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任秀智主任醫(yī)師 蘇州大學附屬兒童醫(yī)院 骨科 自己邁步嗎？不敢邁步，還不太敢上，稍微能踩點地上。 快走，向那邊走，向那邊走，黃車走吧。 對，好，轉(zhuǎn)身找媽媽去媽媽這去，媽媽別動了，對，沒摔了，別摔了，別摔了，別動我，我看你會蹲嗎？能像樹叔這樣蹲下來嗎？蹲下來行不行？哎，好哦，行，好，不錯，好OK。 好，向后轉(zhuǎn)，走吧，繼續(xù)走啊走啊，走遠點啊，轉(zhuǎn)全的下行下蹲好蹲一下自己會蹲嗎？對，站起來好的棒，好的不動好，好站著不動，我看你會蹲嗎？那蹲一下我自己蹲，蹲到底好起很棒，好的真的好好再回來好站著不動蹲一下蹲一下蹲一下好站起來好的不動啊，站著不動蹲一下蹲一下蹲下來蹲一下蹲誒，對，好動啊。 啊。04月17日
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姜海主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 骨科 一、問：有一種寶寶被人稱為“瓷娃娃”，您能給大家介紹一下這是什么樣的寶寶嗎？姜海：大家好，“瓷娃娃”是患成骨不全癥的兒童，形容患兒骨骼像瓷器一樣容易摔碎，輕微的外力即可引起四肢骨折，嚴重的病例咳嗽，翻身等簡單的日常行為都有可能引起肋骨骨折，脊柱骨折。該病是最常見的單基因遺傳性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反復骨折為主要特征。該病已列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。二、問：哦，這是一種病，名稱叫“成骨不全癥”，還是罕見病。既然罕見，那這種患病的寶寶應該不多吧。姜海：該病雖然為罕見病，它的發(fā)病率新生兒在一萬五至兩萬分之一。但中國的新生兒一年的數(shù)量巨大。2021年中國的新生兒為1062萬，按照這個患病率，2021年可能的成骨不全癥兒童有大約708至531人。十年下來，中國的成骨不全癥兒童應該有五千至一萬人左右。三、問：那這個病是怎么得得了？是和父母有遺傳關系嗎？姜海：該病是由多種致病基因突變所致。目前已報道的致病基因至少有21種。其遺傳模式只要呈常染色體顯性遺傳。有可能父母各攜帶一個突變基因，父母不發(fā)病，生出來的寶寶結(jié)合了父母的兩個突變基因，就發(fā)病了。也有可能父母都是正常的，僅是寶寶在發(fā)育過程中出現(xiàn)了基因的突變導致發(fā)病。四、問：這個病有什么臨床表現(xiàn)？作為父母，如何能早期發(fā)現(xiàn)寶寶患了這個?。拷＃撼晒遣蝗Y常幼年發(fā)病，輕微創(chuàng)傷后反復發(fā)生骨折，病情嚴重者在宮內(nèi)或出生時即骨折，可導致脊柱側(cè)凸，胸廓塌陷，四肢彎曲等畸形?；純哼€可伴有聽力下降，關節(jié)韌帶松弛，心臟瓣膜病變等骨骼外表現(xiàn)。該病危害大，具有較高的致殘率。作為父母，如果發(fā)現(xiàn)寶寶輕微外力下就容易骨折，同時一年內(nèi)多次骨折，一定要警惕患這種病。同時注意觀察寶寶的鞏膜，看是否鞏膜是藍色的?；颊叩湫蚗線表現(xiàn)及常見體征如箭頭所示,A:長骨纖細,皮質(zhì)菲薄,多發(fā)陳舊性骨折;B:脊柱側(cè)凸畸形,胸郭塌陷;C:骨盆畸形,長骨彎曲畸形;D:顱板薄,枕骨縫間骨;E:藍鞏膜;F:牙本質(zhì)發(fā)育不全;G:指間關節(jié)韌帶松馳;五、問：如何來確診寶寶患了這個病呢？姜海：主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學特點，包括自幼發(fā)病，反復脆性骨折史；藍鞏膜；聽力下降；陽性骨折家族史；骨骼X線影像特征。此外，應注意排除多種遺傳性及代謝性骨骼疾病，如軟骨發(fā)育不全、低血磷性佝僂病、維生素D依賴性佝僂病、骨纖維異樣增殖癥、低磷酸酶血癥、腫瘤相關骨病和關節(jié)活動過度綜合征等?；蛟\斷對發(fā)現(xiàn)該病的病因、做好遺傳咨詢和優(yōu)生優(yōu)育具有積極意義。由于尚未發(fā)現(xiàn)呈成骨不全癥的所有致病基因,因此基因診斷不能代替臨床診斷,基因檢測陰性者不能完全排除罹患該病的可能。有生育需求的成骨不全癥患者或已育有成骨不全癥患兒的夫婦擬再生育者，建議行基因診斷，為遺傳咨詢和產(chǎn)前基因診斷做準備。目前成骨不全癥的產(chǎn)前診斷需通過羊膜穿刺獲得胎兒基因組DNA樣本。羊膜穿刺有3個時機：妊娠第11~13周取絨毛組織；或妊娠第16~24周取羊水細胞；或妊娠第23周后取臍血。建議選擇有條件的醫(yī)院婦產(chǎn)科行羊膜穿刺，盡早獲得胎兒基因組DNA樣本，進行基因診斷。六、問：目前這個病能治愈嗎？該如何治療？姜海：該病目前還不能完全治愈，但通過綜合性的治療，可以改善患兒的活動能力，提高生活質(zhì)量。適量的鈣劑和維生素D有助于提供骨骼發(fā)育所需的營養(yǎng)。目前廣泛使用的治療成骨不全癥的藥物主要是雙膦酸鹽類。雙膦酸鹽屬于骨吸收抑制劑，能夠與骨骼羥基磷灰石結(jié)合，有效抑制破骨細胞活性，減少骨吸收，從而增加骨密度，降低骨折風險。第二代帕米膦酸二鈉，第三代唑來膦酸臨床運用治療成骨不全癥兒童安全性較好。兒童一旦確診成骨不全癥，應當盡早給予雙膦酸藥物治療，能增加患兒的骨密度，降低骨折風險，改善疾病預后。西北婦女兒童醫(yī)院骨科已采用第二代帕米膦酸二鈉靜脈輸液治療成骨不全癥兒童數(shù)年，具有良好的安全性，臨床效果滿意。通過治療后，患兒的骨密度明顯增強，不再容易發(fā)生骨折，打破了以往的“骨折-臥床-骨質(zhì)疏松加重-再骨折”的惡性循環(huán)，減輕了患兒的痛苦和家庭的負擔。今年科室開展了第三代唑來膦酸注射液治療成骨不全癥兒童，輸液時間明顯縮短，住院時間也進一步縮短，花費更低，具有良好的臨床推廣價值。2022年03月28日363
