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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類型。PAH缺乏癥臨床上根據(jù)Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛爾蘭約為1/0.45萬，北歐、東亞約為1/1萬，日本約為1/14.3萬，我們國家平均發(fā)病率為1/1.18萬。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變造成Phe無法正常轉(zhuǎn)化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強(qiáng)，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質(zhì)，是在翻譯過程中產(chǎn)生的。人體內(nèi)的PAH基因突變主要包括錯(cuò)義變異、剪接變異、無義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復(fù)制時(shí)、翻譯時(shí)或mRNA剪接過程中外顯子改變時(shí)。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時(shí)表現(xiàn)大多正常，沒有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個(gè)月后，未進(jìn)行治療的情況下，可出現(xiàn)逐漸表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現(xiàn)濕疹。03約1/4的患兒常在18個(gè)月之前癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作，點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為癲癇樣放電為主，經(jīng)過治療后可明顯改善。04隨年齡增長，智力發(fā)育落后越來越明顯，約60%的年長患兒有嚴(yán)重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進(jìn)、小耳畸形等神經(jīng)系統(tǒng)體征，但嚴(yán)重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現(xiàn)抑郁、自卑、多動(dòng)、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關(guān)檢查苯丙酮尿癥是少數(shù)可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒有特殊癥狀，所以只能借由實(shí)驗(yàn)室檢測。01產(chǎn)前診斷以及新生兒疾病篩查，我國一些城市都有展開對于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專業(yè)濾紙進(jìn)行滲透，通過熒光分析法對苯丙氨酸水平。02血Phe測定①熒光定量法：檢測干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動(dòng)計(jì)算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細(xì)胞DHPR活性測定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計(jì)測定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性。05BH4負(fù)荷試驗(yàn)為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應(yīng)性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標(biāo)本后進(jìn)行。試驗(yàn)前及試驗(yàn)過程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進(jìn)行PAH基因突變檢測。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學(xué)檢查有助于評價(jià)患兒腦損傷的程度。MRI對腦白質(zhì)病變程度評估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對合并癲癇患者應(yīng)進(jìn)行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據(jù)臨床特殊表現(xiàn)如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無臨床表現(xiàn)。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負(fù)荷試驗(yàn)，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe可減低30%以上，為BH4反應(yīng)型的PAH缺乏癥；⑤檢測到PAH基因變異。若PAH基因只檢測到一個(gè)，但符合上面四項(xiàng)可診斷。鑒別：①需要與早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，以及其他暫時(shí)性導(dǎo)致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時(shí)進(jìn)行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測定或聯(lián)合BH4負(fù)荷試驗(yàn)來進(jìn)行鑒別。