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2020年12月29日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 骨不全(OI)又稱脆骨病,是由Ⅰ型膠原蛋白結(jié)構(gòu)異常、數(shù)量不足或翻譯后修飾與折疊錯(cuò)誤導(dǎo)致的一類結(jié)締組織異常為特點(diǎn)的疾病，是遺傳性代謝性骨病。成骨不全的遺傳異質(zhì)性很大，臨床表型變異廣泛。主要的臨床特征是多發(fā)性骨折、骨骼畸形、身材矮小、藍(lán)鞏膜、進(jìn)行性耳聾、牙齒改變、關(guān)節(jié)松弛和皮膚異常等。成骨不全至少有15種亞型（I~XV）,I~IV型占90%以上，是常染色體顯性遺傳（AD）；致病基因是COLIA1(定位于17q21.33)及COLIA2（定位于7q21.3）。除V型也是常染色體顯性遺傳外，其他各型均為常染色體隱性遺傳，各型的致病基因也不同。群體發(fā)病率約為1/10 000。本文論述的是由致病基因COLIA1 與COLIA2 導(dǎo)致的 I~XV型。二、特征性體征患者有輕微外傷及非外傷性骨折；肢體變形；身材矮??；藍(lán)色/灰色鞏膜；牙本質(zhì)發(fā)育不全；青春期后進(jìn)行性聽覺障礙；關(guān)節(jié)脫位、韌帶松弛及其他結(jié)締組織異常；嬰幼兒囟門閉合晚；B超檢測(cè)胎兒股骨成角等；有常染色體顯性遺傳的該病的家族史。三、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.非外力引起的多發(fā)性骨折。2. 藍(lán)色/灰色鞏膜；牙本質(zhì)發(fā)育不全；身材矮??；下肢變性等。3.系譜分析符合常染色體顯性遺傳。4.X線檢查有多處陳舊性骨折、骨骼變形及骨密度降低。5.血液維生素D、鈣、磷及堿性磷酸酶都在正常范圍。四、臨床分類目前有許多分類方法：根據(jù)第1次發(fā)生骨折的時(shí)間早晚，分為先天型及遲發(fā)型；根據(jù)病情輕重分為3型。（一）根據(jù)病情輕重分型1.胎兒型 病情嚴(yán)重，常見顱骨骨化不全，胎兒期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。2.嬰兒型較少見，出生后可有骨折，以后較輕微的外傷，甚至無外傷都可造成多發(fā)性骨折，女性患者多于男性，藍(lán)色鞏膜及韌帶松弛多見。3.少年型(遲發(fā)型)病情最輕，出生時(shí)可以沒有骨折，兒童期容易發(fā)生骨折，到青春期后有自動(dòng)改善的趨勢(shì)，20歲前后可因耳硬化造成耳聾。（二）根據(jù)遺傳方式及臨床表現(xiàn)分型Ⅰ型常染色體顯性遺傳，骨質(zhì)脆弱，多發(fā)性骨折，藍(lán)鞏膜。其中牙正常為A型，成牙不全為B型。Ⅱ型 常染色體隱性遺傳，可在圍生期死亡，存活者表現(xiàn)為深藍(lán)色鞏膜、股骨畸形和串珠肋。Ⅲ型常染色體隱性遺傳，出生時(shí)有骨折，因多次骨折骨骼畸形進(jìn)行性加重，鞏膜和聽力正常。五、遺傳學(xué)檢查基因檢測(cè)是成骨不全臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。大約90%以上的成骨不全與COLIA1、COLIA2突變有關(guān)。成骨發(fā)育不全的基因突變非常復(fù)雜，目前已知這個(gè)基因的突變點(diǎn)至少有661種；通常情況下，不同的家系常常有自己的“私有突變”。1.首先確認(rèn)患兒是是常染色體顯性遺傳候選基因?yàn)镃OLIA1與COLIA2 。2. COLIA1 與COLIA2基因點(diǎn)突變檢測(cè) 可選擇常見單基因遺傳病基因點(diǎn)突變檢測(cè)。 3.CMA檢查如果基因點(diǎn)突變檢查沒有問題，可繼續(xù)做基因芯片檢查，檢查是否有該基因的缺失或重復(fù)。因?yàn)?%~2%的患者是COLIA1 與COLIA2的拷貝數(shù)異常。4 COLIA1 與COLIA2 基因表達(dá)分析如果為發(fā)現(xiàn)基因突變或拷貝數(shù)異常，則需要做皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)，提取該細(xì)胞的mRNA,進(jìn)行COLIA1 與COLIA2基因全長(zhǎng)cDNA的序列分析，確認(rèn)是否有RNA水平的突變。5.候選基因檢測(cè)如果上述3想檢查都正常，則要復(fù)審先前的臨床資料，對(duì)臨床資料充分的中度或重度患者，在考慮對(duì)COLIA1 與COLIA2之外的候選基因進(jìn)行檢查。六、遺傳咨詢按照常染色體顯性遺傳方式進(jìn)行遺傳咨詢。1.先證者父母的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估①在輕型的成骨不全患者中，一般情況下，雙親之一有一人為患者；②60%是輕型先證者（患者）為新生基因突變；進(jìn)行性畸形及圍生期致死個(gè)體100%的為新生突變致病，其雙親為攜帶者的可能性極小。2.先證者同胞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ①雙親之一患病時(shí)，先證者同胞的患病率為50%；②父母表現(xiàn)正常時(shí)，同胞的患病概率為5%，不能排除雙親之一有體細(xì)胞或生殖細(xì)胞嵌合體。3.先證者后代的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 其后代的患病率為50%。4.家系其他成員的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估先證者雙親的表型與家族成員后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?；疾》诫p親的家庭成員后代患病風(fēng)險(xiǎn)大。其他類型的成骨不全遺傳規(guī)律及相關(guān)突變基因。見下表。2019年04月11日5078
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蔡文全副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 骨科 重慶 蔡文全成骨不全癥俗稱脆骨病、瓷娃娃、玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)編碼I型膠原的兩個(gè)基因有超過250種突變與成骨不全癥有關(guān)。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進(jìn)步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M(jìn)行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產(chǎn)前診斷提供了新方法。最近科學(xué)研究證實(shí)，在嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，約30％無I型膠原的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質(zhì)脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴(yán)重的患兒可能10年間會(huì)發(fā)生超過100次骨折。正常骨的強(qiáng)度依賴于3方面：（1）骨骼的質(zhì)量，（2）骨量，（3）骨質(zhì)的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個(gè)方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結(jié)構(gòu)變得不規(guī)則，嚴(yán)重受累者更明顯。成骨不全癥組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長(zhǎng)骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。肌肉體積與力量對(duì)骨骼形成有促進(jìn)作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術(shù)、慢性骨骼疼痛、父母過度保護(hù)而長(zhǎng)期反復(fù)制動(dòng)，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動(dòng)－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長(zhǎng)管狀骨強(qiáng)度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長(zhǎng)骨骨干直徑下降。