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苗武勝主任醫(yī)師 西安醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院 小兒骨科 成骨不全又稱脆骨病，患有這種疾病的小朋友，因為太容易發(fā)生骨折，無法承受磕碰，被稱為“瓷娃娃”。屬于先天性結(jié)締組織缺陷，以骨形成不良，皮質(zhì)菲薄，骨細小、脆弱，反復骨折，骨關節(jié)嚴重進行性畸形，關節(jié)松弛，藍鞏膜及牙齒形成不全為常見表現(xiàn)，往往造成嚴重殘廢。分型：Ⅰ型為常染色體顯性遺傳，藍鞏膜，只表現(xiàn)為輕度骨畸形。Ⅱ型為常染色體顯性或散發(fā)，表現(xiàn)為極度骨脆性、宮內(nèi)骨折、呼吸衰竭、新生兒死亡。Ⅲ型為嚴重型，呈現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生后即出現(xiàn)骨折，臨床上出現(xiàn)嚴重的骨關節(jié)畸形。型ⅠV型為常染色體顯性遺傳，但無藍鞏膜，中度骨關節(jié)畸形。治療原則：成骨不全的治療，主要是預防骨折，改善負重力線，增加骨骼強度，改善功能。1.非手術治療（1）藥物治療：有報道，骨化三醇與鮭魚降鈣素可聯(lián)合應用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數(shù)周后癥狀緩解，三個月后骨密度增加、骨皮質(zhì)增厚。（2）康復治療：在嚴格保護下水療、練習坐直、加強骨盆與下肢肌力。可以獨立坐直后，在長腿支具保護下練習站立，以后在支具保護、行走器幫助下練習行走。另外，Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習站立，這種方法舒適、安全，可以減少骨折的發(fā)生率。2.手術治療（1）嬰兒期可采用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端髓內(nèi)穿針處理，暫時維持骨的力線順列，此時穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內(nèi)，部分在骨旁。（2）3-4歲以后更換可延伸的髓內(nèi)支桿。多段截骨髓內(nèi)釘或可延髓內(nèi)支桿矯形術是治療因成骨不全復合畸形的一種行之有效的方法。（3）大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因為有出現(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過高，術后有可能出現(xiàn)髖內(nèi)翻。（完）2021年06月16日1058
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 診斷本病的診斷主要依據(jù)臨床證據(jù)。對嬰幼兒輕度成骨不全(以下簡稱“骨病”)的臨床診斷有一定難度。治療必須由專家，比如遺傳學家，整形外科醫(yī)生，或者擁有治療所有類型 OI的臨床經(jīng)驗的內(nèi)分泌學家來進行。試驗研究可以排除其它因素，提供對治療有用的信息，并且在大多數(shù)情況下可以通過基因變異來確定診斷。該診斷過程應包括下列步驟：醫(yī)學歷史、包孕期間及分娩期的有關資料。家族史體檢臨床特點臨床表現(xiàn)有很大的不同。病人只能表現(xiàn)出一些共同的病理特征。隨著年齡的增長，某些特征會逐漸顯現(xiàn)。其他特征僅在特定的 OI類型中表現(xiàn)出來。另外，輕度 OI的嬰幼兒或幼童可能沒有骨畸形。除了骨折之外， OI的臨床特征也可包括下列特征：鞏膜顏色較正常人深，呈藍或灰。雖然彩色鞏膜通常是 OI的特征性表現(xiàn)，但這一特征僅在50%的病例中出現(xiàn)。在18個月大以前，未患病的兒童可出現(xiàn)淺藍色鞏膜。兒童鞏膜顏色過深，或已滿兩歲但鞏膜仍淡藍色，需進一步檢查以確定是否為 OI。牙齒發(fā)育不全，表現(xiàn)為透明、變色、易碎或脫落。大約50%的 OI患者，特別是重度 OI。通常在長出第一顆牙時，牙齒就會出現(xiàn)異常。具有健康乳牙的幼童不會發(fā)展為牙齒發(fā)育不良。在家族中，牙齒發(fā)育不良常常是遺傳的。骨骼畸形。包含肋骨畸形，雞胸或漏斗胸，長骨彎曲，脊椎壓縮，脊柱彎曲，側(cè)彎，輕度脊柱后凸，頭顱畸形。骨密度降低。在進行 X光或骨密度檢查時很明顯。頭圍可以比平均高，也可以看起來比矮人的頭大得多。要比正常人群長時間地閉合囪門。在60%的 OI病人頭顱內(nèi)有縫隙骨。三角臉是 OI比較嚴重的特征。失聰，多發(fā)生于青少年患者。成年之前，很少發(fā)生聽力喪失。身材可能會不成比例。胳膊和腿的長度比未生病的孩子短，或者比未患病的孩子長得少。因為脊髓壓縮，兒童的軀干比他們的胳膊和腿都短。兒童可出現(xiàn)桶狀胸腔。與年齡相比，嬰兒體重過低。一般情況下，年齡較大的兒童體重相對較重。如果皮膚太軟了，很容易出現(xiàn)傷口。關節(jié)松弛，不結(jié)實，足平坦。大部分患有 OI的兒童肌肉量減少，而且肌肉無力。一些肺部感染的病人對冷熱敏感，多汗。長時間的運動發(fā)展遲緩是因為骨折或張力下降。這種發(fā)展滯后表現(xiàn)在生活自理能力的缺乏，延遲下床活動，以及很難離開輪椅。智商正常者。目前醫(yī)生建議的治療方法包括：※ 骨科手術※ 口服和靜脈雙膦酸鹽類藥物※ 治療脊柱側(cè)凸※ 康復治療，如水療法、體育鍛煉※ 代償設備和步行輔助設備※ 控制體重下列藥物已被證明為無效，醫(yī)生也已不再開出：※ 維生素C※ 氟化鈉※ 鎂※ 合成代謝類固醇※ 降血鈣素一、調(diào)整行為方式和生活方式※ 正確的站、坐和舉物的方法能保護脊骨?！?避免震動和扭曲脊骨的運動，如跳躍和甩鞭樣的動作?！?必要時，調(diào)整家庭和學校環(huán)境以適應患者身高較矮、力氣較小的特點，并改善他們的獨立功能?！?營造一個安全的環(huán)境。如幼童所在之處，地面無可能引起意外事故的障礙物。※ 養(yǎng)成健康的生活、飲食及鍛煉的習慣，從而在最大程度上增加骨量、增強肌肉力量以及避免肥胖。