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張敏主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 蔡思思 李想 張敏華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科2017年8月，一個對于大多數(shù)人來說平平無奇的日子，然而對于骨髓纖維化（MF）等骨髓增殖性疾?。∕PN）患者來說，卻是一個值得鼓舞歡欣的日子。這一天，他們翹首以待多時的磷酸蘆可替尼終于在中國上市了！蘆可替尼是目前國內(nèi)唯一可以獲得的、針對骨髓增殖性疾?。ㄓ绕涫呛喜⒐撬枥w維化）的JAK2-STAT途徑的靶向治療藥物，目前已被歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會（ESMO）、英、德、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦的骨髓纖維化治療藥物。現(xiàn)在，讓我們通過解答幾個大眾較為關(guān)心的問題，揭開蘆可替尼神秘的面紗，一起簡單了解一下這一治療骨髓纖維化疾病的利器吧。1.對于大多數(shù)人來說，骨髓纖維化是一個較為陌生的名詞，單從字面上來看，并不容易引起人們對于腫瘤性疾病的聯(lián)想。然而，骨髓纖維化的本質(zhì)卻為一種惡性的血液腫瘤增殖性疾病，它是一種由于骨髓造血組織中膠原增生，其纖維組織嚴重地影響造血功能所引起的一種骨髓增殖性疾病。除了原發(fā)性骨髓纖維化外，真性紅細胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥于后期也會出現(xiàn)骨髓纖維化。骨髓纖維化患者會出現(xiàn)一系列造血系統(tǒng)異常的癥狀，例如貧血，白細胞與血小板數(shù)量異常以及髓外造血引起的巨大脾臟。合并巨脾的患者可出現(xiàn)腹脹，早飽，以及門靜脈高壓。根據(jù)骨髓纖維化的有關(guān)研究與指南，骨髓纖維化患者的整體中位生存期為5-7年，高危骨髓纖維化患者的中位生存期只有約2-3年，甚至有部分病人會向急性白血病方向轉(zhuǎn)歸。即使一些低危的患者生存期較長，但隨著病情的發(fā)展其生活質(zhì)量也會有所影響。2. 蘆可替尼的作用機制是什么？它在治療骨髓纖維化有什么獨到之處嗎？蘆可替尼是一種口服的JAK2-STAT通路抑制劑，JAK-STAT通路在骨髓造血的過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。JAK的本質(zhì)為一種酪氨酸激酶，在細胞內(nèi)與造血生長因子受體相結(jié)合。當造血生長因子與其受體結(jié)合后，激活與造血生長因子受體偶聯(lián)的JAK蛋白激酶，激活的JAK蛋白激酶可傳導信號從而活化STAT通路，進而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。在生理情況下，JAK蛋白激酶介導多種造血生長因子如促紅細胞生成素，促血小板生成素的生長調(diào)節(jié)作用。JAK2、CALR或者W515L基因的突變會導致JAK2蛋白異?；罨?，使得JAK-STAT途徑持續(xù)激活，從而使得髓系造血細胞對于造血生長因子過度敏感而導致髓系造血失調(diào)。蘆可替尼作為JAK2-STAT通路的抑制劑，可以特異性的抑制因為上述3種基因（JAK2,CALR或者W515L）突變導致的JAK2-STAT信號通路失常，從而起到靶向治療、改善癥狀、提高生活質(zhì)量的目的。蘆可替尼于2010 年被首次報道對 MF 患 者 有 效以來，有越來越多的臨床試驗數(shù)據(jù)證明其在延長生存期，改善患者生存質(zhì)量上的作用：縮小脾臟、減輕輸血依賴和改善骨髓纖維化的相關(guān)癥狀。