這進(jìn)一步降低了長(zhǎng)骨的強(qiáng)度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點(diǎn)處容易反復(fù)骨折，只有手術(shù)矯形后才可降低這一危險(xiǎn)。對(duì)成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對(duì)該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類型Sillence根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無骨骼畸形，身高正?；蚪咏?。II型在圍產(chǎn)期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴(yán)重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因?yàn)槎啻喂钦蹖?dǎo)致肢體和脊柱進(jìn)行性畸形。IV型，輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒。該分型已經(jīng)應(yīng)用多年。但是，它也存在不足。現(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時(shí)既已經(jīng)死亡，輕者終生無癥狀。因而臨床嚴(yán)重程度，而不是簡(jiǎn)單彼此截然不同的四型，可能會(huì)更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個(gè)改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨(dú)特的臨床和組織學(xué)特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o藍(lán)鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學(xué)研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴(yán)重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙。患兒容易多次骨折、椎體壓縮、長(zhǎng)管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長(zhǎng)骨和肋骨可見骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學(xué)變化為類骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)蛋白的一個(gè)等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢姵晒遣蝗Y應(yīng)該更確切的被認(rèn)為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應(yīng)，通常見于第一次注射時(shí)，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細(xì)胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報(bào)導(dǎo)。近來文獻(xiàn)報(bào)道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術(shù)后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關(guān)。雙膦酸鹽藥物治療兒童疾病的安全性得到證實(shí)，不影響患兒的生長(zhǎng)、骺板形態(tài)無改變、骨折愈合亦不受影響。雙膦酸鹽藥物治療對(duì)年輕女孩的影響尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究，但病例報(bào)導(dǎo)尚未見副作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明雖然雙膦酸鹽治療劑量無致畸作用，但他們可通過胎盤并在胎兒體內(nèi)尤其骨組織內(nèi)聚集 。由于雙膦酸鹽可終生存在于體內(nèi)，需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究以除外這些藥物對(duì)患者和后代的遲發(fā)性副作用。雙膦酸鹽類藥物治療對(duì)成骨不全癥患兒的主要作用為增加皮質(zhì)骨厚度。這是阻滯了骨內(nèi)膜破骨細(xì)胞骨吸收，而不干擾長(zhǎng)骨表面成骨細(xì)胞新骨形成的結(jié)果。皮質(zhì)增厚使骨骼變堅(jiān)強(qiáng)，從而使患兒可接受矯形手術(shù)髓內(nèi)固定和康復(fù)治療（理療和作業(yè)治療）。四、成骨不全癥的矯形治療因?yàn)殡p膦酸鹽藥物并不能治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內(nèi)金屬固定以支撐長(zhǎng)骨。不能利用鋼板固定，因?yàn)槁葆敼潭ú焕慰?、而且鋼板上下方骨折率高。傳統(tǒng)上對(duì)嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨(dú)立行走之前就應(yīng)該行下肢髓內(nèi)固定，以預(yù)防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對(duì)站立之前的患兒行髓內(nèi)固定治療。若患兒髓腔不夠?qū)?，可暫時(shí)性支具保護(hù)直至髓腔允許髓內(nèi)固定。輕度成骨不全癥，下肢無畸形，骨折率很低者不需要髓內(nèi)固定?？裳娱L(zhǎng)髓內(nèi)釘可隨骨骼生長(zhǎng)而延長(zhǎng)，主要用于股骨，脛骨應(yīng)用報(bào)道尚少。Dubow-Bailey型可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)應(yīng)用了數(shù)十年。但其并發(fā)癥發(fā)生率高（移位，T柄脫落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力學(xué)并發(fā)癥。這種髓內(nèi)釘不需要進(jìn)行膝關(guān)節(jié)切開，而是經(jīng)大轉(zhuǎn)子插入，如同治療成人骨折一樣。術(shù)后應(yīng)盡可能減少制動(dòng)的時(shí)間，以避免術(shù)后骨量丟失。除非截骨處非常不穩(wěn)定，一般不用石膏褲固定，可支具固定?；純嚎勺?。一般術(shù)后3周去除石膏，穿戴支具，逐漸開始直立負(fù)重。上肢行髓內(nèi)固定的指征主要為兩個(gè)：（1）因畸形導(dǎo)致上肢功能障礙，不能使用支具、行走器、妨礙患兒活動(dòng)（2）反復(fù)骨折。前臂可采用細(xì)的克氏針固定，在肱骨可采用克氏針或可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘固定。對(duì)可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘和不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘?shù)膶?duì)比研究發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘約20％－40％需再次更換，而不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘50％需再次手術(shù)更換，并發(fā)癥發(fā)生率前者72％，后者50％。最近蒙特利爾Shriners醫(yī)院分析82例髓內(nèi)釘固定患兒，不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘再手術(shù)率51％，可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘27％需要再次手術(shù)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率均為55％。因而可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘可以降低手術(shù)次數(shù)，同時(shí)其并發(fā)癥并不高于傳統(tǒng)髓內(nèi)釘。