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姜海主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 骨科 一、問：有一種寶寶被人稱為“瓷娃娃”，您能給大家介紹一下這是什么樣的寶寶嗎？姜海：大家好，“瓷娃娃”是患成骨不全癥的兒童，形容患兒骨骼像瓷器一樣容易摔碎，輕微的外力即可引起四肢骨折，嚴(yán)重的病例咳嗽，翻身等簡單的日常行為都有可能引起肋骨骨折，脊柱骨折。該病是最常見的單基因遺傳性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反復(fù)骨折為主要特征。該病已列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。二、問：哦，這是一種病，名稱叫“成骨不全癥”，還是罕見病。既然罕見，那這種患病的寶寶應(yīng)該不多吧。姜海：該病雖然為罕見病，它的發(fā)病率新生兒在一萬五至兩萬分之一。但中國的新生兒一年的數(shù)量巨大。2021年中國的新生兒為1062萬，按照這個患病率，2021年可能的成骨不全癥兒童有大約708至531人。十年下來，中國的成骨不全癥兒童應(yīng)該有五千至一萬人左右。三、問：那這個病是怎么得得了？是和父母有遺傳關(guān)系嗎？姜海：該病是由多種致病基因突變所致。目前已報道的致病基因至少有21種。其遺傳模式只要呈常染色體顯性遺傳。有可能父母各攜帶一個突變基因，父母不發(fā)病，生出來的寶寶結(jié)合了父母的兩個突變基因，就發(fā)病了。也有可能父母都是正常的，僅是寶寶在發(fā)育過程中出現(xiàn)了基因的突變導(dǎo)致發(fā)病。四、問：這個病有什么臨床表現(xiàn)？作為父母，如何能早期發(fā)現(xiàn)寶寶患了這個?。拷＃撼晒遣蝗Y常幼年發(fā)病，輕微創(chuàng)傷后反復(fù)發(fā)生骨折，病情嚴(yán)重者在宮內(nèi)或出生時即骨折，可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸，胸廓塌陷，四肢彎曲等畸形?；純哼€可伴有聽力下降，關(guān)節(jié)韌帶松弛，心臟瓣膜病變等骨骼外表現(xiàn)。該病危害大，具有較高的致殘率。作為父母，如果發(fā)現(xiàn)寶寶輕微外力下就容易骨折，同時一年內(nèi)多次骨折，一定要警惕患這種病。同時注意觀察寶寶的鞏膜，看是否鞏膜是藍(lán)色的?；颊叩湫蚗線表現(xiàn)及常見體征如箭頭所示,A:長骨纖細(xì),皮質(zhì)菲薄,多發(fā)陳舊性骨折;B:脊柱側(cè)凸畸形,胸郭塌陷;C:骨盆畸形,長骨彎曲畸形;D:顱板薄,枕骨縫間骨;E:藍(lán)鞏膜;F:牙本質(zhì)發(fā)育不全;G:指間關(guān)節(jié)韌帶松馳;五、問：如何來確診寶寶患了這個病呢？姜海：主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，包括自幼發(fā)病，反復(fù)脆性骨折史；藍(lán)鞏膜；聽力下降；陽性骨折家族史；骨骼X線影像特征。此外，應(yīng)注意排除多種遺傳性及代謝性骨骼疾病，如軟骨發(fā)育不全、低血磷性佝僂病、維生素D依賴性佝僂病、骨纖維異樣增殖癥、低磷酸酶血癥、腫瘤相關(guān)骨病和關(guān)節(jié)活動過度綜合征等?；蛟\斷對發(fā)現(xiàn)該病的病因、做好遺傳咨詢和優(yōu)生優(yōu)育具有積極意義。由于尚未發(fā)現(xiàn)呈成骨不全癥的所有致病基因,因此基因診斷不能代替臨床診斷,基因檢測陰性者不能完全排除罹患該病的可能。有生育需求的成骨不全癥患者或已育有成骨不全癥患兒的夫婦擬再生育者，建議行基因診斷，為遺傳咨詢和產(chǎn)前基因診斷做準(zhǔn)備。目前成骨不全癥的產(chǎn)前診斷需通過羊膜穿刺獲得胎兒基因組DNA樣本。羊膜穿刺有3個時機(jī)：妊娠第11~13周取絨毛組織；或妊娠第16~24周取羊水細(xì)胞；或妊娠第23周后取臍血。建議選擇有條件的醫(yī)院婦產(chǎn)科行羊膜穿刺，盡早獲得胎兒基因組DNA樣本，進(jìn)行基因診斷。六、問：目前這個病能治愈嗎？該如何治療？姜海：該病目前還不能完全治愈，但通過綜合性的治療，可以改善患兒的活動能力，提高生活質(zhì)量。適量的鈣劑和維生素D有助于提供骨骼發(fā)育所需的營養(yǎng)。目前廣泛使用的治療成骨不全癥的藥物主要是雙膦酸鹽類。雙膦酸鹽屬于骨吸收抑制劑，能夠與骨骼羥基磷灰石結(jié)合，有效抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，從而增加骨密度，降低骨折風(fēng)險。第二代帕米膦酸二鈉，第三代唑來膦酸臨床運(yùn)用治療成骨不全癥兒童安全性較好。兒童一旦確診成骨不全癥，應(yīng)當(dāng)盡早給予雙膦酸藥物治療，能增加患兒的骨密度，降低骨折風(fēng)險，改善疾病預(yù)后。西北婦女兒童醫(yī)院骨科已采用第二代帕米膦酸二鈉靜脈輸液治療成骨不全癥兒童數(shù)年，具有良好的安全性，臨床效果滿意。通過治療后，患兒的骨密度明顯增強(qiáng)，不再容易發(fā)生骨折，打破了以往的“骨折-臥床-骨質(zhì)疏松加重-再骨折”的惡性循環(huán)，減輕了患兒的痛苦和家庭的負(fù)擔(dān)。今年科室開展了第三代唑來膦酸注射液治療成骨不全癥兒童，輸液時間明顯縮短，住院時間也進(jìn)一步縮短，花費(fèi)更低，具有良好的臨床推廣價值。2022年03月28日