二、骨科矯形治療※ 骨科矯形治療的目標包括骨折的護理，避免、矯正骨畸形※ 支具、夾板及矯正支架均能起到治療效果※ 截骨術中的髓內(nèi)釘可用于矯正嚴重的長骨彎曲畸形※ 髓內(nèi)釘也適用于長骨經(jīng)常性斷裂的孩子※ 依據(jù)手術類型、骨骼大小及生長趨勢不同，所用釘子（外科用釘子）的類型也不同。釘子主要有兩類，即可延長的和不可延長的?！?OI患兒骨折修復手術建議不要使用鋼板、針及螺絲釘。這些器件會在骨骼內(nèi)形成又短又硬的節(jié)段，從而使得板的上下部分易斷裂；針和螺絲無法很好的在OI患者骨骼中固定，長期使用會導致板下骨骼變薄?！?固定不動會降低骨密度，笨重的石膏也會引起新的骨折，因而，有OI治療經(jīng)驗的臨床醫(yī)師建議盡可能選擇輕便的石膏材料固定、固定的時間盡可能短、盡可能少用髖人字石膏固定?！?通常，OI患者的骨骼與健康的骨骼愈合的速度一樣。※ 骨折也可能逾期不愈，如骨不連。※ 手術造成的固定不動可能會使得骨質(zhì)減少、骨骼肌質(zhì)量和力量損失?？祻头桨笐ㄊ够颊弑M可能多活動的策略。即使是輕度OI患童，骨折或手術后也需進行理療。三、藥物治療雙磷酸鹽類藥物是一組有效的骨質(zhì)吸收抑制劑。目前已獲美國食品及藥物管理局（FDA）認準，可用于預防和治療骨質(zhì)疏松癥、Paget氏疾病、因癌癥骨轉(zhuǎn)移或治療癌癥引起的骨丟失。FDA尚未批準任何雙磷酸鹽類藥物可用于治療OI患者，但是一些醫(yī)師仍將這類藥品開給OI患者。關于這些藥品在治療OI和其他骨疾病方面的研究始于上個世紀九十年代，時至今日，這些研究仍在繼續(xù)著。雙磷酸鹽類藥物研究概述：Bisphosphonate Research Summary:目前已知的雙磷酸鹽類藥物在OI方面的療效總結(jié)如下：※ 醫(yī)學文獻中報告的雙磷酸鹽類藥物的用處包括減少骨折，增加骨密度，發(fā)汗正?；?，及減輕痛苦?！?雙磷酸鹽類藥物和理療相結(jié)合，可提高OI患者的活動能力?！?對于病情越嚴重的嬰兒和孩童，雙磷酸鹽類藥物治療的療效更好。※ 雙磷酸鹽類藥物療法在最初的三至四年間療效最明顯。※ 療效與患者生長發(fā)育狀況相關，年齡越小，療效越明顯?！?雙磷酸鹽類藥物療法可在幼兒早期使用，但是患病嚴重的幼兒在初次輸液時可能出現(xiàn)呼吸問題。※ 短期的副作用包括最初接受靜脈注射雙磷酸鹽類藥物時的急性反映，并伴有類似流感的癥狀；口服雙磷酸鹽類藥物帶來的胃腸道反映；及體重增加。※ 因為雙磷酸鹽類藥物對胎兒可能有威脅，所以不建議孕婦及想要懷孕的女士使用。四、康復治療，物理治療，作業(yè)治療和體育鍛煉※ 體育鍛煉對多數(shù)OI患者有益?！?治療方案應能促進并維持患者的最佳狀態(tài)，應包括早期的介入治療，肌力恢復，有氧鍛煉，以及可能條件下的防護離床活動。※ 患者在幼年時有許多機會來鍛煉力量和避免諸如斜頸這樣的畸形的最佳時期，后者在OI患兒中常見?！?體位對避免攣縮和畸形極為關鍵。最好不要讓OI患兒長時間以固定姿勢斜躺著或坐著?！?固定不動會降低精益肌肉質(zhì)量和心血管的健康狀態(tài)，使得骨密度快速下降?！?骨折后的治療對減少固定不動對骨密度和力量的影響極為必要?！?理療旨在增強患者的功能性、適應性和獨立行動的能力?！?運動量的制定應該以每個孩童具體的力量和需要為基礎，主要依據(jù)其身體姿勢和耐力訓練?！?娛樂活動能夠讓OI患兒開心，融入社會，同時身體也能獲益?！?強烈推薦游泳和水療法。2020年04月23日1609
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孫旗主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 骨科 這是一種遺傳性疾病，早在1674年Malebranche就已報道。以后陸續(xù)有許多作者如Lobstein(1833)、 Eddowes(1900)進行了臨床總結(jié)。 Nander Hoeve與d Kleyn(1918)指出本病有三個特點，即骨脆易骨折、藍鞏膜與耳聾，但是最主要是骨折。嚴重型新生兒出生時，可有20~30處骨折，而且骨折可以急性的、亞急性已有骨膜反應的、性性而有大量骨癡出現(xiàn)的以及已愈合有畸形的。嚴重的多發(fā)骨折病例可死產(chǎn)或在1個月內(nèi)死亡。有一些新生兒時未見骨折而在二三歲之后輕度外傷引起骨折，此后每年要骨折2~3次。亦有的在入學前開始出現(xiàn)骨折，以后常在斷裂長好的骨折處，外傷后再骨折。 一、遺傳因素 以往認為是一種家族性疾病，是常染色體顯性遺傳，但有的是常染色體隱性遺傳。據(jù)Sillence的4型分類中I與IV型是顯性遺傳，而Ⅱ、Ⅱ型是隱性遺傳的。這說明此癥在遺傳學滲透性與表現(xiàn)頻度不同。近年有人提出凡有家族史陽性的病例宜進行代謝性測定，以查明有無亞臨床病例存在。許多病例無家族史，有學者認為這是一種基因新突變引起，此病往往是散發(fā)的。基因研究證實I型膠原纖維變化（COLIAI)。 二、臨床表現(xiàn) 最突出的現(xiàn)象是骨折。骨折可能是一處，經(jīng)治療后愈合，但不久又出現(xiàn)骨折。骨折多數(shù)是橫行，移位不多（股骨）,亦有斜形骨折（脛腓骨）,骨折多見于下肢，上肢較少見，與正常兒童骨折上肢超過下肢正相反。骨折后經(jīng)過治療，生長愈合與正常相同。但日后彎曲畸形卻多見。隨著年齡增長，骨折次數(shù)漸漸減少，在13~14歲之后逐漸恢復正常。 全身檢查初生時，臉呈三角形，前額突出，鼻梁低而眼距大，下頜小而發(fā)育不全，頭顱寬大而軟，新生兒多發(fā)性肋骨骨折常引起呼吸困難而死亡。兩下肢股骨向外向前彎曲，脛骨亦有彎曲，下肢呈“O”形。肌肉不發(fā)達。行走遲而困難，身體虛弱。藍鞏膜是一個重要癥狀，鞏膜呈藍色，無光彩，我國報道的病例中有藍鞏膜的約占10%。多數(shù)未見藍色鞏膜。筆者臨床追蹤藍鞏膜病人到達20歲，藍色鞏膜都已消失。此外，耳聾是一個重要的癥狀。因顱底耳神經(jīng)出口變狹而出現(xiàn)耳聾，小時未發(fā)現(xiàn)耳聾病例，到成年后可漸漸出現(xiàn)，因此很難作為一個診斷要點?？