帕米膦酸鈉治療后可改善骨質(zhì)量，使髓內(nèi)釘固定更穩(wěn)定，髓內(nèi)釘?shù)母倪M(jìn)也同時(shí)降低了機(jī)械力學(xué)方面的并發(fā)癥。五、成骨不全癥的康復(fù)治療原則在開始雙膦酸鹽藥物治療之前已經(jīng)發(fā)展了系統(tǒng)的康復(fù)治療計(jì)劃?，F(xiàn)在隨著帕米膦酸鈉的治療降低了骨質(zhì)的脆弱性、站立和行走的預(yù)后更好，康復(fù)治療效果更佳。成骨不全癥患兒可能會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)骨彎曲畸形、椎體壓縮、脊柱畸形、廢用性肌肉萎縮、斜頭畸形、髖關(guān)節(jié)外旋屈曲畸形、馬蹄足畸形。這些疾患會(huì)干擾患兒的運(yùn)動(dòng)功能尤其頭和軀干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家長(zhǎng)害怕處理和過度保護(hù)也會(huì)妨礙患兒的獨(dú)立生活功能。成骨不全癥患兒康復(fù)治療的主要目的是（1）促進(jìn)粗大運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育，（2）協(xié)助各種安全的主動(dòng)活動(dòng)，（3）促進(jìn)獨(dú)立生活功能從而提高生活質(zhì)量?？祻?fù)治療計(jì)劃隨年齡而異。在早期嬰兒階段，鼓勵(lì)父母輕柔地護(hù)理患兒。輪流左右側(cè)臥有助于預(yù)防枕骨變扁，斜頸畸形及髖關(guān)節(jié)屈曲外旋畸形。僅在患兒清醒時(shí)采取俯臥位。父母應(yīng)學(xué)會(huì)如何刺激上肢和下肢的主動(dòng)活動(dòng)。父母可以協(xié)助患兒進(jìn)行輕柔的主動(dòng)活動(dòng)，但應(yīng)避免劇烈的對(duì)角和旋轉(zhuǎn)活動(dòng)以避免骨折。在爬行節(jié)段，鼓勵(lì)各種形式的節(jié)段運(yùn)動(dòng)（滑動(dòng)、蛇行、交替爬行）。雖然交替爬行對(duì)患兒最終的站立和行走并不重要，但上肢負(fù)重有助于日后推動(dòng)輪椅、或扶拐行走。在開始站立階段，III型和IV型成骨不全癥患兒能扶持下站立者應(yīng)行股骨和脛骨髓內(nèi)固定以預(yù)防骨折和畸形。術(shù)后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及隨后恢復(fù)行走功能。盡可能鼓勵(lì)行走。在水池中負(fù)重、踩踏三輪車、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康復(fù)治療。利用俯臥位鍛煉伸髖肌肉和股四頭肌預(yù)防出現(xiàn)屈髖攣縮。若患兒股四頭肌肌力足夠，將膝－踝－足支具換為踝－足支具以預(yù)防脛骨彎曲畸形。理療還包括制定健身計(jì)劃，訓(xùn)練柔韌性、耐力和力量。六、未來的治療雙膦酸鹽并不能治愈成骨不全癥，它并不能改變基因缺陷。有人試用骨髓移植治療成骨不全癥，結(jié)果不一。首先，成骨細(xì)胞的嫁接能力不強(qiáng)，因而有人研究在輸入前進(jìn)行成骨細(xì)胞的分離與擴(kuò)增。第二個(gè)問題是使用免疫抑制劑，它對(duì)骨質(zhì)亦有破壞。其他學(xué)者從患兒體內(nèi)分離出變異的成骨細(xì)胞，進(jìn)行基因修飾后再輸回體內(nèi)。也有人利用核酶特異性滅活突變的膠原基因。另外的途徑為利用轉(zhuǎn)運(yùn)RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但這些基因治療方法短時(shí)間內(nèi)尚不能應(yīng)用于臨床。小結(jié)過去的10年中對(duì)成骨不全癥的治療有很大進(jìn)展。對(duì)成骨不全癥的機(jī)制有了更多的了解。已有新的非膠原性成骨不全癥被發(fā)現(xiàn)，吸引人們探究導(dǎo)致這種遺傳性疾病的新的突變方式。早期應(yīng)用雙膦酸鹽藥物、及時(shí)手術(shù)治療和康復(fù)治療改變了成骨不全癥的自然病程。新的治療如基因治療需要進(jìn)一步研究醫(yī)生簡(jiǎn)介：蔡文全、男，主治醫(yī)師，主要研究領(lǐng)域：兒童肢體矯形（腦癱后遺畸形、先天性馬蹄足、手足畸形、肢體創(chuàng)傷后遺癥、肢體不等長(zhǎng)），成骨不全、兒童四肢骨折等。2018年01月17日4752
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金斌副主任醫(yī)師 安徽省兒童醫(yī)院 兒童骨科 成骨不全癥成不骨全又稱碎骨病，俗稱瓷娃娃、玻璃娃娃，是一種罕見疾病，發(fā)病率約為1～2/10000。患者主要癥狀是體內(nèi)嚴(yán)重缺鈣導(dǎo)致骨質(zhì)密度不足，導(dǎo)致反復(fù)多次骨折，嚴(yán)重者一生骨折多達(dá)一百余次?；純杭捌浼覍僖蚴中g(shù)或懼怕骨折、疼痛，不敢下地活動(dòng)而過度保護(hù)，造成骨質(zhì)疏松而更易骨折，極易發(fā)生骨折或骨骼變形，身高也受到影響，該病還沒有治愈的辦法，對(duì)患兒及其家人帶來極大的痛苦。但如發(fā)現(xiàn)及時(shí)進(jìn)行治療，病情能夠得到改善，能夠達(dá)到生活自理，甚至能夠勝任一些力所能及的工作。一、病因病理 大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白。I型膠原為長(zhǎng)的三螺旋大分子，由兩條α1鏈，一條α2鏈構(gòu)成，兩鏈間僅存在輕微的氨基酸序列差異。兩鏈均含有重復(fù)的氨基酸三聚體GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羥脯氨酸）。每間隔兩個(gè)殘基為氨基乙酸殘基，這對(duì)形成螺旋結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，因?yàn)槠鋫?cè)鏈允許形成緊密的異構(gòu)三聚體。任何一種氨基酸替代了氨基乙酸后均會(huì)破壞高度規(guī)則的螺旋結(jié)構(gòu)。據(jù)報(bào)導(dǎo)成骨不全癥患兒的I型膠原的兩個(gè)基因有超過250種突變與成骨不全癥有關(guān)。大部分I型成骨不全癥為突變后1個(gè)等位基因靜止，因而使正常的I型膠原數(shù)量下降。這些突變使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能與正常膠原鏈結(jié)合的異常膠原鏈數(shù)量。有多種分子機(jī)制與此相關(guān)。最常見的為失效點(diǎn)突變，或一對(duì)/兩對(duì)插入/缺失突變，這些突變使RNA轉(zhuǎn)錄時(shí)產(chǎn)生提前中止編碼。另外一種可能為粘結(jié)突變，序列被切斷為不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，不能參與螺旋形成，或轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞內(nèi)迅速降解，或轉(zhuǎn)錄后仍位于細(xì)胞核內(nèi)。II 、III、IV型成骨不全癥患兒的I型膠原的某一鏈存在結(jié)構(gòu)缺陷。其中大多數(shù)為點(diǎn)突變（85％），氨基乙酸被其他氨基酸殘基替代，少數(shù)情況下為粘結(jié)突變。突變的膠原鏈參與螺旋結(jié)構(gòu)形成，導(dǎo)致I型膠原結(jié)構(gòu)改變，其臨床表現(xiàn)比膠原鏈完全無功能者更嚴(yán)重。大部分病例中，因?yàn)椴环€(wěn)定和細(xì)胞內(nèi)降解往往還同時(shí)存在沉積入骨的膠原量減少。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進(jìn)步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M(jìn)行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產(chǎn)前診斷提供了新方法。但最近科學(xué)研究證實(shí)，嚴(yán)重的成骨不全癥患兒中約30％無I型膠原的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)在正常骨骼以板層骨為主，但成骨不全癥患兒的骨質(zhì)中交織骨（不成熟、排列紊亂）較正常的板層骨（成熟，膠原纖維平行排列）多。另外成骨不全癥骨骼比正常骨骼礦化明顯，因而骨質(zhì)變硬變脆。成骨不全癥組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長(zhǎng)骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。