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任秀智主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 骨科 成骨不全癥俗稱脆骨病、瓷娃娃、臺灣地區(qū)稱之為玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白。I型膠原為長的三螺旋大分子，由兩條α1鏈，一條α2鏈構(gòu)成，兩鏈間僅存在輕微的氨基酸序列差異。兩鏈均含有重復(fù)的氨基酸三聚體GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羥脯氨酸）。每間隔兩個殘基為氨基乙酸殘基，這對形成螺旋結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，因?yàn)槠鋫?cè)鏈允許形成緊密的異構(gòu)三聚體。任何一種氨基酸替代了氨基乙酸后均會破壞高度規(guī)則的螺旋結(jié)構(gòu)。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻(xiàn)報導(dǎo)編碼I型膠原的兩個基因有超過250種突變與成骨不全癥有關(guān)。大部分I型成骨不全癥為突變后1個等位基因靜止，因而使正常的I型膠原數(shù)量下降。這些突變使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能與正常膠原鏈結(jié)合的異常膠原鏈數(shù)量。有多種分子機(jī)制與此相關(guān)。最常見的為失效點(diǎn)突變，或一對/兩對插入/缺失突變，這些突變使RNA轉(zhuǎn)錄時產(chǎn)生提前中止編碼。另外一種可能為粘結(jié)突變，序列被切斷為不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，不能參與螺旋形成，或轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞內(nèi)迅速降解，或轉(zhuǎn)錄后仍位于細(xì)胞核內(nèi)。II 型、III型和IV型成骨不全癥患兒的I型膠原的某一鏈存在結(jié)構(gòu)缺陷。其中大多數(shù)為點(diǎn)突變（85％），氨基乙酸被其他氨基酸殘基替代，少數(shù)情況下為粘結(jié)突變。突變的膠原鏈參與螺旋結(jié)構(gòu)形成，導(dǎo)致I型膠原結(jié)構(gòu)改變，其臨床表現(xiàn)比膠原鏈完全無功能者更嚴(yán)重。大部分病例中，因?yàn)椴环€(wěn)定和細(xì)胞內(nèi)降解往往還同時存在沉積入骨的膠原量減少。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進(jìn)步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M(jìn)行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產(chǎn)前診斷提供了新方法。最近科學(xué)研究證實(shí)，在嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，約30％無I型膠原的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質(zhì)脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴(yán)重的患兒可能10年間會發(fā)生超過100次骨折。正常骨的強(qiáng)度依賴于3方面：（1）骨骼的質(zhì)量，（2）骨量，（3）骨質(zhì)的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結(jié)構(gòu)變得不規(guī)則，嚴(yán)重受累者更明顯。，背側(cè)分散電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)在正常骨骼以板層骨為主，但成骨不全癥患兒的骨質(zhì)中交織骨（不成熟、排列紊亂）較正常的板層骨（成熟，膠原纖維平行排列）多。另外成骨不全癥骨骼比正常骨骼礦化明顯，因而骨質(zhì)變硬變脆。成骨不全癥組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。有學(xué)者對70例不同類型的成骨不全癥患兒行組織形態(tài)學(xué)研究，證實(shí)雖然每一成骨細(xì)胞的產(chǎn)能下降，但整個骨骼中有更多的成骨細(xì)胞被激活。與此同時破骨細(xì)胞的活性輕度增強(qiáng)，使骨轉(zhuǎn)換率比正?？臁Ｒ蚨诿恳粋€重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全癥患兒的骨小梁數(shù)量不像正常兒童一樣隨年齡增長而增長，反而逐漸偏離正常值。生長板依靠軟骨內(nèi)骨化產(chǎn)生的新骨小梁也減少，這也導(dǎo)致骨量下降。在正常發(fā)育中，皮質(zhì)骨不斷地增加寬度和橫斷面積。這依賴于骨外膜的新骨形成與骨內(nèi)膜骨吸收兩者間的關(guān)系，外側(cè)骨形成多于內(nèi)側(cè)骨吸收。在成骨不全癥患兒，成骨細(xì)胞活性不足，因而外側(cè)骨形成減少。同時內(nèi)側(cè)的骨吸收仍在繼續(xù)，甚至有所增加。這些因素的綜合結(jié)果是長骨皮質(zhì)骨變薄、橫斷面積下降。肌肉體積與力量對骨骼形成有促進(jìn)作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術(shù)、慢性骨骼疼痛、父母過度保護(hù)而長期反復(fù)制動，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長管狀骨強(qiáng)度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長骨骨干直徑下降。