不僅如此，蘆可替尼與現(xiàn)有常規(guī)MF治療藥物相比，可顯著延長患者的總體生存期。迄今為止，蘆可替尼已經(jīng)成為歐洲腫瘤內(nèi)科學會，英德美綜合網(wǎng)絡指南所推薦的治療骨髓纖維化的藥物，更在2015年獲得了《2015年原發(fā)性骨髓纖維化診治指南中國專家共識》的推薦。值得一提的是：英國骨髓纖維化研究和診治指南（2014）［16］ 將蘆可替尼作為以下患者的首選：①癥狀性脾臟腫大；②影響生活質(zhì)量的MF相關(guān)癥狀；③MF導致的肝臟腫大和門脈高壓。3. 蘆可替尼的副作用有哪些？影響治療嗎？蘆可替尼的副作用一般為：貧血、血小板減少或者感染，但是極少需要停藥，一般并不影響治療。在一項亞洲多個國家和地區(qū)參與的評價蘆可替尼對亞洲MF患者有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗中（A2202研究），研究者對于63例被納入的中國患者進行了一年的隨訪，按照美國衛(wèi)生及公共服 務部、國立衛(wèi)生研究院、國家癌癥研究所聯(lián)合發(fā)布的不良反應常用術(shù)語標準(CTCAE)4．03版進行不良反應評估。盡管部分患者出現(xiàn)了貧血和血小板減少的不良反應，但都能通過暫時停藥、調(diào)整蘆可替尼劑量或輸血進行糾正，沒有一例患者因貧血而終止治療。僅1例患者因血小板計數(shù)降低、1例患者因血小板減少癥終止治療治療。治療過程中，患者平均體重增加、脾臟縮小、全身癥狀改善，多數(shù)患者獲得了骨髓纖維化程度的改善或者維持（結(jié)果已發(fā)表）。4. 蘆可替尼的價格多少？是否已經(jīng)進入醫(yī)保報銷范圍嗎？目前國內(nèi)上市的磷酸蘆可替尼（捷格衛(wèi)）規(guī)格為5mg*60片 / 盒，價格為8000元一盒。雖然目前尚未納入醫(yī)保，但是捷格衛(wèi)全球患者援助項目已經(jīng)于2017年8月在中國正式啟動，符合條件的患者可通過本人的項目醫(yī)生向中華慈善總會(CCF)申請部分藥品援助。盡管異基因造血干細胞移植術(shù)是目前唯一可以治愈骨髓纖維化的手段，然而，并非所有患者都有條件（比如合適的供者、年齡、經(jīng)費等因素受限）或者可以耐受移植。因此，蘆可替尼作為一種靶向針對發(fā)病機制的藥物，可以明顯改善患者的癥狀、提高其生活質(zhì)量、并延長其生存期，是所有骨髓增殖性疾病，尤其是合并骨髓纖維化患者的福音。2018年05月05日
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白潔主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 血液內(nèi)科 所謂骨髓纖維化（MF）伴發(fā)的難治性脾大是指MF患者對包括羥基脲、烷化劑、蘆可替尼在內(nèi)的藥物治療無效或者不耐受。目前，髓外造血是原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)，真性紅細胞增多癥繼發(fā)骨髓纖維化(post-PV MF)和原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化患者難治性脾大的發(fā)病機制之一；同時，也是難治性脾大也是骨髓纖維化（MF）治療的主要難點之一。JAK2抑制劑，蘆可替尼可以使將近85%以上的脾大患者得到不同程度的緩解，其中40%脾臟體積能夠較基線縮小35%以上。但是仍然有近一半以上的患者對蘆可替尼的縮脾效果反應不佳，且有部分患者脾臟縮小后，不能維持。目前對藥物難治性脾大的MF患者的治療主要有3個措施1脾區(qū)照射早期研究對于MF難治性脾大患者的脾區(qū)照射劑量偏大，最大劑量達到5Gy，8次照射，這種治療雖然有93%以上的患者得到了脾區(qū)縮小，86%的患者癥狀減輕，但是維持時間較短，且有50%以上的患者發(fā)生了3到4級以上的血小板減少、中性粒粒細胞缺乏。