有學(xué)者對(duì)成骨不全癥患兒行組織形態(tài)學(xué)研究，證實(shí)雖然每一成骨細(xì)胞的產(chǎn)能下降，但整個(gè)骨骼中有更多的成骨細(xì)胞被激活。與此同時(shí)破骨細(xì)胞的活性輕度增強(qiáng)，使骨轉(zhuǎn)換率比正?？?。因而在每一個(gè)重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全癥患兒的骨小梁數(shù)量不像正常兒童一樣隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，反而逐漸偏離正常值。生長(zhǎng)板依靠軟骨內(nèi)骨化產(chǎn)生的新骨小梁也減少，這也導(dǎo)致骨量下降。在正常發(fā)育中，皮質(zhì)骨不斷地增加寬度和橫斷面積。這依賴于骨外膜的新骨形成與骨內(nèi)膜骨吸收兩者間的關(guān)系，外側(cè)骨形成多于內(nèi)側(cè)骨吸收。在成骨不全癥患兒，成骨細(xì)胞活性不足，因而外側(cè)骨形成減少。同時(shí)內(nèi)側(cè)的骨吸收仍在繼續(xù)，甚至有所增加。這些因素的綜合結(jié)果是長(zhǎng)骨皮質(zhì)骨變薄、橫斷面積下降。肌肉體積與力量對(duì)骨骼形成有促進(jìn)作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術(shù)、慢性骨骼疼痛、父母過度保護(hù)而長(zhǎng)期反復(fù)制動(dòng)，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動(dòng)－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長(zhǎng)管狀骨強(qiáng)度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長(zhǎng)骨骨干直徑下降。這進(jìn)一步降低了長(zhǎng)骨的強(qiáng)度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點(diǎn)處容易反復(fù)骨折，只有手術(shù)矯形后才可降低這一危險(xiǎn)。二、成骨不全癥的分型 Sillence（1979年）從遺傳學(xué)角度將該病分為4型：I型為常染色體顯性遺傳，僅表現(xiàn)為藍(lán)鞏膜，輕微癥狀，無或有輕微骨骼畸形，身高正?；蚪咏！I型在圍產(chǎn)期即死亡或出生時(shí)即有多處骨折或骨骼畸形。III型為存活后表現(xiàn)最嚴(yán)重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因?yàn)槎啻喂钦蹖?dǎo)致肢體和脊柱進(jìn)行性畸形。IV型表現(xiàn)為患兒輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小。DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時(shí)既已經(jīng)死亡，輕者終生無癥狀。因而四種分型不能更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。最近又新發(fā)現(xiàn)了三型不同的成骨不全癥，有其獨(dú)特的臨床和組織學(xué)特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o藍(lán)鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學(xué)研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴(yán)重病例。 VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦邸⒆刁w壓縮、長(zhǎng)管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨形成。肩胛骨、長(zhǎng)骨和肋骨可見骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學(xué)變化為類骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。 VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)蛋白的一個(gè)等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病。三、治療方法由于成骨不全癥共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降，所以治療原則是增加骨骼強(qiáng)度，預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，改善功能。最近國(guó)內(nèi)外采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得了比較滿意的療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的類似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。兩個(gè)磷酸基團(tuán)直接與炭原子連接，從炭原子還同時(shí)延伸出R1和R2兩個(gè)側(cè)鏈。R1側(cè)鏈通常為羥基，同磷酸基一起被稱為骨鉤。R2側(cè)鏈的不同導(dǎo)致不同分子的效力不同。老一代雙膦酸鹽如Etidronate 和Clodronate通過細(xì)胞吞噬作用從骨表面被攝入細(xì)胞后形成細(xì)胞毒性的非環(huán)狀A(yù)TP類似物，后者在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。最近含氮的雙膦酸鹽藥物抑制法尼基雙磷酸合成酶的活性。此種抑制導(dǎo)致多種細(xì)胞內(nèi)蛋白不能異戊烯化（轉(zhuǎn)移脂肪酸側(cè)鏈），尤其小GTP結(jié)合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。這些小蛋白不能異戊烯化導(dǎo)致其不能異位進(jìn)入細(xì)胞膜。這種對(duì)細(xì)胞過程的干擾導(dǎo)致某些細(xì)胞的早期凋亡，包括破骨細(xì)胞。在細(xì)胞水平，破骨細(xì)胞功能喪失導(dǎo)致骨吸收下降，其后引發(fā)一系列改變。 開始治療時(shí)骨礦含量越低的患兒骨礦含量增加越明顯（bone mineral content）。Glorieux等最早采用雙膦酸鹽治療成骨不全癥。第一例患兒于1992年在蒙特利爾的Shriners醫(yī)院接受了帕米膦酸鈉（第二代雙膦酸鹽）治療。于1998年發(fā)表文章時(shí)，共治療30例3歲以上的成骨不全癥患兒，治療1.3－5年。腰椎骨密度的Z值從-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮質(zhì)寬度每年增加27.0±20.2％，而正常兒童每年增長(zhǎng)8–9％。椎體體積增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半數(shù)的患兒行走功能改善，13％的患兒原先依靠輪椅，治療后可獨(dú)立行走。所有的患兒慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲勞均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收標(biāo)志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治療前132％，治療4年降低至49％（與同年齡同性別對(duì)照組相比）。治療11例 V型脆骨病，開始治療年齡1.8－15.0歲，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活檢顯示皮質(zhì)厚度增加86％，骨折率從1.5/年降低至0.5/年。 其后將治療年齡提前到嬰兒期，目的是預(yù)防出現(xiàn)身材矮小、脊柱彎曲和肢體畸形。最近文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了2歲以下患兒的治療結(jié)果。對(duì)照組為年齡和嚴(yán)重程度相似的成骨不全癥患兒，對(duì)照組未行帕米膦酸鈉治療但接受同樣的理療。治療組骨密度Z值增加明顯，而對(duì)照組無增加。治療組椎體冠狀面面積均增加，但在未治療組減少。治療組骨折率低（年骨折率治療組2.6±2.5 ，對(duì)照組 6.3±1.6 )。