這進(jìn)一步降低了長骨的強(qiáng)度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點(diǎn)處容易反復(fù)骨折，只有手術(shù)矯形后才可降低這一危險。對成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類型Sillence根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無骨骼畸形，身高正常或接近正常。II型在圍產(chǎn)期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴(yán)重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因?yàn)槎啻喂钦蹖?dǎo)致肢體和脊柱進(jìn)行性畸形。輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒被歸為IV型。該分型已經(jīng)應(yīng)用多年。但是，它也存在不足?，F(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時既已經(jīng)死亡，輕者終生無癥狀。因而臨床嚴(yán)重程度，而不是簡單彼此截然不同的四型，可能會更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨(dú)特的臨床和組織學(xué)特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o藍(lán)鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學(xué)研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴(yán)重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙。患兒容易多次骨折、椎體壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學(xué)變化為類骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)蛋白的一個等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢姵晒遣蝗Y應(yīng)該更確切的被認(rèn)為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。雙膦酸鹽藥物的作用機(jī)制雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的類似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。兩個磷酸基團(tuán)直接與炭原子連接，從炭原子還同時延伸出R1和R2兩個側(cè)鏈。R1側(cè)鏈通常為羥基，同磷酸基一起被稱為骨鉤。R2側(cè)鏈的不同導(dǎo)致不同分子的效力不同。老一代雙膦酸鹽如Etidronate 和Clodronate通過細(xì)胞吞噬作用從骨表面被攝入細(xì)胞后形成細(xì)胞毒性的非環(huán)狀A(yù)TP類似物，后者在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。最近含氮的雙膦酸鹽藥物抑制法尼基雙磷酸合成酶的活性。此種抑制導(dǎo)致多種細(xì)胞內(nèi)蛋白不能異戊烯化（轉(zhuǎn)移脂肪酸側(cè)鏈），尤其小GTP結(jié)合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。這些小蛋白不能異戊烯化導(dǎo)致其不能異位進(jìn)入細(xì)胞膜。這種對細(xì)胞過程的干擾導(dǎo)致某些細(xì)胞的早期凋亡，包括破骨細(xì)胞。在細(xì)胞水平，破骨細(xì)胞功能喪失導(dǎo)致骨吸收下降，其后引發(fā)一系列改變。常用的含氮的雙膦酸鹽藥物包括：Pamidronate，Olpadronate，Ibandronate，Alendronate，Risedronate和Zoledronate。體外試驗(yàn)測定抑制破骨細(xì)胞的能力，以Etidronate效力為1，Clodronate 10，Pamidronate 100， Olpadronate 200－500， Ibandronate 500－1000， Alendronate 1000－2000， Risedronate 2000， Zoledronate 10000。體內(nèi)試驗(yàn)，藥物具有明顯“居留時間”（residence time），其中Zoledronate的居留時間最長，在成人骨質(zhì)疏松研究中，一次給藥可抑制骨質(zhì)吸收達(dá)12月。藥代動力學(xué)研究表明Alendronate的生物利用度兒童與成人相同，口服給藥，約0.5％被吸收。開始治療時骨礦含量越低的患兒骨礦含量增加越明顯（bone mineral content）。Glorieux等最早采用雙膦酸鹽治療成骨不全癥。第一例患兒于1992年在蒙特利爾的Shriners醫(yī)院接受了帕米膦酸鈉（第二代雙膦酸鹽）治療。于1998年發(fā)表文章時，共治療30例3歲以上的成骨不全癥患兒，治療1.3－5年。腰椎骨密度的Z值從-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮質(zhì)寬度每年增加27.0±20.2％，而正常兒童每年增長8–9％。