④基因檢測包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無法根治，只能進(jìn)行飲食治療。01飲食治療越早預(yù)后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會(huì)越接近正常人。我國已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個(gè)月內(nèi)，甚至2周內(nèi)得到確診和治療，為患兒的健康成長提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過度，避免出現(xiàn)缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴(yán)重甚至可致死亡等后果。03根據(jù)患兒制定個(gè)性化食譜，每個(gè)患兒個(gè)體對苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調(diào)整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長期而復(fù)雜的飲食治療需要家長及醫(yī)生長期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關(guān)藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無法買到）PKU基因療法BMN307（目前實(shí)驗(yàn)中）相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專長：兒童常見病和各種疑難雜癥，尤其擅長兒童神經(jīng)精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動(dòng)障礙等的診治。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周二一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號為主患者組織北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心2013年2月經(jīng)北京市民政局批準(zhǔn)注冊成立"北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機(jī)構(gòu)——中國PKU聯(lián)盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機(jī)構(gòu)致力于宣傳PKU知識(shí)，推進(jìn)社會(huì)對PKU的正確認(rèn)知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯(lián)系社會(huì)愛心人士推動(dòng)PKU公益活動(dòng)，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見病立法，促進(jìn)PKU救助政策的完善。機(jī)構(gòu)愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會(huì)環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國內(nèi)有數(shù)種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類的食品，可供家長選購。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機(jī)體對熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團(tuán)粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-2022年07月15日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 人和動(dòng)物由食物引入的蛋白質(zhì)或是組成機(jī)體細(xì)胞的蛋白質(zhì)和在細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，都必須先在酶的參與下加水分解后才進(jìn)行代謝。——氨基酸代謝而如果人體的那些酶出現(xiàn)問題，則無法完成正常代謝過程，也就會(huì)引起代謝異常。當(dāng)人體苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導(dǎo)致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸濃度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)與酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，則統(tǒng)稱為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血癥根據(jù)病因可分為PAH缺乏癥(包括HPA,PKU,變種PKU)和BH4缺乏癥(BH4D)兩種類型，這兩種均為常染色體隱性遺傳病。1、PAH缺乏癥是由于PAH基因發(fā)生致病變異，導(dǎo)致PAH活性下降，Phe不能轉(zhuǎn)換為Tyr，使得Tyr及正常代謝產(chǎn)物合成減少，血Phe濃度增高，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。2、BH4缺乏癥是三個(gè)芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化酶的輔酶。