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間質(zhì)性肺疾病

（又稱：彌漫性實質(zhì)性肺疾?。?/span>

就診科室：呼吸與危重癥醫(yī)學科中醫(yī)呼吸科

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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease,ILD）是一組嚴重危害人類健康的異質(zhì)性呼吸系統(tǒng)疾病，早期起病隱匿，到晚期肺纖維化階段往往已錯過最佳診療時機，患者預后差。因此，早期識別ILD具有重要的臨床意義，但也是臨床難題。由于胸部部計算機體層成像（CT）的普及，影像發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常的數(shù)量明顯增多。從互聯(lián)網(wǎng)上人們可以獲得任何想要的信息和資料。因此,人們不需要聽取專家的意見,只要通過互聯(lián)網(wǎng)就可以很容易地學到他們需要的知識，這的確是個好的渠道。但正是因為這個渠道，獲得似是而非的不完整的疾病判斷信息，給還處于輕度肺間質(zhì)異常的人們帶來不必要的煩惱。為此有必要給肺間質(zhì)異常的人群做一下科普。肺間質(zhì)異常（interstitiallungabnormalitie,ILA)可能是ILD的早期影像學表現(xiàn)，深入研究ILA有利于更清楚地認識ILD的自然病程，但目前對ILA的研究還處于起步階段。2020年，F(xiàn)leischner協(xié)會首次發(fā)布了ILA的專家共識（簡稱"Fleischner協(xié)會共識")，規(guī)范了ILA的定義，并提出ILA的可能管理策略。2022年，ILA研究小組發(fā)布的專家調(diào)查倡議（簡稱"ILA倡議"）也提出了關(guān)于ILA的報告規(guī)范、轉(zhuǎn)診推薦和隨訪策略的共識意見。一、肺間質(zhì)異常的基本概念?ILA是對未疑診ILD的人群行胸部計算機體層成像（CT）時，偶然發(fā)現(xiàn)的至少存在5％非重力依賴的肺間質(zhì)異常征象。ILA與ILD的主要區(qū)別：ILA為未確診或未疑診ILD的人群行胸部CT時的偶然發(fā)現(xiàn)，是一個影像學上的概念；而ILD是一個臨床疾病診斷，需要結(jié)合臨床、影像、病理等多方面證據(jù)，經(jīng)過多學科討論后診斷。?Fleischner協(xié)會共識進一步規(guī)范了ILA的范疇，并明確了ILA與臨床前ILD(preclinicalILD)、亞臨床ILD(sub-clinicalILD)、輕度ILD(mildILD）之間的聯(lián)系和區(qū)別：ILA并不意味著患者沒有呼吸系統(tǒng)癥狀、體征或呼吸功能障礙，而當出現(xiàn)這些有顯著臨床意義的表現(xiàn)時，ILA更可能代表輕度ILD，而不是亞臨床ILD。對高危人群［如結(jié)締組織疾?。ㄈ珙愶L濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等）患者］或有ILD家族史的患者，在進行ILD篩查時發(fā)現(xiàn)的異常影像學表現(xiàn)也不能被視作ILA，由于是有目的的篩查，這種情況應被認為是臨床前ILD。二、肺間質(zhì)異常的影像學特征根據(jù)Fleischner協(xié)會共識，ILA包括5種影像學征象，即磨玻璃影、網(wǎng)格影、非肺氣腫囊、牽拉性支氣管擴張和蜂窩影。已有研究報道，這5種影像學征象與ILA進展風險相關(guān)。據(jù)此，ILA被分為非胸膜下ILA、胸膜下非纖維化ILA和胸膜下纖維化ILA3類。其中，纖維化被定義為伴有牽拉性支氣管擴張或蜂窩影的肺結(jié)構(gòu)扭曲。然而，網(wǎng)格影常被視作纖維化ILD的影像學征象，但在ILA分類中，僅牽拉性支氣管擴張和蜂窩影被列為胸膜下纖維化型ILA的征象，這一分類導致了學者們的爭議。最近一項基于體檢人群的研究表明，伴有廣泛網(wǎng)格影分布的胸膜下非纖維化型ILA與胸膜下纖維化型ILA具有相似的影像學進展風險，提示廣泛分布的網(wǎng)格影更應被看作肺纖維化的特征，這一結(jié)論對ILA的最新分類標準提出了挑戰(zhàn)，未來需要在嚴格設(shè)計的前瞻性隊列中進一步驗證這一結(jié)論。除此之外，F(xiàn)leischner協(xié)會共識還明確了不是ILA的幾種征象，包括重力依賴性肺不張、局灶性脊柱旁纖維化（與胸椎骨贅相關(guān)）、吸煙相關(guān)的小葉中心性結(jié)節(jié)不伴其他征象、輕微的局灶性或單側(cè)病變、間質(zhì)水腫（如心力衰竭）、與誤吸有關(guān)的病變（片狀磨玻璃影、樹芽征）等。三、肺間質(zhì)異常的危險因素特征ILA與特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibro-sis,IPF）之間存在許多相似的危險因素，有以下幾個方面。