谇谎例X發(fā)育不全，小而黃易脫落。病兒體形矮小，全身關節(jié)韌帶松弛，常見扁平足與膝外翻。有時出現(xiàn)脊椎側(cè)彎，多是屢發(fā)骨折的結(jié)果。血液檢查無異常。 三、病理變化 主要變化是I型膠原纖維（COLIAI)。有些報道證明膠原纖維正常但交接處有異常，另有報道說膠原纖維生成不良是氨基酸排列異常。正常骨骼中膠原纖維都為I型而不見Ⅱ、Ⅱ、V、V型，但近年報道成骨不全的膠原纖維以IV+V型多見。膠原纖維交接部異常是近年來對此病的重要發(fā)現(xiàn)。膠原纖維異常使骨強度下降，因而容易產(chǎn)生骨折。 四、X線表現(xiàn) 長骨皮質(zhì)薄，骨小梁稀疏，干骺端膨大，長骨細而長，骨密度降低，股骨多次骨折后彎曲呈S型，向外向前隆起，脛骨有同樣類似變化。有時股骨向外彎曲，粗而短，中間與兩端同樣相。長骨無塑形能力，大轉(zhuǎn)子處骨折愈合后向外向前成角。有時骨折后出現(xiàn)大量骨痂，似球形常易誤診為惡性病變。股骨上端可出現(xiàn)髖內(nèi)翻。顱骨皮質(zhì)極薄，骨縫明顯，嚴重病例都有脊椎側(cè)彎。單一胸椎彎曲最多見，病兒常伴有雞胸。骨盆常呈三角形，兩側(cè)骼翼分開，膨大漸漸向下縮小，股骨大轉(zhuǎn)子向外突出。 五、治療 最近此癥試行骨髓移植以糾正COLIA1缺陷，帶來了希望。氟化鈉治療長期未見好效果。應用氧化錳促進酶的活動以增加骨質(zhì)強度亦無效。合成性激素治療無效，鈣通寧目前尚無結(jié)論。矯形外科治療主要能矯正股骨和腔骨畸形以便讓病兒能站立、行走。1959Sofield與Millar將畸形骨切成幾段，糾正彎曲排列呈一直線再用髓內(nèi)釘、三角針貫穿固定。內(nèi)固定至少要維持2~3年，越久越好，但日后取出有困難。近年來應用交鎖延伸髓內(nèi)釘是比較理想的方法（Bailey與Dubow1965,Rodriquez與Wickstrom1971),但有人報道手術后骨質(zhì)疏松，更易產(chǎn)生骨折。2020年04月22日4660
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蔡文全副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 骨科 重慶 蔡文全成骨不全癥俗稱脆骨病、瓷娃娃、玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構蛋白。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻報導編碼I型膠原的兩個基因有超過250種突變與成骨不全癥有關。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細胞培養(yǎng)，進行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產(chǎn)前診斷提供了新方法。最近科學研究證實，在嚴重的成骨不全癥患兒，約30％無I型膠原的結(jié)構或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質(zhì)脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴重的患兒可能10年間會發(fā)生超過100次骨折。正常骨的強度依賴于3方面：（1）骨骼的質(zhì)量，（2）骨量，（3）骨質(zhì)的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結(jié)構變得不規(guī)則，嚴重受累者更明顯。成骨不全癥組織學檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。肌肉體積與力量對骨骼形成有促進作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術、慢性骨骼疼痛、父母過度保護而長期反復制動，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長管狀骨強度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長骨骨干直徑下降。這進一步降低了長骨的強度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點處容易反復骨折，只有手術矯形后才可降低這一危險。對成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類型Sillence根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無骨骼畸形，身高正常或接近正常。II型在圍產(chǎn)期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因為多次骨折導致肢體和脊柱進行性畸形。IV型，輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒。該分型已經(jīng)應用多年。但是，它也存在不足。現(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時既已經(jīng)死亡，輕者終生無癥狀。因而臨床嚴重程度，而不是簡單彼此截然不同的四型，可能會更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨特的臨床和組織學特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶。患兒無藍鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦?、椎體壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學變化為類骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因為結(jié)構蛋白的一個等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢姵晒遣蝗Y應該更確切的被認為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細胞介導的骨質(zhì)吸收。文獻報導的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應，通常見于第一次注射時，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報導。近來文獻報道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關。雙膦酸鹽藥物治療兒童疾病的安全性得到證實，不影響患兒的生長、骺板形態(tài)無改變、骨折愈合亦不受影響。雙膦酸鹽藥物治療對年輕女孩的影響尚未進行系統(tǒng)研究，但病例報導尚未見副作用。動物試驗表明雖然雙膦酸鹽治療劑量無致畸作用，但他們可通過胎盤并在胎兒體內(nèi)尤其骨組織內(nèi)聚集 。由于雙膦酸鹽可終生存在于體內(nèi)，需要長時間隨訪研究以除外這些藥物對患者和后代的遲發(fā)性副作用。雙膦酸鹽類藥物治療對成骨不全癥患兒的主要作用為增加皮質(zhì)骨厚度。這是阻滯了骨內(nèi)膜破骨細胞骨吸收，而不干擾長骨表面成骨細胞新骨形成的結(jié)果。皮質(zhì)增厚使骨骼變堅強，從而使患兒可接受矯形手術髓內(nèi)固定和康復治療（理療和作業(yè)治療）。四、成骨不全癥的矯形治療因為雙膦酸鹽藥物并不能治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內(nèi)金屬固定以支撐長骨。不能利用鋼板固定，因為螺釘固定不牢靠、而且鋼板上下方骨折率高。傳統(tǒng)上對嚴重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨立行走之前就應該行下肢髓內(nèi)固定，以預防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對站立之前的患兒行髓內(nèi)固定治療。若患兒髓腔不夠?qū)?，可暫時性支具保護直至髓腔允許髓內(nèi)固定。輕度成骨不全癥，下肢無畸形，骨折率很低者不需要髓內(nèi)固定?？裳娱L髓內(nèi)釘可隨骨骼生長而延長，主要用于股骨，脛骨應用報道尚少。Dubow-Bailey型可延長髓內(nèi)釘作為標準技術應用了數(shù)十年。但其并發(fā)癥發(fā)生率高（移位，T柄脫落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力學并發(fā)癥。這種髓內(nèi)釘不需要進行膝關節(jié)切開，而是經(jīng)大轉(zhuǎn)子插入，如同治療成人骨折一樣。術后應盡可能減少制動的時間，以避免術后骨量丟失。除非截骨處非常不穩(wěn)定，一般不用石膏褲固定，可支具固定?；純嚎勺?。一般術后3周去除石膏，穿戴支具，逐漸開始直立負重。上肢行髓內(nèi)固定的指征主要為兩個：（1）因畸形導致上肢功能障礙，不能使用支具、行走器、妨礙患兒活動（2）反復骨折。前臂可采用細的克氏針固定，在肱骨可采用克氏針或可延長髓內(nèi)釘固定。對可延長髓內(nèi)釘和不可延長髓內(nèi)釘?shù)膶Ρ妊芯堪l(fā)現(xiàn)可延長髓內(nèi)釘約20％－40％需再次更換，而不可延長髓內(nèi)釘50％需再次手術更換，并發(fā)癥發(fā)生率前者72％，后者50％。最近蒙特利爾Shriners醫(yī)院分析82例髓內(nèi)釘固定患兒，不可延長髓內(nèi)釘再手術率51％，可延長髓內(nèi)釘27％需要再次手術。兩組并發(fā)癥發(fā)生率均為55％。因而可延長髓內(nèi)釘可以降低手術次數(shù)，同時其并發(fā)癥并不高于傳統(tǒng)髓內(nèi)釘。帕米膦酸鈉治療后可改善骨質(zhì)量，使髓內(nèi)釘固定更穩(wěn)定，髓內(nèi)釘?shù)母倪M也同時降低了機械力學方面的并發(fā)癥。五、成骨不全癥的康復治療原則在開始雙膦酸鹽藥物治療之前已經(jīng)發(fā)展了系統(tǒng)的康復治療計劃。現(xiàn)在隨著帕米膦酸鈉的治療降低了骨質(zhì)的脆弱性、站立和行走的預后更好，康復治療效果更佳。成骨不全癥患兒可能會出現(xiàn)長骨彎曲畸形、椎體壓縮、脊柱畸形、廢用性肌肉萎縮、斜頭畸形、髖關節(jié)外旋屈曲畸形、馬蹄足畸形。這些疾患會干擾患兒的運動功能尤其頭和軀干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家長害怕處理和過度保護也會妨礙患兒的獨立生活功能。成骨不全癥患兒康復治療的主要目的是（1）促進粗大運動功能的發(fā)育，（2）協(xié)助各種安全的主動活動，（3）促進獨立生活功能從而提高生活質(zhì)量?？祻椭委熡媱濍S年齡而異。在早期嬰兒階段，鼓勵父母輕柔地護理患兒。輪流左右側(cè)臥有助于預防枕骨變扁，斜頸畸形及髖關節(jié)屈曲外旋畸形。僅在患兒清醒時采取俯臥位。父母應學會如何刺激上肢和下肢的主動活動。父母可以協(xié)助患兒進行輕柔的主動活動，但應避免劇烈的對角和旋轉(zhuǎn)活動以避免骨折。在爬行節(jié)段，鼓勵各種形式的節(jié)段運動（滑動、蛇行、交替爬行）。雖然交替爬行對患兒最終的站立和行走并不重要，但上肢負重有助于日后推動輪椅、或扶拐行走。在開始站立階段，III型和IV型成骨不全癥患兒能扶持下站立者應行股骨和脛骨髓內(nèi)固定以預防骨折和畸形。術后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及隨后恢復行走功能。盡可能鼓勵行走。在水池中負重、踩踏三輪車、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康復治療。利用俯臥位鍛煉伸髖肌肉和股四頭肌預防出現(xiàn)屈髖攣縮。