BH4代謝途徑中任何一種酶的缺陷均可導(dǎo)致BH4D，不僅阻礙Phe代謝，還會(huì)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。高苯丙氨酸血癥發(fā)病率在各國、地區(qū)有所差異。我國1985~2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，發(fā)病率為1:10397。01病癥高苯丙氨酸血癥PAH缺乏癥患兒在新生兒期大多無臨床癥狀，出生3～4個(gè)月后逐漸出現(xiàn)典型癥狀，如頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味。隨著年齡增長，逐漸表現(xiàn)出智力發(fā)育落后、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認(rèn)知等異常，如多動(dòng)、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等，嬰兒期出現(xiàn)嘔吐、濕疹等也是較常見的。BH4缺乏癥患者在新生兒期也同樣大多無臨床癥狀，出生1～3個(gè)月后除表現(xiàn)PAH缺乏癥癥狀外，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、嗜睡、軀干肌張力低下、四肢肌張力增高或低下、眼震顫、吞咽困難、口水增多、松軟、角弓反張、反應(yīng)遲鈍、失眠、智力發(fā)育嚴(yán)重障礙等。02檢查高苯丙氨酸血癥1、血苯丙氨酸濃度測定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸濃度＞120μmol/L可作為診斷依據(jù)。2、血苯丙氨酸與酪氨酸比值測定在排除其他因素導(dǎo)致的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作為診斷依據(jù)。3、尿蝶呤譜分析是目前國內(nèi)診斷BH4缺乏癥的重要方法，可明確高苯丙氨酸血癥的類型，有助于確定治療方案。4、基因檢測基因檢測發(fā)現(xiàn)基因突變可以明確診斷，確定高苯丙氨酸血癥的類型。5、新生兒篩查采集出生72小時(shí)（哺乳6～8次以上）的新生兒足跟血，制成專用干血濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測定血Phe濃度進(jìn)行HPA篩查。6、其他檢查其他檢查包括頭顱影像學(xué)檢查、腦電圖檢查等有助于評價(jià)患兒受累程度。03診斷高苯丙氨酸血癥根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷?；驒z測可作為診斷和分型依據(jù)。尿蝶呤譜分析、二氫蝶呤還原酶活性測定等檢查也有助于明確高苯丙氨酸血癥的類型。新生兒篩查原標(biāo)本血Phe濃度＞120μmoL/L，或同時(shí)伴有Phe/Tyr＞2.0為陽性，需召回復(fù)查，復(fù)查仍陽性則需進(jìn)行鑒別診斷。鑒別診斷如下：1、對早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致的血Phe濃度增高，進(jìn)行鑒別診斷。2、排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。3、所有診斷高苯丙氨酸血癥的患者，應(yīng)及時(shí)檢測尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測定，或BH4負(fù)荷試驗(yàn)來進(jìn)行鑒別診斷。必要時(shí)進(jìn)行基因檢測，以便最終確診是PAH缺乏癥患者還是BH4缺乏癥患者。04治療高苯丙氨酸血癥主要可根據(jù)高苯丙氨酸血癥不同類型采取不同的治療方案，此外綜合治療也需進(jìn)行。1、PAH缺乏型患者在完成鑒別診斷試驗(yàn)應(yīng)后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療，輕度患者可暫時(shí)不治療，但需要定期檢測血Phe濃度。目前PAH缺乏癥的主要治療方法是低苯丙氨酸飲食治療。根據(jù)相應(yīng)年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊飲食治療，神經(jīng)遞質(zhì)前體等治療方式，特殊飲食治療主要是為了降低體內(nèi)Phe的含量?？梢哉垖I(yè)的營養(yǎng)師來進(jìn)行營養(yǎng)飲食的調(diào)配。神經(jīng)遞質(zhì)前體治療在大多數(shù)情況下，都是采取神經(jīng)遞質(zhì)前體多巴和5-羥色氨酸聯(lián)合進(jìn)行治療。3、綜合治療對于新診斷的患兒，其家長需進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的宣教，包括遺傳方式、診治以及隨訪原則等，提高治療依從性，達(dá)到良好的療效。入學(xué)后需要告知學(xué)校老師，配合飲食及教育指導(dǎo)，做好患兒的心理輔導(dǎo)工作。4、探索性治療由于長期飲食治療依從性下降，無Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏等問題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白質(zhì)糖巨肽（GMP）的應(yīng)用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美國批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，其他酶替代療法、基因治療等也在研究中。