1．人口學和環(huán)境暴露危險因素老齡是IPF患者的重要特征，同時也被證實與ILA相關(guān)。ILA的患病率在老年人群中更高，幾項大型隊列研究證實ILA在老年人群（>60歲）中的患病率為2%~9%，高于中青年人群（40~49歲）1.2％的患病率。在吸煙人群和普通體檢人群中，年齡每增長10歲可使ILA的發(fā)生風險分別增加2.2倍和4.1倍。鑒于ILA在老年人群中更常見，故有必要尋找能將具有臨床意義的"進展型ILA"和隨年齡增長而正常老化的"老齡肺"區(qū)分開來的標志物，以降低對老年群體過度管理的風險和避免對進展型ILD的延遲治療。男性也同樣被認為是IPF和ILA共同的人口學危險因素。男性在ILA人群中的占比為55%~74%，顯著高于非ILA人群（41%~66%)。相較于女性，男性的ILA發(fā)生風險增加1.7倍。吸煙不僅是IPF的危險因素之一，也與ILA的發(fā)生密切相關(guān)。有研究證實，ILA與吸煙狀態(tài)、吸煙量顯著相關(guān)：未戒煙者的ILA發(fā)生風險相較于已戒煙者增加1.8倍；ILA人群的吸煙量（中位吸煙指數(shù)11~19包年）顯著高于非ILA人群（中位吸煙指數(shù)0~11包年）。環(huán)境暴露是ILD的重要危險因素，MESA研究和FHS研究共同證實交通環(huán)境污染物暴露（如氮氧化物、碳元素）與ILA顯著相關(guān)。職業(yè)暴露（如蒸汽、灰塵、煙霧等）也顯著增加了ILA的發(fā)生風險。2．遺傳因素多項研究證實，與MUC5B表達增加相關(guān)的rs35705950啟動子變異是IPF和ILA共同的遺傳危險因素。最近，一項涵蓋6個大型隊列人群的ILA全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）進一步發(fā)現(xiàn)了更多ILA與IPF重疊的遺傳變異，以及ILA獨立于IPF的遺傳變異。該研究發(fā)現(xiàn)，在既往報道的12個IPFGWAS突變位點中，除MUC5B(rs35705950）外，還有4個與ILA顯著相關(guān)，分別是二肽基肽酶9(DPP9)rs12610495、橋粒斑蛋白（DSP)rs2076295、家族序列相似性13成員A(FAM13A)rs2609255和異戊酰輔酸A脫氫酶（IVD)rs2034650，提示無論是在肺纖維化早期還是在晚期，這些突變位點都具有重要作用。還有研究顯示，DPP9具有抑制炎性小體活性的作用，同時參與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）和IPF的發(fā)生、發(fā)展；DSP主要在氣道上皮細胞和肺泡上皮細胞中表達，在人氣道上皮細胞中下調(diào)DSP表達可增加細胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達并促進細胞遷移。有研究報道，IPF患者肺泡上皮細胞中DSP表達下降，提示DSP可能參與IPF細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的過程。FAM13A已被報道與多種慢性呼吸系統(tǒng)疾病［如慢性阻塞性肺疾?。–OPD)、哮喘、肺癌、ILD)］有關(guān)，但其具體的生物學功能目前仍不清楚。IVD是涉及亮氨酸分解代謝的基質(zhì)酶。有研究顯示，IVD在不同人種中均與IPF顯著相關(guān)，其功能尚待深人研究。除此之外，有研究還發(fā)現(xiàn)了ILA獨立于IPF的新遺傳變異：輸入蛋白11(IPO11)rs6886640、FCF1假基因3(FCF1P3)rs73199442與ILA顯著相關(guān)；5﹣羥色胺受體1E(HTRIE)rs7744971與胸膜下ILA顯著相關(guān)。IPO11是輸人蛋白B家族成員，可介導蛋白跨核膜轉(zhuǎn)運，與多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、急性粒細胞白血?。┫嚓P(guān)，其在肺部疾病中的作用目前仍不清楚。FCF1P3是FCF1假基因3，假基因是與正?；蛳嗨频珕适д９δ艿腄NA序列，目前尚無FCF1P3在疾病研究中的報道，其功能仍不清楚。htrie參與氣道上皮細胞的炎癥反應調(diào)控。上述研究進一步提示了ILA與IPF的發(fā)生、發(fā)展存在既共同又獨立的生物學通路，具體機制尚待進一步研究。3．生物標志物多項研究表明，ILA與衰老和炎癥有關(guān)的生物標志物顯著相關(guān)?；诹餍胁W調(diào)查的研究發(fā)現(xiàn)，ILA的發(fā)生率與衰老呈正相關(guān)。Sanders等在2項大型隊列研究（FHS研究和COPDGene研究）中探索了10個衰老相關(guān)生物標志物與ILA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿生長分化因子15(GDF-15）水平與ILA顯著相關(guān)，其自然對數(shù)水平每升高1個單位可使ILA發(fā)生風險增加3.4倍。