2歲以下患兒對(duì)治療的反應(yīng)比大年齡患兒更迅速、更明顯，開始治療的當(dāng)天患兒即可感覺骨疼痛減輕、活動(dòng)能力增加。 雖然早期雙膦酸鹽治療并不能完全預(yù)防長(zhǎng)骨的彎曲畸形。但通過增加椎體高度、生長(zhǎng)改善和降低骨折率，可明顯降低成骨不全癥的嚴(yán)重程度?，F(xiàn)在世界上已有多篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)帕米膦酸鈉療效，對(duì)Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得較好的結(jié)果。目前用藥劑量一般為：2歲以下，0.5mg/kg/天，連續(xù)3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3歲，0.75mg/kg/天，連續(xù)3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3歲以上，1mg/kg/天，連續(xù)3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。 Rauch 觀察了長(zhǎng)期帕米磷酸鈉治療對(duì)患兒骨組織形態(tài)的影響。25例中度至重度成骨不全癥患兒，女孩7例，男18例，年齡1.4歲至15.3歲。治療開始前以及治療2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活檢和椎體骨密度測(cè)定。骨密度第二次測(cè)定時(shí)增加72％，但第三次測(cè)定時(shí)僅增加24％。第二次檢查時(shí)骨皮質(zhì)寬度和松質(zhì)骨量分別增加87％和38％。其后皮質(zhì)寬度增加不明顯，但松質(zhì)骨量輕度增加?？梢娕撩琢姿徕c在開始治療的2－4年內(nèi)即取得最大效果。 Rauch還觀察了帕米磷酸鈉治療成骨不全癥3年以上停藥后的反應(yīng)。12對(duì)患兒，每組間年齡、嚴(yán)重程度、治療時(shí)間均相似。1組停藥后另1組繼續(xù)用藥。停藥2年后骨吸收活性增加。兩組間骨礦量均增加。骨密度Z值未治療組下降，繼續(xù)治療組增加。兩組間骨折率和功能水平相似。雖然停藥后骨吸收活性增加，但比未經(jīng)帕米磷酸鈉治療組仍顯著為低；骨礦含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。繼續(xù)生長(zhǎng)的患兒，其變化明顯?？梢娡Ｋ?年后，骨代謝仍被抑制，骨量繼續(xù)增加，但腰椎骨密度與健康人相比增加較少。這些改變的程度受生長(zhǎng)的影響。 文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應(yīng)，通常見于第一次注射時(shí)，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細(xì)胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報(bào)導(dǎo)。 4例嬰兒伴呼吸疾病首次輸入時(shí)出現(xiàn)呼吸衰竭。大劑量高濃度注射可導(dǎo)致腎功能衰竭。因而帕米膦酸鈉僅可以低濃度（不超過0.12 mg/ml）緩慢靜脈輸入。罕見情況下帕米膦酸鈉可導(dǎo)致鞏膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸鈉導(dǎo)致的支氣管狹窄也見報(bào)導(dǎo)。但采用帕米膦酸鈉治療8年以上的成骨不全癥患兒中均未見這些嚴(yán)重的副作用，除了一例支氣管狹窄，而且支氣管狹窄與藥物的關(guān)系尚不確定。 雙膦酸鹽藥物治療兒童疾病的安全性得到證實(shí)，不影響患兒的生長(zhǎng)、骺板形態(tài)無改變、骨折愈合亦不受影響。雙膦酸鹽藥物治療對(duì)年輕女孩的影響尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究，但病例報(bào)導(dǎo)尚未見副作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明雖然雙膦酸鹽治療劑量無致畸作用，但他們可通過胎盤并在胎兒體內(nèi)尤其骨組織內(nèi)聚集。由于雙膦酸鹽可終生存在于體內(nèi)，需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究以除外這些藥物對(duì)患者和后代的遲發(fā)性副作用。雙膦酸鹽類藥物治療對(duì)成骨不全癥患兒的主要作用為增加皮質(zhì)骨厚度。這是阻滯了骨內(nèi)膜破骨細(xì)胞骨吸收，而不干擾長(zhǎng)骨表面成骨細(xì)胞新骨形成的結(jié)果。皮質(zhì)增厚使骨骼變堅(jiān)強(qiáng)，從而使患兒可接受矯形手術(shù)髓內(nèi)固定和康復(fù)治療（理療和作業(yè)治療）。 但是雙膦酸鹽藥物并不能治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內(nèi)金屬固定以支撐長(zhǎng)骨。由于患兒骨質(zhì)強(qiáng)度低，不能利用鋼板固定，因?yàn)槁葆敼潭ú焕慰?、而且鋼板上下方?yīng)力處骨折率高。故需要中心固定。傳統(tǒng)上對(duì)嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨(dú)立行走之前就應(yīng)該行下肢髓內(nèi)固定，以預(yù)防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對(duì)站立之前的患兒行髓內(nèi)固定治療。若患兒髓腔不夠?qū)?，可暫時(shí)性支具保護(hù)直至髓腔允許髓內(nèi)固定。輕度成骨不全癥，下肢無畸形，骨折率很低者不需要髓內(nèi)固定。 目前國(guó)內(nèi)成骨不全癥的髓內(nèi)固定可分為Rush釘和可延長(zhǎng)釘兩種?？裳娱L(zhǎng)髓內(nèi)釘可隨骨骼生長(zhǎng)而延長(zhǎng)，主要用于股骨。Dubow-Bailey型可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)應(yīng)用了數(shù)十年。但其并發(fā)癥發(fā)生率高（移位，T柄脫落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力學(xué)并發(fā)癥。這種髓內(nèi)釘不需要進(jìn)行膝關(guān)節(jié)切開，而是經(jīng)大轉(zhuǎn)子插入，如同治療成人骨折一樣。 Fassier采用微創(chuàng)技術(shù)置入Dubow－Bailey髓內(nèi)釘。這適用于股骨較寬、皮質(zhì)薄的病例。該技術(shù)采用兩個(gè)切口：近端經(jīng)大轉(zhuǎn)子、遠(yuǎn)端經(jīng)膝關(guān)節(jié)分別置入雄棒和雌棒。經(jīng)皮一處或多處截骨矯正畸形。該術(shù)式出血少，手術(shù)時(shí)間降低、術(shù)后恢復(fù)活動(dòng)快、皮膚疤痕小。但該術(shù)式學(xué)習(xí)曲線較陡峭。脛骨能否行Dubow－Bailey髓內(nèi)釘固定治療尚存在爭(zhēng)議，因?yàn)槠鋵?duì)韌帶及脛骨遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)面損傷大。一般對(duì)脛骨行Rush釘固定，若隨生長(zhǎng)出現(xiàn)彎曲或骨折（通常2－3年）則可更換Rush釘。 術(shù)后應(yīng)盡可能減少制動(dòng)的時(shí)間，以避免術(shù)后骨量丟失。除非截骨處非常不穩(wěn)定，一般不用石膏褲固定。為避免股骨截骨處發(fā)生旋轉(zhuǎn)，可雙下肢長(zhǎng)腿石膏固定并以橫桿相連，如同A字形?；純嚎勺?。一般術(shù)后3周去除石膏，穿戴支具，逐漸開始直立負(fù)重。 上肢行髓內(nèi)固定的指征主要為兩個(gè)：（1）因畸形導(dǎo)致上肢功能障礙，不能使用支具、行走器、妨礙患兒活動(dòng)（2）反復(fù)骨折。前臂可采用細(xì)的克氏針固定，在肱骨可采用克氏針或可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘固定。對(duì)可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘和不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘?shù)膶?duì)比研究發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘約20％－40％需再次更換，而不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘50％需再次手術(shù)更換，并發(fā)癥發(fā)生率前者72％，后者50％。