酶替代療法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于盡管接受先前可用的治療方案但仍無法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩爾/升）的16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中日友好醫(yī)院周忠蜀醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專業(yè)特長：對兒科疑難重癥尤其在小兒神經(jīng)、遺傳疾病如癲癇、腦癱、新生兒驚厥、缺氧缺血性腦病、PKU等的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王藝復(fù)旦大學(xué)EMBA碩士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師以兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病為研究方向，重點(diǎn)針對兒童期癲癇早期診斷與防治、神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與干預(yù)以及孤獨(dú)癥譜系障礙進(jìn)行系統(tǒng)的臨床流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化研究。2022年07月14日761
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張琳琳副主任檢驗(yàn)師 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科 苯丙酮尿癥（PKU）是由于肝臟無法產(chǎn)生代謝苯丙氨酸的酶，日常食物中的苯丙氨酸由于無法代謝，會(huì)大量積累在患者的血液和大腦中，阻礙大腦發(fā)育。患兒剛出生時(shí)沒有明顯表現(xiàn)，但是3個(gè)月后會(huì)逐漸出現(xiàn)頭發(fā)變黃、皮膚發(fā)白，濕疹，汗液和尿液有特殊氣味，也就是通常說的鼠尿臭味。隨著年齡增長，孩子還會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力差，智力落后，而且越來越明顯，因此準(zhǔn)爸爸準(zhǔn)媽媽們一定要重視這種疾病。PKU是一種常染色體隱性遺傳病，患者無論男女，分別從同為攜帶者的父母各獲得了一條攜帶致病基因的染色體，致病基因?qū)е禄颊弑奖彼崃u化酶缺乏。它的發(fā)病率隨種族和地域而異，在我國人群攜帶率約1/53，分布呈現(xiàn)“北高南低”的趨勢，主要集中在河北、河南、山東等省份。 可防1、產(chǎn)前診斷對于有家族史的夫婦及患兒可進(jìn)行基因突變檢測，明確患者突變類型，當(dāng)再次生育時(shí)于孕11~14周取絨毛或孕18~24周取羊水細(xì)胞進(jìn)行DNA分析，避免患者出生。2、攜帶者篩查 PKU致病基因在人群中有較高的攜帶率，大概50人中就會(huì)有1個(gè)攜帶者，因此孕前或孕早期，夫妻可以進(jìn)行攜帶者篩查，了解是否攜帶基因突變。 可治 PKU為少有的可治療的遺傳代謝病之一，建議早診斷，早治療。1、早期診斷作為疾病高發(fā)省份，我省已將其列為“民生實(shí)事”免費(fèi)篩查項(xiàng)目，對于出生3天后的新生兒，醫(yī)院會(huì)采集孩子的足跟血制成干血片篩查，這種新生兒篩查可以在早期有效檢出疑似患兒。此外，基因檢測是該病的確診方法，尤其對于需要鑒別診斷的患兒可以及早進(jìn)行基因檢測。2、疾病治療如果孩子檢出是PKU，父母也不必過于驚慌，只要積極配合醫(yī)生進(jìn)行特殊飲食治療，嬰兒期需要服用低苯丙氨酸的特殊奶粉，長大后控制蛋奶、肉類等高蛋白食物，這些方式可以有效避免苯丙氨酸在體內(nèi)的過多積累，孩子依然可以正常學(xué)習(xí)成長 可救助 我院目前實(shí)施多種救助政策，涵蓋PKU在內(nèi)的48種遺傳代謝病，對于經(jīng)濟(jì)困難且已臨床確診的家庭，可以申請出生缺陷救助項(xiàng)目。申請成功后，家庭可以領(lǐng)取救助金，包含診查費(fèi)、檢驗(yàn)費(fèi)、治療費(fèi)等多項(xiàng)費(fèi)用?；驒z測咨詢電話：0371-66903918出生缺陷救助辦公室咨詢電話：0371-669968042021年04月08日1651
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王瑩主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 通過對新生兒的篩查，其發(fā)現(xiàn)的病例應(yīng)在癥狀出現(xiàn)前，即出生后2~3個(gè)月以內(nèi)開始飲食控制，可以使智能發(fā)育接近正常。如出生6個(gè)月以后開始治療者，大部分病兒仍有智能低下。4~5歲以后開始治療者，已存在嚴(yán)重智能低下且很難好轉(zhuǎn)，但還可防止腦損傷的發(fā)育，并能減少癲癇發(fā)作和行為異常。 苯丙酮酸尿癥患兒的治療主要是飲食治療。輕型或者一過性高苯丙氨酸血癥根據(jù)具體情況選擇治療，不必一律控制飲食。對于血中苯丙氨酸含量持續(xù)高于20mg/dl的患兒則需要飲食治療。飲食治療的原則既要使苯丙氨酸的攝入量能保證生長和代謝的最低需要，又要避免血中含量過高。因此在治療過程中需定期檢查血中苯丙氨酸含量，同時(shí)根據(jù)生長發(fā)育情況進(jìn)行飲食調(diào)整。小嬰兒必須用低量或無苯丙氨酸的奶粉喂養(yǎng)，可輔以少量人奶、牛奶、藕粉、雞蛋等，低苯丙氨酸飲食治療1~2周后，血中苯丙氨酸含量即可降至正常，但以后要使血中苯丙氨酸維持在5-10mg/dl較好。停止飲食療法的年齡大約4~8歲，因?yàn)榇藭r(shí)苯丙氨酸及其代謝物對腦損傷的危險(xiǎn)期已過。2020年08月10日2587