若患兒股四頭肌肌力足夠，將膝－踝－足支具換為踝－足支具以預防脛骨彎曲畸形。理療還包括制定健身計劃，訓練柔韌性、耐力和力量。六、未來的治療雙膦酸鹽并不能治愈成骨不全癥，它并不能改變基因缺陷。有人試用骨髓移植治療成骨不全癥，結(jié)果不一。首先，成骨細胞的嫁接能力不強，因而有人研究在輸入前進行成骨細胞的分離與擴增。第二個問題是使用免疫抑制劑，它對骨質(zhì)亦有破壞。其他學者從患兒體內(nèi)分離出變異的成骨細胞，進行基因修飾后再輸回體內(nèi)。也有人利用核酶特異性滅活突變的膠原基因。另外的途徑為利用轉(zhuǎn)運RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但這些基因治療方法短時間內(nèi)尚不能應用于臨床。小結(jié)過去的10年中對成骨不全癥的治療有很大進展。對成骨不全癥的機制有了更多的了解。已有新的非膠原性成骨不全癥被發(fā)現(xiàn)，吸引人們探究導致這種遺傳性疾病的新的突變方式。早期應用雙膦酸鹽藥物、及時手術治療和康復治療改變了成骨不全癥的自然病程。新的治療如基因治療需要進一步研究醫(yī)生簡介：蔡文全、男，主治醫(yī)師，主要研究領域：兒童肢體矯形（腦癱后遺畸形、先天性馬蹄足、手足畸形、肢體創(chuàng)傷后遺癥、肢體不等長），成骨不全、兒童四肢骨折等。2018年01月17日4752
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王慶雷副主任醫(yī)師 鄭州市骨科醫(yī)院 小兒骨科II·脊柱側(cè)彎科 成骨不全又稱脆骨病，以骨形成不良，皮質(zhì)菲薄，骨細小、脆弱，反復骨折，骨關節(jié)嚴重進行性畸形，關節(jié)松弛、藍鞏膜及牙齒形成不全為常見表現(xiàn)，往往造成嚴重病廢。反復骨折是成骨不全的特征，以橫斷、螺旋形骨折最常見，骨折后可以有大量骨痂增生，多數(shù)可以愈合，但往往殘留畸形。X線顯示：長骨皮質(zhì)菲薄，骨干纖細、成角、扭曲‘干骺端膨大，椎體變形，脊柱側(cè)彎、后凸、髖臼相骨盆內(nèi)突出，嚴重者表現(xiàn)椎弓增寬，裂谷向后成角。血鈣、磷正常，堿性磷酸酶正常或增高。治療主要是預防骨折，改善負重力線，增加骨骼強度，改善功能。藥物治療為固定骨折增加骨強度，嬰兒科應用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端穿針處理，3-4歲更換可延伸髓內(nèi)針。多段截骨髓內(nèi)針或科延伸髓內(nèi)支桿矯形術是治療成骨不全復合畸形的一種行之有效的方法?？梢砸黄诔C正多處畸形，合理重新排列骨順序，加強骨強度，改善功能，手術不宜選擇非常嚴重的病例，應選擇肢體矯正后有恢復站立、行走能力的病例。2015年09月30日3216
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任秀智主任醫(yī)師 蘇州大學附屬兒童醫(yī)院 骨科 成骨不全癥俗稱脆骨病、瓷娃娃、臺灣地區(qū)稱之為玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構蛋白。I型膠原為長的三螺旋大分子，由兩條α1鏈，一條α2鏈構成，兩鏈間僅存在輕微的氨基酸序列差異。兩鏈均含有重復的氨基酸三聚體GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羥脯氨酸）。每間隔兩個殘基為氨基乙酸殘基，這對形成螺旋結(jié)構至關重要，因為其側(cè)鏈允許形成緊密的異構三聚體。任何一種氨基酸替代了氨基乙酸后均會破壞高度規(guī)則的螺旋結(jié)構。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻報導編碼I型膠原的兩個基因有超過250種突變與成骨不全癥有關。大部分I型成骨不全癥為突變后1個等位基因靜止，因而使正常的I型膠原數(shù)量下降。這些突變使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能與正常膠原鏈結(jié)合的異常膠原鏈數(shù)量。有多種分子機制與此相關。最常見的為失效點突變，或一對/兩對插入/缺失突變，這些突變使RNA轉(zhuǎn)錄時產(chǎn)生提前中止編碼。另外一種可能為粘結(jié)突變，序列被切斷為不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，不能參與螺旋形成，或轉(zhuǎn)錄在細胞內(nèi)迅速降解，或轉(zhuǎn)錄后仍位于細胞核內(nèi)。II 型、III型和IV型成骨不全癥患兒的I型膠原的某一鏈存在結(jié)構缺陷。其中大多數(shù)為點突變（85％），氨基乙酸被其他氨基酸殘基替代，少數(shù)情況下為粘結(jié)突變。突變的膠原鏈參與螺旋結(jié)構形成，導致I型膠原結(jié)構改變，其臨床表現(xiàn)比膠原鏈完全無功能者更嚴重。大部分病例中，因為不穩(wěn)定和細胞內(nèi)降解往往還同時存在沉積入骨的膠原量減少。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細胞培養(yǎng)，進行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產(chǎn)前診斷提供了新方法。最近科學研究證實，在嚴重的成骨不全癥患兒，約30％無I型膠原的結(jié)構或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質(zhì)脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴重的患兒可能10年間會發(fā)生超過100次骨折。正常骨的強度依賴于3方面：（1）骨骼的質(zhì)量，（2）骨量，（3）骨質(zhì)的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結(jié)構變得不規(guī)則，嚴重受累者更明顯。