最近蒙特利爾Shriners醫(yī)院分析82例髓內(nèi)釘固定患兒，不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘再手術(shù)率51％，可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘27％需要再次手術(shù)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率均為55％。因而可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘可以降低手術(shù)次數(shù)，同時(shí)其并發(fā)癥并不高于傳統(tǒng)髓內(nèi)釘。帕米膦酸鈉治療后可改善骨質(zhì)量，使髓內(nèi)釘固定更穩(wěn)定，髓內(nèi)釘?shù)母倪M(jìn)也同時(shí)降低了機(jī)械力學(xué)方面的并發(fā)癥。 四、成骨不全癥脊柱畸形的矯正 III型、年齡大于7歲的成骨不全癥患兒100％存在大于30°的脊柱側(cè)彎。因?yàn)槔吖谴嗳?，不能有效的將壓力傳?dǎo)至脊柱，采用支具矯正成骨不全癥脊柱側(cè)彎效果不好，反而會(huì)導(dǎo)致胸廓畸形。脊柱畸形手術(shù)指征：輕型成骨不全癥病例，進(jìn)行性脊柱側(cè)彎大于45°者，重型病例彎曲大于30°－35°者，同時(shí)骨骼質(zhì)量允許內(nèi)固定者。因?yàn)镮II型和IV型成骨不全癥患兒脊柱的生長(zhǎng)潛力很小，所以手術(shù)年齡可以提早至7－8歲?？刹捎眉怪诤闲g(shù)治療，通常不同內(nèi)固定器械不能獲得足夠的穩(wěn)定性，多數(shù)學(xué)者建議采用節(jié)段內(nèi)固定。在III型成骨不全癥，新的器械如小鉤、夾，椎弓根鉤比椎板下鋼絲固定穩(wěn)定。因?yàn)轺墓轻招《掖嗳?，術(shù)中應(yīng)采用同種異體骨或人工合成骨植骨。若采用原位植骨術(shù)，術(shù)后采用頭環(huán)－石膏固定很有幫助，但行頭環(huán)固定之前應(yīng)該行頭顱CT掃描以確定針的位置。最好采用6－8枚針固定而不是傳統(tǒng)的4枚釘，以降低扭矩。前路椎體融合僅見于少數(shù)報(bào)導(dǎo)。對(duì)嚴(yán)重成骨不全癥患兒麻醉危險(xiǎn)性大：氣道問題、肺限制性疾病、顱底陷入癥，插管困難、整復(fù)時(shí)骨折的危險(xiǎn)及高熱和大量出汗的危險(xiǎn)。若患兒存在呼吸道問題，則后路手術(shù)脊柱融合時(shí)，患兒俯臥位危險(xiǎn)性也很大。內(nèi)植物的小型化、節(jié)段固定及帕米膦酸鈉治療后骨質(zhì)改善使以前不能治療的成骨不全癥脊柱畸形現(xiàn)在可進(jìn)行手術(shù)矯形治療。五、成骨不全癥的康復(fù)治療原則在開始雙膦酸鹽藥物治療之前已經(jīng)發(fā)展了系統(tǒng)的康復(fù)治療計(jì)劃?，F(xiàn)在隨著帕米膦酸鈉的治療降低了骨質(zhì)的脆弱性、站立和行走的預(yù)后更好，康復(fù)治療效果更佳。成骨不全癥患兒可能會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)骨彎曲畸形、椎體壓縮、脊柱畸形、廢用性肌肉萎縮、斜頭畸形、髖關(guān)節(jié)外旋屈曲畸形、馬蹄足畸形。這些疾患會(huì)干擾患兒的運(yùn)動(dòng)功能尤其頭和軀干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家長(zhǎng)害怕處理和過度保護(hù)也會(huì)妨礙患兒的獨(dú)立生活功能。成骨不全癥患兒康復(fù)治療的主要目的是（1）促進(jìn)粗大運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育，（2）協(xié)助各種安全的主動(dòng)活動(dòng)，（3）促進(jìn)獨(dú)立生活功能從而提高生活質(zhì)量?？祻?fù)治療計(jì)劃隨年齡而異。在早期嬰兒階段，鼓勵(lì)父母輕柔地護(hù)理患兒。輪流左右側(cè)臥有助于預(yù)防枕骨變扁，斜頸畸形及髖關(guān)節(jié)屈曲外旋畸形。僅在患兒清醒時(shí)采取俯臥位。父母應(yīng)學(xué)會(huì)如何刺激上肢和下肢的主動(dòng)活動(dòng)。父母可以協(xié)助患兒進(jìn)行輕柔的主動(dòng)活動(dòng)，但應(yīng)避免劇烈的對(duì)角和旋轉(zhuǎn)活動(dòng)以避免骨折。在爬行節(jié)段，鼓勵(lì)各種形式的節(jié)段運(yùn)動(dòng)（滑動(dòng)、蛇行、交替爬行）。雖然交替爬行對(duì)患兒最終的站立和行走并不重要，但上肢負(fù)重有助于日后推動(dòng)輪椅、或扶拐行走。在開始站立階段，III型和IV型成骨不全癥患兒能扶持下站立者應(yīng)行股骨和脛骨髓內(nèi)固定以預(yù)防骨折和畸形。術(shù)后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及隨后恢復(fù)行走功能。盡可能鼓勵(lì)行走。在水池中負(fù)重、踩踏三輪車、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康復(fù)治療。利用俯臥位鍛煉伸髖肌肉和股四頭肌預(yù)防出現(xiàn)屈髖攣縮。若患兒股四頭肌肌力足夠，將膝－踝－足支具換為踝－足支具以預(yù)防脛骨彎曲畸形。理療還包括制定健身計(jì)劃，訓(xùn)練柔韌性、耐力和力量。六、未來的治療雙膦酸鹽并不能治愈成骨不全癥，它并不能改變基因缺陷。有人試用骨髓移植治療成骨不全癥，結(jié)果不一。首先，成骨細(xì)胞的嫁接能力不強(qiáng)，因而有人研究在輸入前進(jìn)行成骨細(xì)胞的分離與擴(kuò)增。第二個(gè)問題是使用免疫抑制劑，它對(duì)骨質(zhì)亦有破壞。其他學(xué)者從患兒體內(nèi)分離出變異的成骨細(xì)胞，進(jìn)行基因修飾后再輸回體內(nèi)。也有人利用核酶特異性滅活突變的膠原基因。另外的途徑為利用轉(zhuǎn)運(yùn)RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但這些基因治療方法短時(shí)間內(nèi)尚不能應(yīng)用于臨床。七、小結(jié)過去的10年中對(duì)成骨不全癥的治療有很大進(jìn)展。對(duì)成骨不全癥的機(jī)制有了更多的了解。已有新的非膠原性成骨不全癥被發(fā)現(xiàn)，吸引人們探究導(dǎo)致這種遺傳性疾病的新的突變方式。早期應(yīng)用雙膦酸鹽藥物、及時(shí)手術(shù)治療和康復(fù)治療改變了成骨不全癥的自然病程。新的治療如基因治療需要進(jìn)一步研究。2012年03月05日7893
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趙廷虎主任醫(yī)師 深圳平樂骨傷科醫(yī)院 足踝外科 脆骨病，是一種成骨不全癥，病癥表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱、藍(lán)鞏膜、耳聾、關(guān)節(jié)松弛，是一種由于間充質(zhì)組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。男、女發(fā)病相等?？煞譃橄忍煨图斑t發(fā)型兩種。先天型指在子宮內(nèi)起病，又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴(yán)重，大多為死亡，或產(chǎn)后短期內(nèi)死亡。是常染色體隱性遺傳，遲發(fā)型者病情較輕，又可分為兒童型及成人型。大多數(shù)病人可以長(zhǎng)期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。骨折應(yīng)照常規(guī)予以復(fù)位和固定。平時(shí)應(yīng)注意營(yíng)養(yǎng)，避免損傷。有文獻(xiàn)稱雙磷酸鹽可治療該病。概述脆骨病，是一種成骨不全癥，病癥表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱、藍(lán)鞏膜、耳聾、關(guān)節(jié)松弛，是一種由于間充質(zhì)組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。脆骨病男、女發(fā)病相等。可分為先天型及遲發(fā)型兩種。