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劉春江主治醫(yī)師 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 兒科 一、什么是苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是一種遺傳代謝病，是由于體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶活性降低或其輔酶四氫生物喋呤缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸向酪氨酸代謝受阻，血液和組織中苯丙氨酸濃度增高，尿中苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，故稱“苯丙酮尿癥”。本病雖為遺傳代謝病，但并不少見，我國PKU的患病率約為1:10000,美國約為1：14 000，北愛爾蘭約為1/4 400，德國約為1：7 000，日本約為1：78 400。 二、苯丙酮尿癥是如何引起的 苯丙酮尿癥是由于體內(nèi)苯丙氨酸代謝異常引起的。苯丙氨酸是人體生長和代謝所必需的氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔l(fā)揮功能。苯丙氨酸羥化酶發(fā)揮作用需要四氫生物喋呤作為輔酶才能達(dá)到更好的效果。苯丙氨酸羥化酶活性降低或四氫生物喋呤缺乏，均可導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔瑥亩鴮?dǎo)致苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，引起腦損傷而發(fā)病。苯丙氨酸羥化酶和四氫生物喋呤的產(chǎn)生是由遺傳基因決定的。若父母帶有異常的苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的基因，既父母是苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的異?；虻碾s合子，但因只帶有1個(gè)異常基因，所以不發(fā)病。母親懷孕時(shí)父母同時(shí)將各自的異?；騻鹘o了胎兒，胎兒帶有2個(gè)異常基因，既純合子，既可導(dǎo)致發(fā)病，所以說這是一種隱性遺傳代謝病。 三、苯丙酮尿癥有哪些異常表現(xiàn) PKU患兒出生時(shí)大多表現(xiàn)正常，新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀。未經(jīng)治療的患兒3～4個(gè)月后逐漸表現(xiàn)出智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。隨著年齡增長，患兒智力低下越來越明顯，年長兒約60%有嚴(yán)重的智能障礙。2/3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，例如，肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、小頭畸形等，嚴(yán)重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在18個(gè)月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癇樣放電為主，少數(shù)為背景活動(dòng)異常。經(jīng)治療后血苯丙氨酸濃度下降，腦電圖亦明顯改善。 四、若懷疑苯丙酮尿癥需要哪些做檢查 若患兒有上述異常表現(xiàn)，需要做如下檢查，以便診斷。 （一）血苯丙氨酸測定 由于苯丙酮尿癥首先表現(xiàn)為血中苯丙氨酸濃度的升高，所以檢測血中苯丙氨酸濃度是診斷PKU的首選方法，一般血苯丙氨酸3120mmol/L，判斷為陽性，再做進(jìn)一步診斷，若能夠同時(shí)檢測血酪氨酸濃度更好，可分析苯丙氨酸與酪氨酸的比值，32判斷為陽性，目前串聯(lián)質(zhì)譜可快速檢測苯丙氨酸與酪氨酸濃度，并自動(dòng)計(jì)算其比值，可降低假陽性率或假陰性率。 （二）尿液蝶呤譜分析 由于四氫生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤譜反映出來，故檢測尿液中喋呤譜，有助于PKU分型。 （三）血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性測定 由于部分患兒四氫生物喋呤缺乏是由于二氫生物喋啶還原酶活性缺乏引起，故測定血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性有利于二氫生物喋啶還原酶缺乏癥的診斷。 （四）頭顱核磁共振檢查 新生兒篩查診斷的患兒由于還未發(fā)病，無臨床癥狀，故一般不需要做頭顱核磁共振檢查。有臨床癥狀的患者，需要做頭顱核磁共振檢查，以便判斷大腦損傷情況。PKU患者腦影像學(xué)改變主要為髓鞘化發(fā)育延遲和T2加權(quán)圖像上腦白質(zhì)內(nèi)散在斑片狀高信號灶，多累及腦室周圍白質(zhì)和額、頂、枕葉。部分患兒還有腦灰白質(zhì)分化不良、胼胝體發(fā)育不良、透明隔缺如、彌漫性和局灶性腦萎縮等。 五、苯丙酮尿癥是如何診斷和分型的 （一）苯丙酮尿癥如何診斷 患者苯丙酮尿癥的診斷是依據(jù)患兒有智力低下、頭發(fā)黃、膚色白、運(yùn)動(dòng)、語言發(fā)育落后的癥狀，化驗(yàn)血苯丙氨酸增高即可診斷。只是目前在有些地方，醫(yī)生對本病認(rèn)識(shí)不足，遇到這樣的病人，未能夠想到此病，不做相關(guān)的檢查，常導(dǎo)致漏診或誤診，故本病需引起廣大醫(yī)生的重視。目前開展的新生兒疾病篩查，可使PKU在發(fā)病前即得到診斷，及早進(jìn)行了治療，故發(fā)病的PKU患兒較以往少見。 （二）苯丙酮尿癥的分型 診斷苯丙酮尿癥只是完成了部分診斷，由于引起本病的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致苯丙酮尿癥有不同的類型，不同的類型治療方法也不同，所以一旦確診PKU，需要及早分型。