，背側(cè)分散電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)在正常骨骼以板層骨為主，但成骨不全癥患兒的骨質(zhì)中交織骨（不成熟、排列紊亂）較正常的板層骨（成熟，膠原纖維平行排列）多。另外成骨不全癥骨骼比正常骨骼礦化明顯，因而骨質(zhì)變硬變脆。成骨不全癥組織學檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。有學者對70例不同類型的成骨不全癥患兒行組織形態(tài)學研究，證實雖然每一成骨細胞的產(chǎn)能下降，但整個骨骼中有更多的成骨細胞被激活。與此同時破骨細胞的活性輕度增強，使骨轉(zhuǎn)換率比正?？臁Ｒ蚨诿恳粋€重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全癥患兒的骨小梁數(shù)量不像正常兒童一樣隨年齡增長而增長，反而逐漸偏離正常值。生長板依靠軟骨內(nèi)骨化產(chǎn)生的新骨小梁也減少，這也導致骨量下降。在正常發(fā)育中，皮質(zhì)骨不斷地增加寬度和橫斷面積。這依賴于骨外膜的新骨形成與骨內(nèi)膜骨吸收兩者間的關系，外側(cè)骨形成多于內(nèi)側(cè)骨吸收。在成骨不全癥患兒，成骨細胞活性不足，因而外側(cè)骨形成減少。同時內(nèi)側(cè)的骨吸收仍在繼續(xù)，甚至有所增加。這些因素的綜合結(jié)果是長骨皮質(zhì)骨變薄、橫斷面積下降。肌肉體積與力量對骨骼形成有促進作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術、慢性骨骼疼痛、父母過度保護而長期反復制動，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長管狀骨強度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長骨骨干直徑下降。這進一步降低了長骨的強度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點處容易反復骨折，只有手術矯形后才可降低這一危險。對成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類型Sillence根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無骨骼畸形，身高正?；蚪咏！I型在圍產(chǎn)期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因為多次骨折導致肢體和脊柱進行性畸形。輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒被歸為IV型。該分型已經(jīng)應用多年。但是，它也存在不足。現(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時既已經(jīng)死亡，輕者終生無癥狀。因而臨床嚴重程度，而不是簡單彼此截然不同的四型，可能會更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨特的臨床和組織學特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o藍鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦?、椎體壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學變化為類骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因為結(jié)構蛋白的一個等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢姵晒遣蝗Y應該更確切的被認為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細胞介導的骨質(zhì)吸收。雙膦酸鹽藥物的作用機制雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的類似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。兩個磷酸基團直接與炭原子連接，從炭原子還同時延伸出R1和R2兩個側(cè)鏈。R1側(cè)鏈通常為羥基，同磷酸基一起被稱為骨鉤。R2側(cè)鏈的不同導致不同分子的效力不同。老一代雙膦酸鹽如Etidronate 和Clodronate通過細胞吞噬作用從骨表面被攝入細胞后形成細胞毒性的非環(huán)狀ATP類似物，后者在細胞內(nèi)積聚，導致細胞凋亡。最近含氮的雙膦酸鹽藥物抑制法尼基雙磷酸合成酶的活性。此種抑制導致多種細胞內(nèi)蛋白不能異戊烯化（轉(zhuǎn)移脂肪酸側(cè)鏈），尤其小GTP結(jié)合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。這些小蛋白不能異戊烯化導致其不能異位進入細胞膜。這種對細胞過程的干擾導致某些細胞的早期凋亡，包括破骨細胞。在細胞水平，破骨細胞功能喪失導致骨吸收下降，其后引發(fā)一系列改變。常用的含氮的雙膦酸鹽藥物包括：Pamidronate，Olpadronate，Ibandronate，Alendronate，Risedronate和Zoledronate。體外試驗測定抑制破骨細胞的能力，以Etidronate效力為1，Clodronate 10，Pamidronate 100， Olpadronate 200－500， Ibandronate 500－1000， Alendronate 1000－2000， Risedronate 2000， Zoledronate 10000。體內(nèi)試驗，藥物具有明顯“居留時間”（residence time），其中Zoledronate的居留時間最長，在成人骨質(zhì)疏松研究中，一次給藥可抑制骨質(zhì)吸收達12月。