，外用糖皮質(zhì)激素?zé)o效后，拒絕使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素，吳文育教授也給予了他巴瑞替尼4mgqd的治療方案，患者在16周時頭發(fā)基本恢復(fù)，到32周時完全痊愈。以上是一些年輕的患者病例，巴瑞替尼都顯示出了很好的療效。那在老年患者人群中巴瑞替尼的療效能一樣顯著嗎？吳文育教授接著又分享了一個75歲的女性患者病例，患者病程3個月，基線SALT70，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素有效，但在停用激素后復(fù)發(fā)加重，完全回到治療前的狀態(tài)。面對這樣的患者，該怎么辦呢？吳文育教授也給患者換成了巴瑞替尼4mg/d的治療方案，患者復(fù)發(fā)后此時病程已經(jīng)8個月了，SALT的評分到了90，但經(jīng)巴瑞替尼治療24周后，患者的頭發(fā)也基本恢復(fù)，到36周時已經(jīng)達(dá)到痊愈的狀態(tài)了。雖然很多病例使用巴瑞替尼都已經(jīng)取得了不錯的療效，但吳文育教授指出，不是所有病人都適用巴瑞替尼，一些IgE高的患者使用后就可能沒有療效。IgE高的患者要觀察其2型炎癥是否在疾病過程中起主要作用，這類斑禿患者吳文育教授推薦使用度普利尤單抗，或是一些高選擇的JAK1抑制劑進(jìn)行治療，如阿布昔替尼、烏帕替尼、艾瑪昔替尼、利特昔替尼等?？偨Y(jié)最后，吳文育教授總結(jié)說，斑禿的治療首先是要區(qū)分急性和非急性期。糖皮質(zhì)激素仍舊是急性活動性斑禿的首選藥物。急性活動期斑禿患者糖皮質(zhì)激素?zé)o效就可以考慮JAK抑制劑，JAK抑制劑也無效時，進(jìn)而考慮其他治療策略，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等。而對于非急性期的患者，JAK抑制劑應(yīng)作為首選藥物，治療目標(biāo)要SALT達(dá)到20以下，或是SALT的評分改善要達(dá)到90%。雖然JAK抑制劑的出現(xiàn)已經(jīng)為很多重度斑禿患者帶來了希望，但吳文育教授強調(diào)，臨床上還有部分患者不管是JAK抑制劑，還是一些免疫抑制劑使用后都無效，所以重度斑禿的研究還要不斷進(jìn)行，要為那些特殊的患者繼續(xù)尋找他們的希望之光。膚科臨床，3大方面

巴瑞替尼是一種JAK1/2抑制劑，2023年3月27日獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療成人重度斑禿（AA）。近日，第十三屆亞洲皮膚科大會在上海市圓滿結(jié)束，學(xué)術(shù)研討的熱情如同余音繞梁，丁香園學(xué)海拾遺，以饗讀者。本期文章，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院吳文育教授為我們介紹了一項單中心前瞻性研究，關(guān)于巴瑞替尼在中國重度AA患者中的真實療效和安全性。?重度AA的現(xiàn)狀A(yù)A是一種臨床異質(zhì)性的炎癥和自身免疫性疾病。那么，如何定義重度斑禿？通常根據(jù)SALT方法進(jìn)行評估，當(dāng)脫發(fā)面積?≥50%時，定義為重度斑禿。同時，如果存在眉毛或睫毛明顯受累，治療6個月后反應(yīng)差、拉發(fā)試驗強陽性、造成患者社會難適應(yīng)和心理方面負(fù)面影響等，則輕中度斑禿嚴(yán)重程度上升一級。慢性和彌漫型AA患者預(yù)后較差。毛發(fā)再生的可能性隨著毛發(fā)脫落的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間的增加而降低，50%?AA輕度患者會在?1?年內(nèi)毛發(fā)再生，而對于慢性重度AA?患者，毛發(fā)再生的比例不到10%。其他不良預(yù)后因素包括：發(fā)病年齡早、匐行型AA、耐藥性、家族史、存在其他自身免疫性疾病、累及指甲等。那么，重度AA患者的毛發(fā)會自然再生嗎？數(shù)據(jù)顯示，觀察36周后，僅4%服用安慰劑的患者SALT≤20，重度AA患者自發(fā)性毛發(fā)再生概率較低。?AA的治療吳文育教授介紹了他對AA的治療經(jīng)驗（圖1）。近年來，備受矚目的JAK/STAT途徑和巴瑞替尼在治療AA中的作用如下圖所示。