且脾照射治療后MF患者的生存期并沒有顯著延長。近來學者們主要傾向于小的照射劑量、多次、有效后鞏固維持治療。梅奧中心報道的MF患者應用100cGy(分4次),每周一次，每次25cGy，以后每3-5周25 cGy維持治療，3級以上的血細胞減少發(fā)生率較低，骨髓抑制時間較短。我們血液腫瘤中心，對于頑固性脾大患者低劑量序貫脾區(qū)照射治療也已經(jīng)取得了較好的療效。盡管這項結(jié)果令人振奮，但是，對于MF脾區(qū)照射還是主要傾向適用于,頑固性脾大伴有MF相關(guān)骨痛和肺動脈高壓的患者。2脾切除脾切除的適應癥包括藥物難治性脾大，輸血間期縮短，難治性血小板減少和門脈高壓。Tefferi報道了353例MF患者脾切除的生存情況，發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后的生存和MF的IPSS危險因素分級、輸血依賴、白細胞高于25×109/L、外周幼稚細胞大于5%，年齡的大于65歲有關(guān)。脾切除的副作用包括：出血，感染和血栓栓塞（脾靜脈栓塞）。脾切除術(shù)后，有25%-58%患者可以脫離輸血依賴，而且，脾切除并不增加肝臟腫大和急性白血病轉(zhuǎn)化的發(fā)生。因此，脾切除仍然是對藥物放應較差的，低危組的MF患者可以選擇的治療方法之一。當然，對于高危險的細胞遺傳學異常患者，造血干細胞移植治療更加合理。3脾動脈栓塞治療盡管目前脾動脈栓塞的保證技術(shù)包括顯影技術(shù)，栓塞凝膠等提高，脾動脈栓塞仍然有很大的風險。包括：嚴重的疼痛、感染，脾壞死等并發(fā)癥，目前不作為常規(guī)推薦。但是對于難治性脾大不適合脾切除和脾區(qū)照射的患者，可以嘗試小動脈，多次栓塞，對于這部分患者，和疼痛專家的合作，解除患者痛苦至關(guān)重要。總之，MF患者的頑固性脾大，多發(fā)生在疾病的進展期，這部分患者高危組的比例高，本身就是預后不好的群體，任何治療應考慮風險和獲益，提高生存質(zhì)量和追求生存期的延長同樣重要。本文系白潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年02月23日9376
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李冬云主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 血液腫瘤科 患者：剛發(fā)覺時肚子疼，在院里檢查是巨脾，醫(yī)生建議住院治療。做的骨髓穿刺，在院里只是打針，住半月回的家。 從剛住院到現(xiàn)在已經(jīng)有兩年了。這兩年時間里，肚子不疼了。但是渾身疼，而且伴有部分部位有腫脹，比如手腕，腳腕，過兩天就好，然后再換地方疼腫。沒勁，問大夫疼是怎么回事，大夫說不是骨髓纖維化引起的，到底是怎么回事呢？到底這個骨髓纖維化好不好治，最后是什么癥狀，我在網(wǎng)上看著這個病挺嚴重，可大夫說就像糖尿病一樣，就是每天得靠藥物，到底是嚴不嚴重呢。北京東直門醫(yī)院血液腫瘤科李冬云：骨髓纖維化屬骨髓增殖性腫瘤。分原發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性多有其他血液系統(tǒng)疾病病史。原發(fā)性目前尚不能治愈，需長期治療。西醫(yī)治療無特異，可以根據(jù)屬骨髓增殖期還是衰竭期選用沙利度胺、干擾素、羥基脲化療、雄性激素、輸血等對癥治療。最好配合中藥治療，中醫(yī)藥通過活血散結(jié)消積，可以減輕癥狀，減少西藥用量和輸血，延緩骨髓纖維化進程，部分逆轉(zhuǎn)纖維化。中藥可以口服，也可以靜脈點滴。2011年12月04日6492
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