首先經(jīng)尿蝶呤分析和紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性測定分為四氫蝶呤代謝正常和異常2大類。四氫蝶呤代謝正常的PKU有如下4種類型：（1）經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸濃度31 200mmol/L，對四氫生物喋呤治療無效。（2）輕度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度在120mmol/L～360mmol/L。 （3）中度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度360mmol/L～1 200mmol/L。(4)四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：對四氫生物喋呤治療有效的苯丙酮尿癥。四氫蝶呤代謝異常的PKU有3類：(1)6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型：尿新喋呤濃度升高，生物喋呤濃度下降，血苯丙氨酸升高，對四氫生物喋呤治療有效。（2）二氫蝶啶還原酶缺乏型：血紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對四氫生物喋呤治療有效，血紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性下降。（3）鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶I缺乏型：尿新喋呤濃度及生物喋呤濃度均下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對四氫生物喋呤治療有效。 六、苯丙酮尿癥如何治療及預(yù)后如何 苯丙酮尿癥的治療需要根據(jù)分型采取針對的治療措施。 （一）經(jīng)典性PKU、中度高苯丙氨酸血癥和中輕度高苯丙氨酸血癥的治療：這3種類型是由于苯丙氨酸羥化酶本身異常導(dǎo)致，但目前尚缺乏苯丙氨酸羥化酶這種藥物，故只能通過減少從食物中攝取苯丙氨酸的方法，使體內(nèi)苯丙氨酸濃度控制在合適的水平。由于普通食物，尤其是含蛋白質(zhì)較高的食物，如肉、魚、、蝦、蛋及豆制品等，含有較高的苯丙氨酸，故需減少這些食物的食入，給予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉，以便提供體內(nèi)必需的氨基酸。但苯丙氨酸又是人體的必需氨基酸之一，必須滿足其生長發(fā)育的需要，體內(nèi)苯丙氨酸過低也可導(dǎo)致疾病。因此，患者每天的苯丙氨酸攝入量必須維持在不引起腦損害和滿足生長發(fā)育所需量之間。有研究發(fā)現(xiàn)PKU患者的發(fā)育商（DQ）或智商（IQ）與患者在治療過程中的血苯丙氨酸水平呈反相關(guān)關(guān)系，血苯丙氨酸的要求濃度隨著年齡的增長而不同，一般要求血苯丙氨酸維持范圍為：0～3歲 120～240 mmol/L ；3～8歲180～360 mmol/L；8～13歲180～480 mmol/L；13～18歲180～600 mmol/L；>18歲180～900 mmol/L。定期復(fù)查血苯丙氨酸濃度，根據(jù)苯丙氨酸濃度是否在合適的范圍，調(diào)整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。 （二）四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：可按上述給予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治療，也可用四氫生物喋呤治療，只是用四氫生物喋呤費(fèi)用較高，不同患者家庭可根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選擇治療方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。 （三）6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型及二氫蝶啶還原酶缺乏型的治療。 由于這2種類型不是由于苯丙氨酸羥化酶活性缺乏引起，而是由于四氫生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氫生物蝶呤治療，不需要給予特殊奶粉治療。但由于四氫生物蝶呤缺乏同時(shí)可引起神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，故需要同時(shí)給予5-羥色胺及左旋多巴治療。 （四）苯丙酮尿癥預(yù)后如何 苯丙酮尿癥患兒若不治療或治療較晚，大部分患兒均有智力、運(yùn)動(dòng)和語言發(fā)育落后，若能夠在癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行診斷和治療，即通過新生兒疾病篩查診斷的PKU患兒，診斷后及時(shí)治療，近90％患兒智力可達(dá)到正常，只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重，血苯丙氨酸濃度控制不理想，仍可導(dǎo)致智力下降。 出生后1個(gè)月內(nèi)接受治療者多數(shù)可以不出現(xiàn)智力損害，治療越晚，對腦的損傷越明顯。因此，患兒一旦確診，應(yīng)立即給予治療，治療越早，預(yù)后越好。日本學(xué)者大浦敏明等研究了PKU患者的初診年齡與DQ/IQ的關(guān)系，研究結(jié)果表明，隨著初診年齡的推移，DQ/IQ越來越低，但以初診年齡在出生后3～18個(gè)月者DQ/IQ的下降程度最明顯。美國Jervis收集了歐美新生兒疾病篩查開始以前的3歲以上的PKU患者的DQ/IQ，有近80%的患者IQ低于30，為重度智力低下患者。日本雖有若干輕型患者，但仍有約70%的患者IQ低于50，為中度或重度智力低下患者 七、可否預(yù)防苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥是可以預(yù)防的。