圖2.JAK/STAT途徑和巴瑞替尼在治療AA中作用（圖源教授PPT）既往研究顯示，AA的基線「嚴(yán)重程度」可影響治療反應(yīng)，病情較輕的患者治療應(yīng)答率更高，在巴瑞替尼治療的52周期間，達(dá)到SALT≤20的患者比例逐漸增加。圖3.AA的基線「嚴(yán)重程度」可影響治療反應(yīng)（圖源教授PPT）巴瑞替尼在中國重度AA患者中的真實療效和安全性那么，在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科開展的真實世界研究，已納入57名30歲左右的AA患者，基線SALT為76.1。治療24周后，57名AA患者中28名（49.12%）SALT≤20；其中，39名嚴(yán)重（SALT50-94）AA患者中26名（66.67%）達(dá)到SALT≤20，而18名極重度（SALT≥94）AA患者，僅2名（11.11%）達(dá)到SALT≤20。不過，在36周時，約61.1%患者達(dá)到SALT≤20，其中極重度的患者有30%達(dá)到SALT≤20。此外，吳文育教授表示，巴瑞替尼治療時具有不同的應(yīng)答模式，且在早期、中期、晚期應(yīng)答時具有不同的毛發(fā)再生軌跡。圖4.AA患者不同的毛發(fā)再生軌跡（圖源教授PPT）Case175歲女性，AA持續(xù)8個月，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療失敗，應(yīng)用巴瑞替尼4mg/d，早期出現(xiàn)治療反應(yīng)。圖5.Case1（圖源教授PPT）Case239歲女性，AA發(fā)作持續(xù)2個月，拒絕系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)用巴瑞替尼4mg/d，早期出現(xiàn)治療反應(yīng)。圖6.Case2（圖源教授PPT）Case354歲女性，普禿，AA發(fā)作持續(xù)24個月，應(yīng)用巴瑞替尼4mg/d，逐步出現(xiàn)治療反應(yīng)。圖7.Case3（圖源教授PPT）Case418歲男性，多發(fā)性AA，發(fā)作持續(xù)28個月，應(yīng)用巴瑞替尼4mg/d，晚期出現(xiàn)治療反應(yīng)。圖8.Case4（圖源教授PPT）整體來說，巴瑞替尼的安全性良好，僅3名（5.26%）患者出現(xiàn)高膽固醇血癥/頭暈/單純皰疹。最后，吳文育教授總結(jié)他們的用藥經(jīng)驗，巴瑞替尼適用于對既往一線治療無反應(yīng)以及沒有相關(guān)禁忌證（感染、惡性腫瘤、血栓形成、不良心血管事件等）的AA患者，不論是反復(fù)發(fā)作還是首次發(fā)作；AA發(fā)作持續(xù)時間在12個月內(nèi)的患者通常更快出現(xiàn)治療效果，頭發(fā)再生的速度和程度往往更高；可以考慮與米諾地爾外用、糖皮質(zhì)激素局部注射聯(lián)用。

斑禿是一種較為常見的慢性炎癥性免疫性疾病，免疫機制復(fù)雜，存在顯著異質(zhì)性。斑禿的病情輕重不一，輕者可自愈，重者往往難以治愈。約半數(shù)斑禿患者病情反復(fù)發(fā)作。?一、斑禿的病理機制斑禿的病理機制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。涉及遺傳、環(huán)境、免疫等因素共同作用。與斑禿相關(guān)的重要基因有HLA-II類等位基因；ULBP基因，編碼與自然殺傷細(xì)胞活化性受體(NKG2D)活化有關(guān)的配體；GWAS研究已發(fā)現(xiàn)139個與斑禿患者具有顯著相關(guān)性的單核苷酸多態(tài)性位點；全外顯子測序發(fā)現(xiàn)KRT82變異與斑禿顯著相關(guān)。斑禿的免疫機制涉及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，多種免疫細(xì)胞及免疫分子失衡。研究表明毛囊免疫赦免破壞是斑禿發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。斑禿的炎癥啟動與多種內(nèi)外環(huán)境因素刺激有關(guān)，如微小創(chuàng)傷、感染、精神心理因素、微生態(tài)改變、神經(jīng)炎癥等刺激，均可引起IFN-γ和TNF-α等釋放，上調(diào)毛球部MHC-I、II類分子。