先天型指在子宮內(nèi)起病，又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴(yán)重，大多為死亡，或產(chǎn)后短期內(nèi)死亡。是常染色體隱性遺傳，遲發(fā)型者病情較輕，又可分為兒童型及成人型。大多數(shù)病人可以長(zhǎng)期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。本病無特殊療法。骨折應(yīng)照常規(guī)予以復(fù)位和固定。平時(shí)應(yīng)注意營(yíng)養(yǎng)，避免損傷。臨床病象1、骨折：輕傷或日?；顒?dòng)就能造成骨折。骨折能自行連接，但比較緩慢。過了青年期可不再發(fā)。2、藍(lán)眼睛：患者可有深藍(lán)色鞏膜，由于眼脈絡(luò)膜的色素外顯而引起。3、耳聾：多見于20歲以上患者，系耳中小骨骨質(zhì)硬化所致。約25%病例患耳聾。4、其他：肌肉無力、關(guān)節(jié)松弛、身材矮小、乳齒鈣化不全作半透明狀，但智力正常。X線檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)全身骨胳疏松。長(zhǎng)骨細(xì)小，兩端粗大，皮質(zhì)脆骨病極薄。各骨常有彎曲或骨折連接不良的畸形，脊椎體呈扁平、雙凹，椎間盤膨大、雙凸。病理改變廣泛的間充質(zhì)缺損，使膠原成熟受纖維抑制。在軟骨化骨過程中，骨骺軟骨及軟骨鈣化區(qū)均正常，但在干骺端成骨細(xì)胞及骨樣組織稀少，形成的骨小纖細(xì)稀疏，呈縱向排列，無交叉的骨小梁可見。膜內(nèi)化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質(zhì)菲薄脆骨病，且缺管板層狀結(jié)構(gòu)，哈佛氏管腔擴(kuò)大，腔內(nèi)有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細(xì)，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規(guī)則的鈣化灶，嚴(yán)重者像一個(gè)膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。病理病因廣泛的間充質(zhì)缺損，使膠原纖維成熟受抑制。在軟骨化骨過程中，骨骺軟骨及軟骨鈣化區(qū)均正常，但在干骺端成骨細(xì)胞及骨樣組織稀少，形成的骨小纖細(xì)稀疏，呈縱向排列，無交叉的骨小梁可見。膜內(nèi)化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質(zhì)菲薄脆骨病，且缺管板層狀結(jié)構(gòu)，哈佛氏管腔擴(kuò)大，骨髓腔內(nèi)有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細(xì)，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規(guī)則的鈣化灶，嚴(yán)重者像一個(gè)膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。成骨不全是基因變異的典型例證，近年來在生化、細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和分子水平已有不少的研究。1、骨粘連蛋白(osteonectin)、聚糖蛋白(proteog1ycan)減少，聚糖蛋白從膠原纖維分離，嚴(yán)重者聚糖蛋白顆粒與膠原的交*減少達(dá)95．2%。2、骨組織內(nèi)膠原類型改變，正常骨組織中只有1型膠原，2、3、4型少。而成骨不全的長(zhǎng)骨有多量3型膠原。3、骺生長(zhǎng)板肥大，原始礦化區(qū)礦化紊亂，小柱斷裂、礦化很差的區(qū)域，葡萄糖氨基糖胺(GAGS)基質(zhì)有生化改變。膠原分子缺陷、GAGS改變、非膠原蛋白改變是成骨不全的主要病理改變基礎(chǔ)。4、骨膜增厚、微血管形成缺陷，動(dòng)脈與毛細(xì)血管壁增厚，管腔為增生的內(nèi)皮細(xì)胞與肌細(xì)胞所阻塞，骨膜細(xì)胞培養(yǎng)增殖率高，胞漿內(nèi)磷脂、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加，溶酶體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少。5．磷5、灰石結(jié)晶，特別是小磷灰石結(jié)晶減少，2型最顯著，1型兒童期減少，青年以后有所好轉(zhuǎn)，而3、4型青年期也減少，特別是3型更明顯。6、發(fā)現(xiàn)來自成骨不全病人的骨細(xì)胞與骨疵細(xì)胞的培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移因子(TGF－B)沒有反應(yīng)，而對(duì)來自正常人骨癡細(xì)胞的培養(yǎng)細(xì)胞，TGF—B在刺激膠原合成的同時(shí)，增加堿性磷酸酶的活性。說明成骨不全的骨細(xì)胞是處于不同程度的末成熟階段。病理表現(xiàn)1、骨脆性增加輕微的損傷即可引起骨折，嚴(yán)重的病人表現(xiàn)為自發(fā)性骨折。先天型者在出生時(shí)即有多處骨折。骨折大多為青枝型，移位少，疼痛輕，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形連接。長(zhǎng)骨及肋骨為好發(fā)部位。多次骨折所造成的畸形又進(jìn)一步減少了骨的長(zhǎng)度。青春期過后，骨折趨勢(shì)逐漸減少。2、藍(lán)鞏膜約占90%以上。這是由于患者的鞏膜變?yōu)榘胪该?，可以看到其下方的脈絡(luò)膜的顏色的緣故。鞏膜的厚度及結(jié)構(gòu)并無異常，其半脆骨病透明是由于膠原纖維組織的性質(zhì)發(fā)生改變所致。3、耳聾常到11～40歲出現(xiàn)，約占25%，可能因耳道硬化，附著于卵圓窗的鐙骨足板因骨性強(qiáng)直而固定所致，但亦有人認(rèn)為是聽神經(jīng)出顱底時(shí)受壓所致。4、關(guān)節(jié)過度松弛尤其是腕及踝關(guān)節(jié)。這是由于肌腱及韌帶的膠原組織發(fā)育障礙。還可以有膝外翻，平足。有時(shí)有習(xí)慣性肩脫位及橈骨頭脫位等。5、肌肉薄弱。6、頭面部畸形嚴(yán)重的顱骨發(fā)育不良者，在出生時(shí)頭顱有皮囊感。以后頭顱寬闊，頂骨及枕骨突出，兩顳球狀膨出，額骨前突，雙耳被推向下方，臉成倒三角形。有的患者伴腦積水。7、牙齒發(fā)育不良牙質(zhì)不能很好的發(fā)育，乳齒及恒齒均可受累。齒呈黃色或藍(lán)灰色，易齲及早期脫落。8、侏儒。這是由于發(fā)育較正常稍短，加上脊柱及下肢多發(fā)性骨折畸形愈合所致。9、皮膚疤痕寬度增加，這也是由于膠原組織有缺陷的緣故。X線表現(xiàn)主要為骨質(zhì)的缺乏及普遍性骨質(zhì)稀疏。①在長(zhǎng)骨表現(xiàn)為細(xì)長(zhǎng)，骨小梁稀少，呈半透光狀，皮質(zhì)菲薄如鉛筆畫。髓腔相對(duì)變大，嚴(yán)重時(shí)可有囊性變。骨兩端膨大呈杵狀，可見有多處陳舊性或新鮮骨折。有的已經(jīng)畸形連接，骨干彎曲。有一些畸形是因肌肉附著處牽拉所致，如髖內(nèi)翻、股骨及脛骨呈弓形。某些病人在骨折后會(huì)形成豐富的球狀骨痂，其數(shù)量之多，范圍之廣，使人會(huì)誤診其為骨肉瘤。另有一些病人的骨皮質(zhì)較厚，稱“厚骨型”。少見。②顱骨鈣化延遲，骨板變薄，雙顳骨隆起，前囪寬大，巖骨相對(duì)致密，顱底扁平。乳齒鈣化不佳，恒齒發(fā)育尚可。③椎體變薄，呈雙凹形，骨小梁稀少，椎間盤呈雙凸形代償性膨大。可以有脊柱側(cè)彎或后突畸形。④肋骨從肋角處向下彎曲，?？梢姸嗵幑钦?。骨盆呈三角形，盆腔變小。診斷鑒別一般并不困難。有時(shí)要與嚴(yán)重的佝僂病相區(qū)別。佝僂病表現(xiàn)為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區(qū)不規(guī)則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全癥者明顯。臨床上尚應(yīng)與軟骨發(fā)育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區(qū)別，一般說來并不困難。病理診斷引起下背痛的原因還有很多，先天性骨缺陷，退行性疾病或骨畸形可作X線檢查，如攝取顯示椎間小關(guān)節(jié)面的斜位片。椎間盤破裂，韌帶扭傷和肌肉撕裂為突然發(fā)病，癥狀常在舉重物后24小時(shí)內(nèi)開始。特定部位局部壓痛和肌肉痙攣是有意義的，提示為背部本身的病變而不是骨盆內(nèi)或腹膜后疾病。CT掃描或MRI檢查可提供有價(jià)值的縱軸空腔變形的圖像，骨折與骨折脫位可通過病史，創(chuàng)傷的性質(zhì)。