這里所說苯丙酮尿癥的預(yù)防包括2個(gè)方面：一是預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病，二是預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生。 （一）預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病 預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病必須早期診斷、早期治療從而避免因過高苯丙氨酸代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。由于體內(nèi)苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸積蓄到損傷大腦所需的濃度需要一定的時(shí)間，所以即使是PKU患兒，但在新生兒出生后1～2個(gè)月內(nèi)往往僅是這些異常代謝產(chǎn)物濃度所增加，還不至于引起不可逆的損傷。若在這一階段及時(shí)診斷和有效治療即可避免神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷。這種在嬰兒出生后1個(gè)月之內(nèi)，還未發(fā)病之前檢測疾病的方法稱為新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生3天后采血，檢測血苯丙氨酸濃度，若苯丙氨酸增高，需要進(jìn)一步確診檢查，確診后進(jìn)行有效治療，血中苯丙氨酸及其異常代謝產(chǎn)物降至正常，達(dá)到預(yù)防發(fā)病的目的。 （二）預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生 預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生既在患兒出生前胎兒時(shí)期進(jìn)行診斷，若診斷為苯丙酮尿癥由父母決定是否保留改患病胎兒，這種在出生前診斷的方法稱為產(chǎn)前診斷。苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷適用于已經(jīng)有PKU患者的父母再想生育者。方法為：首先檢測出患兒及患兒父母血細(xì)胞中的致病基因突變位點(diǎn)，這是產(chǎn)前診斷PKU的前提，然后在母親再次懷孕16～20周時(shí)抽取羊水，檢測羊水中胎兒的細(xì)胞中是否帶有2致病基因突變位點(diǎn)，若帶有2致病基因突變位點(diǎn)既是PKU患兒，若只帶有1個(gè)致病基因突變位點(diǎn)，既是致病基因攜帶者。這樣可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，由父母決定胎兒的去留，可以達(dá)到預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生的目的。 綜上所述苯丙酮尿癥是一種可以治療的遺傳代謝病，早期治療效果較好。并且可以通過新生兒疾病篩查，做到發(fā)病前診斷，及時(shí)治療，預(yù)防發(fā)病。對于已經(jīng)有PKU患兒的家庭，若患兒父母再想要孩子，可以通過產(chǎn)前診斷判斷胎兒是否患有苯丙酮尿癥。2020年05月16日2302
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毛新梅主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院寧夏婦女兒童醫(yī)院 新生兒疾病篩查中心 目前，隨著出生缺陷三級防控的不斷加強(qiáng)，新生兒出生三天后采集足跟血做遺傳代謝病篩查，篩查率近100%，幾乎所有的家長都知道，一滴血篩查幾十種疾病。那么，當(dāng)你接到寶寶足跟血篩查未通過的通知時(shí)，該如何應(yīng)對呢？今天我們就來聊一聊如何應(yīng)寶寶足跟血篩查陽性——苯丙氨酸篩查陽性苯丙氨酸篩查，是我們對高苯丙氨酸血癥的篩查，包括一組疾病，當(dāng)然最常見的就是老百姓所說的苯丙酮尿癥啦。苯丙氨酸篩查大于2或者實(shí)驗(yàn)室切值，也就是我們所說的篩查陽性，需要復(fù)查，苯丙氨酸兩次檢查均大于2，我們就考慮高苯丙氨酸血癥，需要進(jìn)入到鑒別診斷流程。高苯丙氨酸血癥一共有4種基因類型，不同的基因類型處理方法不同。一、苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的。苯丙氨酸在2~6之間的，不需要治療，也不會(huì)對寶寶智力發(fā)育造成影響，隨訪即可。苯丙氨酸大于6，需要特殊飲食控制治療。二、其他類型的，根據(jù)苯丙氨酸濃度，給予不同的藥物治療。三、所以，接到篩查陽性通知的時(shí)候，千萬不要驚慌，一定要搞清楚篩查值是多少？不同的篩查結(jié)果可能復(fù)查結(jié)局不同。1、如果苯丙氨酸篩查稍微高一點(diǎn)，那么復(fù)查正常的可能性蠻大，不必驚慌，正常復(fù)查就可以了。2、如果苯丙氨酸大于6，復(fù)查依然大于6的可能性很大，也就是需要馬上治療的可能性很大，請接到通知的第一時(shí)間，前去復(fù)查診斷治療，切不可抱僥幸心理，耽誤治療的最佳時(shí)機(jī)。家長常見的有兩種極端類型，一種是過度焦慮型，從接到通知的那一刻起，就堅(jiān)信寶寶是一個(gè)有疾病的孩子，哭哭啼啼焦慮不堪，感覺天塌下來了。一種是過于冷漠自欺欺人型，雖然醫(yī)生一再強(qiáng)調(diào)，寶寶需要馬上復(fù)查治療，但是依然不予理睬，相信自己的孩子看起來是正常的，肯定沒有問題，或者自己家里祖祖輩輩都沒有遺傳代謝病，怎么可能是遺傳病呢？在這里醫(yī)生奉勸各位家長理性對待篩查陽性這件事，不必驚慌，不要冷漠，按照醫(yī)生的要求，在規(guī)定的時(shí)間帶寶寶復(fù)查，同時(shí)耐心等待復(fù)查結(jié)果。2019年06月03日9693