毛囊上皮的IFN-γ、MHC-I、MHC-II、趨化因子的表達(dá)增加及免疫抑制因子減少都會增加毛囊相關(guān)自身抗原的暴露。IFNγ和IL-15是毛囊免疫赦免崩潰的關(guān)鍵因子。MHC-I類分子的上調(diào)誘導(dǎo)CD8+NKG2D+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)的積聚?；罨腘KG2D+CD8+T細(xì)胞分泌大量IFN-γ，后者通過JAK1/2信號傳導(dǎo)促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞中IL-15的產(chǎn)生。IL-15又通過JAK1/3信號傳導(dǎo)刺激CD8+T細(xì)胞中IFN-γ的產(chǎn)生，形成正反饋，與CXCL9和CXCL10等協(xié)同作用引起T細(xì)胞進(jìn)一步募集，破壞毛囊免疫豁免并使大量炎癥細(xì)胞浸潤于毛囊周圍。MHC-II類分子的上調(diào)誘導(dǎo)CD4細(xì)胞。另外，NK細(xì)胞亞群和“非常規(guī)”T細(xì)胞(iNKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、經(jīng)典NK細(xì)胞和1型固有淋巴細(xì)胞)，均可產(chǎn)生大量IFN-γ，誘導(dǎo)斑禿發(fā)病。而調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞亞群，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、γδTreg細(xì)胞、NKT10細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、γδTreg細(xì)胞、NKT10細(xì)胞和毛囊周圍肥大細(xì)胞等則維持毛囊免疫豁免。斑禿患者由于這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常使毛囊免疫豁免受破壞。同時斑禿患者可合并多種T細(xì)胞驅(qū)動的免疫性疾病如特應(yīng)性皮炎(AD)、白癜風(fēng)、銀屑病、扁平苔蘚、自身免疫性疾病等。最新研究還發(fā)現(xiàn)，除Th1型炎癥反應(yīng)在斑禿發(fā)病中起主導(dǎo)作用外，Th2型炎癥反應(yīng)對于斑禿發(fā)病，尤其病程遷延不愈反復(fù)發(fā)作也發(fā)揮重要作用。大規(guī)模隊列研究發(fā)現(xiàn)部分斑禿患者可合并以Th2為主的過敏性疾病，如AD、鼻竇炎、哮喘、鼻炎等，其風(fēng)險與斑禿的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度相關(guān)。斑禿的發(fā)病還與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，斑禿患者腸道菌群中纖維素類桿菌、糞擬桿菌和挑剔真桿菌呈過度表達(dá)。重度斑禿患者頭皮微生物群中葡萄球菌顯著減少。?二、難治性斑禿的治療選擇斑禿的治療包括局部治療、物理治療和系統(tǒng)治療。治療的目的是控制病情進(jìn)展、促使毛發(fā)再生、預(yù)防或減少復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。盡管斑禿治療方法眾多，但至今尚無特效藥物，缺乏對所有患者均有效的方法。傳統(tǒng)治療由于不良反應(yīng)較多且存在局限性。脫發(fā)面積較小的穩(wěn)定期患者，如輕中度的單發(fā)或多發(fā)脫發(fā)斑片，可選用外用或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。其不良反應(yīng)主要為局部皮膚萎縮、毛囊炎及色素改變等。外用米諾地爾適用于穩(wěn)定期及脫發(fā)面積較小的斑禿患者，可與其他治療聯(lián)合應(yīng)用，但避免單用于進(jìn)展期斑禿。對于急性進(jìn)展期和脫發(fā)面積較大的中、重度斑禿或全禿和普禿患者，可酌情系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。但需預(yù)防藥物引起的垂體-腎上腺軸受抑制、骨髓抑制、肝腎功能受損等一系列不良反應(yīng)。