X線檢查，CT掃描，骨掃描(如99m锝焦磷酸鹽標(biāo)記)來排除。椎體后小關(guān)節(jié)的慢性關(guān)節(jié)炎通常與退行性椎間盤疾病有關(guān)，前者有骨關(guān)節(jié)炎的特殊臨床表現(xiàn)與X線征象，后者有神經(jīng)根激惹癥狀。過度伸展通常加重受累椎體后小關(guān)節(jié)的疼痛，較年輕的成人逐漸發(fā)生的下背部痛提示潛在脆骨病的骨異常，如脊椎前移或脊椎關(guān)節(jié)病(如強(qiáng)直性脊椎炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)；青春期發(fā)病高度提示脊椎關(guān)節(jié)病，盆腔與腹膜后疾病有相應(yīng)的癥狀，無腰部的局部體征。腫瘤與感染較難診斷，可類似破裂的椎間盤，占位性腫瘤常由CT，MRI或脊髓造影診斷。腦脊液檢查不一定能鑒別腫瘤與椎間盤破裂，兩者的腦脊液蛋白含量都可以升高，但此項(xiàng)檢查在診斷腦脊膜炎和其他感染是必要的。纖維肌痛可引起慢性下背部疼痛和僵硬感，為其局限性(肌筋膜)或彌漫性(纖維肌痛)癥狀的一部分.此外。宜混疾病一般并不困難。有時(shí)要與嚴(yán)重的佝僂病相區(qū)別。佝僂病表現(xiàn)為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區(qū)不規(guī)則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全癥者明顯。臨床上尚應(yīng)與軟骨發(fā)育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區(qū)別，一般說來并不困難。輔助檢查一般均正常，有時(shí)可以有血鹼性磷酸酶的增加，這可能是由于外傷骨折后，成骨細(xì)胞活動(dòng)增加所致。極嚴(yán)重者有血漿鈣及磷的減低，但極少見。治療措施無特殊治療。主要是預(yù)防骨折，要嚴(yán)格的保護(hù)患兒，一直到骨折趨減少為止，但又要防止長(zhǎng)期臥床的并發(fā)癥。對(duì)骨折的治療同正常人。但骨折愈合迅速，固定期可短。在矯正畸形方面，近年來有人將畸形的長(zhǎng)骨多處截?cái)?，穿以長(zhǎng)的髓內(nèi)針，糾正對(duì)線，并留在骨內(nèi)以防止再骨折。如皮質(zhì)太薄，手術(shù)有困難時(shí)，可用異體骨移植。對(duì)失聽患者，可做鐙骨切除。50%～70%的病兒有脊柱側(cè)突畸形，可用支架保護(hù)。若脊柱側(cè)彎超過60°時(shí)，應(yīng)矯正后作脊柱融合術(shù)。對(duì)老年婦女可應(yīng)用雌激素以減少嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。文獻(xiàn)上有人試用雙磷酸鹽治療本病。主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨路強(qiáng)度，改善功能。80年代后期，陸續(xù)有一些試用降鈣素治療的報(bào)道，可經(jīng)鼻腔粘膜吸收給藥，給鮭降鈣素(sal咖ncalcitonin)2—12個(gè)月，但效果并不滿意，除了給藥后4—5個(gè)月時(shí)，尿經(jīng)脯氨酸排出稍增加外，沒有更多的改變。治療前、后骨密度無改變。Huaux(1988)報(bào)道對(duì)嚴(yán)重病例應(yīng)用APD[(3—amino—l—hydroxypropylidene)—l，l—biphosPhonate)治療，治療后干骺端骨密度有所增加。近年陳樹等報(bào)告，羅鈣全與密鈣息聯(lián)合應(yīng)用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數(shù)周后癥狀緩解，3個(gè)月后骨密度增加，骨皮質(zhì)增厚。隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，Gerber等(1990)對(duì)嬰兒與兒童的成骨不全患者，提出系統(tǒng)康復(fù)的概念。在嚴(yán)格保護(hù)下水療，練習(xí)坐直，加強(qiáng)骨盆與下肢肌力?？梢元?dú)立坐直后，在長(zhǎng)腿文具保護(hù)下練習(xí)站立，以后在支具保護(hù)、行走器幫助下練習(xí)行走。綜合康復(fù)加上手術(shù)治療可以收到較好的結(jié)果。Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習(xí)站立，這種方法舒適、安全，可減少骨折的發(fā)生率?？祻?fù)治療后，骨密度也有所增加。為了固定骨折，增加脆弱骨的強(qiáng)度，嬰兒期可采用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端髓內(nèi)穿針處理，暫時(shí)維持骨的力線順列，此時(shí)穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內(nèi)，部分在骨旁，也有幫助，3—4歲以后更換可延伸的髓內(nèi)支桿。多段截骨髓內(nèi)釘或可延伸髓內(nèi)支桿矯形術(shù)是治療因成骨不全復(fù)合畸形的一種行之有效的方法?？梢砸黄诔C正多處畸形，合理的重新排列骨順列，加強(qiáng)脆弱骨的強(qiáng)度，明顯改善功能。注意事項(xiàng)手術(shù)不宜選擇非常嚴(yán)重的病例，應(yīng)選擇肢體畸形矯正后，有恢復(fù)站立、行走能力的病例。正確的估計(jì)判斷畸形骨的實(shí)際狀態(tài)非常重要，畸形骨干不只是成角、弓形彎曲，往往還有嚴(yán)重扭轉(zhuǎn)，在普通x線平片上，很難判斷髓腔的寬窄，多段截骨，擴(kuò)大髓腔。重新組合后，用何種內(nèi)支撐物加強(qiáng)，術(shù)前必須充分準(zhǔn)備?？裳由焖鑳?nèi)支桿有兩種類型：Balley—?jiǎng)譩ow桿與Sheffield桿。放置的內(nèi)支撐物一定要有足夠的長(zhǎng)度。如股骨，遠(yuǎn)端要穿過鋪板，直達(dá)相當(dāng)于成人跺間的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可對(duì)骨干與干骺端發(fā)揮最佳的內(nèi)支撐作用。雙側(cè)股骨、脛骨畸形，宜分次先矯正雙側(cè)股骨，再矯正雙側(cè)脛骨。同時(shí)矯正同側(cè)股骨與脛骨畸形，術(shù)后很難維持。股骨一般不需要植骨，大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因?yàn)橛谐霈F(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過高，術(shù)后有可能出現(xiàn)髖內(nèi)翻。術(shù)后骨愈合時(shí)間長(zhǎng)，可靠支具足夠的保護(hù)是必不可少的。隨著患兒生長(zhǎng)要擇期更換內(nèi)支撐物。50%一70%的成骨不全伴有脊柱畸形，可用支架保護(hù)。若脊柱側(cè)彎超過60°時(shí)，處理非常困難，輕型材料文具無效，亦可慎重考慮脊柱融合術(shù)。對(duì)老年婦女可應(yīng)用雌激素以減少嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。文獻(xiàn)上有人試用降鈣治療本病，但療效不肯定。對(duì)失聽患者，可做鐙骨切除。2012年03月03日5123
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任秀智主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 骨科 今天有一對(duì)年輕的夫婦從遙遠(yuǎn)的南方抱了出生才1月半的孩子來看病，孩子是順產(chǎn)，但在出生過程中有點(diǎn)困難。后來拍片發(fā)現(xiàn)有雙側(cè)鎖骨骨折、肱骨骨折。孩子父母從網(wǎng)上查了資料，很想要一個(gè)明確的診斷。結(jié)合孩子藍(lán)鞏膜、多處骨折、x 片顯示骨質(zhì)比較薄以及孩子父親牙齒發(fā)育不良等資料，可以基本確診為脆骨病，家屬很傷心、并拒絕留下影像資料以及以后的隨訪就回去了。孩子父母的心情可以理解，似乎診斷了這個(gè)病就如同絕癥，有些未來得及解釋清楚的話希望能被看到。1 成骨不全癥的輕重程度差異很大，輕者與正常人無異，重者出生后不久就夭亡了。2 從孩子目前恢復(fù)的情況看應(yīng)該不是很嚴(yán)重的那種。3 醫(yī)學(xué)的發(fā)展是需要對(duì)資料的不斷總結(jié)、觀察，對(duì)孩子的隨訪是很重要的。2011年05月09日3593
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