椎體體積增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半數(shù)的患兒行走功能改善，13％的患兒原先依靠輪椅，治療后可獨(dú)立行走。所有的患兒慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲勞均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收標(biāo)志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治療前132％，治療4年降低至49％（與同年齡同性別對照組相比）。治療11例 V型脆骨病，開始治療年齡1.8－15.0歲，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活檢顯示皮質(zhì)厚度增加86％，骨折率從1.5/年降低至0.5/年。其后將治療年齡提前到嬰兒期，目的是預(yù)防出現(xiàn)身材矮小、脊柱彎曲和肢體畸形。最近文獻(xiàn)報導(dǎo)了2歲以下患兒的治療結(jié)果。對照組為年齡和嚴(yán)重程度相似的成骨不全癥患兒，對照組未行帕米膦酸鈉治療但接受同樣的理療。治療組骨密度Z值增加明顯，而對照組無增加。治療組椎體冠狀面面積均增加，但在未治療組減少。治療組骨折率低（年骨折率治療組2.6±2.5 ，對照組 6.3±1.6 )。2歲以下患兒對治療的反應(yīng)比大年齡患兒更迅速、更明顯，開始治療的當(dāng)天患兒即可感覺骨疼痛減輕、活動能力增加。雖然早期雙膦酸鹽治療并不能完全預(yù)防長骨的彎曲畸形。但通過增加椎體高度、生長改善和降低骨折率，可明顯降低成骨不全癥的嚴(yán)重程度。現(xiàn)在世界上已有多篇文獻(xiàn)報導(dǎo)帕米膦酸鈉療效，對Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得較好的結(jié)果。目前用藥劑量一般為：2歲以下，0.5mg/kg/天，連續(xù)3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3歲，0.75mg/kg/天，連續(xù)3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3歲以上，1mg/kg/天，連續(xù)3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。Rauch 觀察了長期帕米磷酸鈉治療對患兒骨組織形態(tài)的影響。25例中度至重度成骨不全癥患兒，女孩7例，男18例，年齡1.4歲至15.3歲。治療開始前以及治療2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活檢和椎體骨密度測定。骨密度第二次測定時增加72％，但第三次測定時僅增加24％。第二次檢查時骨皮質(zhì)寬度和松質(zhì)骨量分別增加87％和38％。其后皮質(zhì)寬度增加不明顯，但松質(zhì)骨量輕度增加。可見帕米磷酸鈉在開始治療的2－4年內(nèi)即取得最大效果。Rauch還觀察了帕米磷酸鈉治療成骨不全癥3年以上停藥后的反應(yīng)。12對患兒，每組間年齡、嚴(yán)重程度、治療時間均相似。1組停藥后另1組繼續(xù)用藥。停藥2年后骨吸收活性增加。兩組間骨礦量均增加。骨密度Z值未治療組下降，繼續(xù)治療組增加。兩組間骨折率和功能水平相似。雖然停藥后骨吸收活性增加，但比未經(jīng)帕米磷酸鈉治療組仍顯著為低；骨礦含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。繼續(xù)生長的患兒，其變化明顯?？梢娡Ｋ?年后，骨代謝仍被抑制，骨量繼續(xù)增加，但腰椎骨密度與健康人相比增加較少。這些改變的程度受生長的影響。文獻(xiàn)報導(dǎo)的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應(yīng)，通常見于第一次注射時，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細(xì)胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報導(dǎo)。4例嬰兒伴呼吸疾病首次輸入時出現(xiàn)呼吸衰竭。大劑量高濃度注射可導(dǎo)致腎功能衰竭。因而帕米膦酸鈉僅可以低濃度（不超過0.12 mg/ml）緩慢靜脈輸入。罕見情況下帕米膦酸鈉可導(dǎo)致鞏膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸鈉導(dǎo)致的支氣管狹窄也見報導(dǎo)。但采用帕米膦酸鈉治療8年以上的成骨不全癥患兒中均未見這些嚴(yán)重的副作用，除了一例支氣管狹窄，而且支氣管狹窄與藥物的關(guān)系尚不確定。近來文獻(xiàn)報道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術(shù)后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關(guān)。近年來尚有學(xué)者采用口服Alendronate治療成骨不全癥患兒。也有用Risedronate。常用劑量：4－10歲 /小于30Kg, 5mg /天; 10歲以上/大于30Kg, 10 mg/天。Seikaly觀察20例I，III，和IV型成骨不全癥患兒。口服Alendronate 1年后，椎體骨密度Z值為0.89 +/- 0.19 ，對照組為 -0.12 +/- 0.14（ P2010年07月24日16710
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