部分患者短期有效，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。對于脫發(fā)面積大、病程長的斑禿，傳統(tǒng)治療往往療效差，難以根治。人們期待新的有效治療藥物的研發(fā)上市。?1.小分子靶向藥物：JAK抑制劑特異性抑制毛囊上皮細(xì)胞中的JAK1/2以及T細(xì)胞中的JAK1/3，不僅可以清除IFN-γ信號，減少IL-15和IFN-γ分泌，消除T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對毛囊上皮細(xì)胞的影響，阻止斑禿進(jìn)展；還可維持毛囊于生長期，促進(jìn)毛發(fā)再生。尤其對于重度斑禿或激素治療無效的頑固性斑禿有良好的應(yīng)用前景?？诜﨡AK抑制劑治療重度斑禿，目前已有較多病例報道及臨床試驗證實，如口服托法替尼(抑制JAK1/3)、魯索替尼(抑制JAK1/2)和巴瑞替尼(抑制JAK1/2)，通過靶向特異性CD8/NKG2D起到治療重度斑禿的作用。由于重度斑禿患者對現(xiàn)有的JAK抑制劑治療反應(yīng)差異較大，包括第一代的JAK1/3、JAK1/2抑制劑以及第二代的JAK抑制劑，對于難治性斑禿并非全部有效，提示斑禿的病理機制存在異質(zhì)性，個體差異較大，如何精準(zhǔn)擊中關(guān)鍵靶點仍需不斷努力。?2.生物制劑及其他治療方法:??基于部分斑禿患者可伴有Th2相關(guān)血清標(biāo)志物如IL-4、IL-6和IgE水平升高。此外，大規(guī)模隊列研究發(fā)現(xiàn)部分斑禿患者可合并以Th2為主的過敏性疾病，如AD。度普利尤單抗通過阻斷IL-4和IL-13的信號通路而阻斷Th2型炎癥反應(yīng)。章星琪教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，過敏原脫敏可降低塵螨過敏患者的復(fù)發(fā)性斑禿的嚴(yán)重程度。另外，也有病例報道采用腸道菌群移植成功治療重度斑禿。盡管斑禿的精準(zhǔn)治療仍然充滿挑戰(zhàn)性，但JAK抑制劑及生物制劑的問世，標(biāo)志著斑禿的治療開啟了精準(zhǔn)靶向的新時代。?

重度斑禿嚴(yán)重影響容貌、心理和社會功能，給患者和家庭帶來痛苦和負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)治療缺乏確切有效的手段，且往往副作用大。2024年華山醫(yī)院將開展口服JAK抑制劑治療重度斑禿臨床試驗，受試者初步入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)18-63歲重度斑禿(斑禿面積≧50%頭皮面積，包括全禿/普禿)(2)病程(最近一次斑禿發(fā)病至今)≦8年，近半年斑禿無自發(fā)性改善(3)排除其他脫發(fā)和頭皮疾病(包括雄激素性脫發(fā)、休止期脫發(fā)、瘢痕性脫發(fā)、脂溢性皮炎、頭皮銀屑病、頭癬等)(4)篩選前4周未局部用JAK抑制劑、口服或皮損注射激素及其他免疫抑制劑、非那雄胺、米諾地爾及JAK抑制劑等、復(fù)方甘草酸苷片或其他中藥。無植發(fā)史。名額有限，5-10例。

零幾年我在研究生階段曾有幸跟隨科里的老教授徐麗英老師門診抄方，她十分擅長中西醫(yī)結(jié)合治療，那一年我親眼見識了中醫(yī)在各種頑固性皮膚病治療中的真實療效和互補優(yōu)勢，至今那些療效顯著的病例仍歷歷在目，要知道那個時候可是沒有現(xiàn)在這么多生物制劑和小分子靶向新藥的。畢業(yè)后我開始專攻毛發(fā)疾病，主要是女性型脫發(fā)和重度斑禿兩個方向。在十幾年的臨床實踐中，我越來越感覺西醫(yī)治療可以治療大部分患者，但始終對一些患者療效不理想。比如目前FDA批準(zhǔn)的重度斑禿最新藥物－口服JAK抑制劑，從臨床試驗數(shù)據(jù)看，雖然已經(jīng)顯著提高了重度斑禿治療有效率，但仍有約50%患者不能改善。2021年我開始了衛(wèi)計委的西學(xué)中學(xué)習(xí)，在上海中醫(yī)藥大學(xué)重拾中醫(yī)思維和實踐；去年1月，我和我的中醫(yī)臨床導(dǎo)師－華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科傅曉東教授一起總結(jié)了關(guān)于“新冠后休止期脫發(fā)綜合診療”的文章。