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2019年05月27日2553
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 那么發(fā)現(xiàn)了啊，不幸發(fā)現(xiàn)了這個(gè)新生兒苯丙酮尿癥，那么需要吃藥嗎，大部分不需要吃藥啊，它分為兩種，對于咱們這種絕大部分的經(jīng)典型的苯丙氨酸羥化酶缺乏的苯丙酮尿癥是不需要吃藥的那怎么治呢，那就不吃這個(gè)苯丙氨酸了就行了，對吧含量多的你像動(dòng)物的蛋白啊啊，這些它含量高的，我們基本上這個(gè)寶寶就終身遠(yuǎn)離這個(gè)動(dòng)物的蛋白。 另外就是剛開始不是喂養(yǎng)嗎，母乳喂養(yǎng)母乳里面有那么就不喝母乳就喝這種特制的。 第一苯丙氨酸的奶粉，或者說呃，沒有苯丙氨酸的奶粉去喂養(yǎng)去過度那么終身在飲食上進(jìn)行注意，同時(shí)啊，多多監(jiān)測看看需不需要調(diào)整飲食，這是最主要的治療。2019年05月13日1806
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李風(fēng)俠主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 兒內(nèi)科 苯丙酮尿癥孩子由于不能過多吃苯丙氨酸，所以在患病期間（感冒、拉肚子等等）注意如下：1.口服藥物先看藥品說明書。藥品說明書上如果標(biāo)示藥品含有苯丙氨酸或者阿斯巴甜則禁忌不能吃，如果沒有標(biāo)示，也確實(shí)沒有找到可以代替的藥品，那就先治療，疾病恢復(fù)停藥后一周復(fù)查血，短時(shí)間內(nèi)影響不會(huì)太大，治病重要。2.靜脈用藥原則上不考慮是否含有苯丙氨酸，一般不會(huì)含有，但是注射用氨基酸溶液里面是含有苯丙氨酸的，除非萬不得已否則禁忌使用。3.有病期間孩子食欲不好，首先保證吃飽，所以飲食控制在不能保證的情況下血值會(huì)有波動(dòng)，暫時(shí)不測血值，疾病恢復(fù)后按照特食要求飲食一周后采血復(fù)查。本文系李風(fēng)俠醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年09月21日8165
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盧云主任醫(yī)師 連云港市婦幼保健院 兒童保健科 （1）嬰兒期的Phe需要量較大，需要用天然飲食來補(bǔ)充低Phe治療奶粉中不足的Phe。服用無Phe治療奶粉患者所需Phe則完全來自天然飲食。嬰兒期的天然飲食以母乳最佳，因母乳不僅營養(yǎng)豐富，而且Phe含量低（僅為牛乳的1/3），肉堿含量高。（2）Phe缺乏綜合征：Phe是必需氨基酸，過度限制Phe攝入會(huì)導(dǎo)致Phe缺乏，表現(xiàn)為發(fā)育停止、食欲不振、嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、低蛋白血癥、貧血、低血糖和骨質(zhì)疏松癥等，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致死亡。預(yù)防的辦法是定期檢測血Phe濃度，防止患者血Phe濃度長期低于120μmol/（2mg/dl）L（3）以氨基酸混合物作為主要成分的治療奶粉，其蛋白質(zhì)營養(yǎng)價(jià)值較天然蛋白質(zhì)差，因此，在血Phe濃度控制在理想范圍的前提下，應(yīng)盡可能地?cái)z入各種天然蛋白，注意全方位的營養(yǎng)維持。（4）治療奶粉即使是標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)乳濃度（15%），其滲透壓也較體液為高。乳兒期特別是新生兒治療奶粉的調(diào)乳濃度不能過高，同時(shí)強(qiáng)調(diào)兩次奶之間喂水，以補(bǔ)充充足的水分。（5）有部分患者對治療奶粉中的氨基酸特有的味道難以耐受，可考慮將治療奶粉加入桔汁、橙汁、蘋果汁中飲用。（6）飲食療法需在醫(yī)師和營養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行，最好由營養(yǎng)師根據(jù)醫(yī)師的處方定制食譜。年長兒除服用治療奶粉外，應(yīng)以低Phe的薯類，淀粉為主食，盡量多吃新鮮蔬菜、水果，幾乎不含Phe的特制淀粉、砂糖類、油脂可補(bǔ)充不足的熱卡。各種食物Phe含量可參考中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所編著，人民衛(wèi)生出版社1991年出版的《食物成分表》第62頁至第89頁。2013年08月25日6406
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苯丙酮尿癥相關(guān)科普號
韓連書醫(yī)生的科普號
韓連書 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院
兒童內(nèi)分泌遺傳科
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吳龍醫(yī)生的科普號
吳龍 主治醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū)
婦產(chǎn)科
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楊圣海醫(yī)生的科普號
楊圣海 副主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心
神經(jīng)內(nèi)科
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