藥代動力學研究表明Alendronate的生物利用度兒童與成人相同，口服給藥，約0.5％被吸收。開始治療時骨礦含量越低的患兒骨礦含量增加越明顯（bone mineral content）。Glorieux等最早采用雙膦酸鹽治療成骨不全癥。第一例患兒于1992年在蒙特利爾的Shriners醫(yī)院接受了帕米膦酸鈉（第二代雙膦酸鹽）治療。于1998年發(fā)表文章時，共治療30例3歲以上的成骨不全癥患兒，治療1.3－5年。腰椎骨密度的Z值從-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮質(zhì)寬度每年增加27.0±20.2％，而正常兒童每年增長8–9％。椎體體積增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半數(shù)的患兒行走功能改善，13％的患兒原先依靠輪椅，治療后可獨立行走。所有的患兒慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲勞均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收標志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治療前132％，治療4年降低至49％（與同年齡同性別對照組相比）。治療11例 V型脆骨病，開始治療年齡1.8－15.0歲，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活檢顯示皮質(zhì)厚度增加86％，骨折率從1.5/年降低至0.5/年。其后將治療年齡提前到嬰兒期，目的是預防出現(xiàn)身材矮小、脊柱彎曲和肢體畸形。最近文獻報導了2歲以下患兒的治療結(jié)果。對照組為年齡和嚴重程度相似的成骨不全癥患兒，對照組未行帕米膦酸鈉治療但接受同樣的理療。治療組骨密度Z值增加明顯，而對照組無增加。治療組椎體冠狀面面積均增加，但在未治療組減少。治療組骨折率低（年骨折率治療組2.6±2.5 ，對照組 6.3±1.6 )。2歲以下患兒對治療的反應比大年齡患兒更迅速、更明顯，開始治療的當天患兒即可感覺骨疼痛減輕、活動能力增加。雖然早期雙膦酸鹽治療并不能完全預防長骨的彎曲畸形。但通過增加椎體高度、生長改善和降低骨折率，可明顯降低成骨不全癥的嚴重程度?，F(xiàn)在世界上已有多篇文獻報導帕米膦酸鈉療效，對Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得較好的結(jié)果。目前用藥劑量一般為：2歲以下，0.5mg/kg/天，連續(xù)3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3歲，0.75mg/kg/天，連續(xù)3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3歲以上，1mg/kg/天，連續(xù)3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。Rauch 觀察了長期帕米磷酸鈉治療對患兒骨組織形態(tài)的影響。25例中度至重度成骨不全癥患兒，女孩7例，男18例，年齡1.4歲至15.3歲。治療開始前以及治療2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活檢和椎體骨密度測定。骨密度第二次測定時增加72％，但第三次測定時僅增加24％。第二次檢查時骨皮質(zhì)寬度和松質(zhì)骨量分別增加87％和38％。其后皮質(zhì)寬度增加不明顯，但松質(zhì)骨量輕度增加?？梢娕撩琢姿徕c在開始治療的2－4年內(nèi)即取得最大效果。Rauch還觀察了帕米磷酸鈉治療成骨不全癥3年以上停藥后的反應。12對患兒，每組間年齡、嚴重程度、治療時間均相似。1組停藥后另1組繼續(xù)用藥。停藥2年后骨吸收活性增加。兩組間骨礦量均增加。骨密度Z值未治療組下降，繼續(xù)治療組增加。兩組間骨折率和功能水平相似。雖然停藥后骨吸收活性增加，但比未經(jīng)帕米磷酸鈉治療組仍顯著為低；骨礦含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。繼續(xù)生長的患兒，其變化明顯?？梢娡Ｋ?年后，骨代謝仍被抑制，骨量繼續(xù)增加，但腰椎骨密度與健康人相比增加較少。這些改變的程度受生長的影響。文獻報導的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應，通常見于第一次注射時，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報導。4例嬰兒伴呼吸疾病首次輸入時出現(xiàn)呼吸衰竭。大劑量高濃度注射可導致腎功能衰竭。因而帕米膦酸鈉僅可以低濃度（不超過0.12 mg/ml）緩慢靜脈輸入。罕見情況下帕米膦酸鈉可導致鞏膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸鈉導致的支氣管狹窄也見報導。但采用帕米膦酸鈉治療8年以上的成骨不全癥患兒中均未見這些嚴重的副作用，除了一例支氣管狹窄，而且支氣管狹窄與藥物的關系尚不確定。近來文獻報道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關。近年來尚有學者采用口服Alendronate治療成骨不全癥患兒。也有用Risedronate。常用劑量：4－10歲 /小于30Kg, 5mg /天; 10歲以上/大于30Kg, 10 mg/天。Seikaly觀察20例I，III，和IV型成骨不全癥患兒?？诜嗀lendronate 1年后，椎體骨密度Z值為0.89 +/- 0.19 ，對照組為 -0.12 +/- 0.14（ P2010年07月24日16710
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