新年伊始，打算逐漸地總結(jié)一些自己學(xué)習(xí)中醫(yī)、應(yīng)用中醫(yī)治療脫發(fā)的體會和心得，這其中也包括很多脫發(fā)患者給我的治療反饋，使我在臨床實踐中運用中醫(yī)中藥更有信心。我要提前強調(diào)的一點是，本文所討論的“中醫(yī)”不包括“中醫(yī)保健品”、“中醫(yī)營養(yǎng)品”、“中醫(yī)秘方土方”，“偽中醫(yī)”就像那些“偽洋品牌美容保健品”、“醫(yī)托中醫(yī)診所”一樣屬于社會問題，不是與疾病和健康相關(guān)的醫(yī)療問題。為什么中醫(yī)在脫發(fā)治療中必占一席之地？一.脫發(fā)是一種復(fù)雜的綜合致病結(jié)果，尤其是中重度患者。比如不同年齡的脂溢性脫發(fā)(青少年和50歲以上)或者斑禿(幼兒和成人)、同年齡段男女性以及不同職業(yè)等的患者人群，飲食結(jié)構(gòu)、睡眠作息、心理狀態(tài)都各異。運用中醫(yī)理念糾正和治療這些個體化的致病因素尤為適合。中醫(yī)臨證醫(yī)學(xué)強調(diào)整體觀念，兼顧局部與整體。不僅僅關(guān)注毛發(fā)和頭皮，更重要的是綜合考慮人體其他部位的狀態(tài)，辨證施治方略，整體論治，將脫發(fā)看作人體健康狀態(tài)的一個表現(xiàn)。二.大部分類型的脫發(fā)是慢性進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性疾病，在疾病的不同階段或患者個體的不同生命周期，運用中西醫(yī)聯(lián)合或序貫治療尤為適合。從疾病角度而言，脫發(fā)進(jìn)展期適合中西醫(yī)聯(lián)合治療，下文會談到中西藥聯(lián)合的減毒增效作用；穩(wěn)定期和恢復(fù)期，可以根據(jù)個體情況逐步減少口服藥量，以外用療法維持。從患者個體角度而言，比如半年有備孕計劃的男性雄禿患者，可以采取短期口服中藥聯(lián)合外用西藥或光療的方案，待備孕結(jié)束再開始口服非那雄胺；伴有失眠、多夢或圍絕經(jīng)期綜合征的女性脫發(fā)患者，單純應(yīng)用螺內(nèi)酯往往療效欠佳，可辯證聯(lián)合中藥糾正睡眠障礙和改善圍絕經(jīng)期癥狀；又比如12歲以下或60歲以上的斑禿患者，以外用西藥聯(lián)合口服中藥作為優(yōu)選方案，兼顧療效和安全性。三.中藥對西藥的減毒增效作用。中西藥物聯(lián)用合理，就可起到增效解毒的作用，達(dá)到1+1＞2的效果。比如健脾祛濕的中藥與維生素B族聯(lián)合提高降脂控油的功效；滋陰安神的中藥與谷維素聯(lián)合改善脫發(fā)患者的睡眠和焦慮情緒；益氣養(yǎng)陰或滋陰清熱中藥可減輕激素或西藥免疫抑制劑使用后的白細(xì)胞減少、便秘腹瀉等胃腸反應(yīng)、疲勞及感染等各方面不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。值得注意的是，這些都是在中醫(yī)整體觀念和辨證論治基礎(chǔ)上實施的，切忌為了聯(lián)合而聯(lián)合，形成簡單的機械化的藥物堆砌。四.世界衛(wèi)生組織定義的健康是“軀體上心理上和社會上的完美狀態(tài)”。脫發(fā)雖然給患者帶來明顯的容貌損害和社交、心理影響，但不影響壽命和軀體健康，一旦因為長期或大量應(yīng)用西藥而損害了軀體的生長發(fā)育或生理功能，將給脫發(fā)患者帶來更大的痛苦。從不影響壽命和軀體健康這個角度來看，病理性脫發(fā)也屬于一種“亞健康狀態(tài)”，而中醫(yī)在糾正和治療亞健康方面具有恰如其分的優(yōu)勢。2007年，中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布了《亞健康中醫(yī)臨床指南》，從中醫(yī)的角度對亞健康的概念、常見臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行了明確描述。中醫(yī)認(rèn)為人體是一個具有自行調(diào)節(jié)、平衡和修復(fù)的系統(tǒng)，陰陽失衡、氣血津液失常是一切疾病發(fā)生的基本基礎(chǔ)。除了內(nèi)服中藥外，還綜合應(yīng)用中醫(yī)外治、推拿、針灸、食療等手段調(diào)理，及早及時地干預(yù)其發(fā)展過程，對脫發(fā)的防(預(yù)防加重、預(yù)防復(fù)發(fā))和治(治療脫發(fā)、調(diào)理全身亞健康)有著非常積極的意義。