Buendia等探索了炎癥相關(guān)生物標志物與ILA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相較于非ILA人群，ILA人群的血清基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP13)和抵抗素（resistin）水平顯著增加，在校正混雜因素后，抵抗素仍與ILA顯著相關(guān)（其血清水平每升高1個單位，ILA發(fā)生風險增加1.12倍）。Jennifer等在FHS隊列中證實了循環(huán)半乳糖凝集素﹣3(Galectin-3）水平與ILA顯著相關(guān)（相較于最低四分位水平，當Galectin-3處于最高四分位水平時，可使ILA發(fā)生風險增加超過2倍）。這些研究提示，衰老和炎癥在ILA的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。最近，一項基于AGES-Reykjavik和COPDGene隊列人群的大型蛋白組學研究對1萬多例受試者中超過4700個血蛋白的表達水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)其中與ILA相關(guān)性最強的蛋白是表面活性蛋白B(SFTPB)，其水平每升高1個單位，可增加ILA影像學進展風險3.08倍。另一項基于4項大型隊列人群的研究證實，血單核細胞計數(shù)與ILA顯著相關(guān)，且其水平每升高1個標準差，可增加ILA影像學進展風險1.2倍。然而，以上研究均未發(fā)現(xiàn)有助于識別進展型ILA的生物標志物。鑒于僅一小部分ILA人群最終發(fā)展為IPF（稱臨床前IPF-ILA)，而這部分人群更需要規(guī)范的臨床管理，因此，有必要在前瞻性ILA隊列中研究能有效區(qū)分出進展型ILA的生物標志物。另外，上述研究隊列人群主要由白種人構(gòu)成，且部分隊列由ILA高危人群構(gòu)成（如COPD-Gene隊列主要由吸煙者構(gòu)成），這些結(jié)論是否可推廣到其他人群仍不清楚。未來還需要在更為普遍的一般群體中驗證這些結(jié)論，并尋找更多有意義的ILA生物標志物。4．其他危險因素對ILD患者的肺組織病理學研究發(fā)現(xiàn)，其肺部小血管狹窄、阻塞、減少，表現(xiàn)為"血管束修剪（vascularpruning)"。近期一項基于FHS隊列人群的研究顯示，通過CT評估的"血管束修剪"現(xiàn)象在ILD早期（即ILA階段）就已顯著存在，且血管容量每減少1個標準差，可使ILA的發(fā)生風險增加1.81倍，ILA影像學進展風險增加1.48倍，這一結(jié)論表明CT"血管束修剪"現(xiàn)象可能提示與進展型ILA相關(guān)的輕微肺血管病變。肥胖被證實與限制性肺通氣障礙有關(guān)。近期一項研究通過CT測量心包和腹部臟器的脂肪組織容量發(fā)現(xiàn)，其容量每升高1倍，可使ILA的發(fā)生風險增加1.2倍，進一步證實了肥胖可作為ILA的危險因素，未來可進一步研究肥胖是否可作為ILD進程中的干預靶點。四、肺間質(zhì)異常的預后特征1．肺間質(zhì)異常影像學進展據(jù)報道，有20％的ILA會在2年內(nèi)發(fā)生影像學進展，78％的ILA會在5年內(nèi)發(fā)生影像學進展。Araki等的研究觀察到，不伴肺纖維化的ILA可能會進展為牽拉性支氣管擴張、蜂窩影，或者出現(xiàn)尋常型間質(zhì)性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）征象。最近，筆者基于體檢人群的研究報道了ILA亞型的影像學進展率：在4年的隨訪時間里，37.9％的非胸膜下ILA、43.6％的胸膜下非纖維化ILA、68.8％的胸膜下纖維化ILA會發(fā)生影像學進展。ILA影像學進展的危險因素包括臨床危險因素和影像學危險因素。臨床危險因素包括吸煙、環(huán)境污染物暴露、藥物（如化療藥物、免疫檢查點抑制劑等）、放療、胸部手術(shù)、肺生理或氣體交換功能為正常下限等。影像學危險因素包括：非纖維化型ILA以肺底或外周分布為主，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主但不伴蜂窩影（即表現(xiàn)為可能UIP的ILA)，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主并伴蜂窩影（即表現(xiàn)為UIP的ILA)。除此之外，一些特定分布的影像學征象也與ILA影像學進展有關(guān)，包括胸膜下網(wǎng)格影、廣泛分布的網(wǎng)格影、下肺分布為主的病變、牽拉性支氣管擴張和蜂窩影。2．肺間質(zhì)異常與不良預后相關(guān)ILA進展與肺功能下降有關(guān)。有研究顯示，發(fā)生影像學進展的ILA人群的用力肺活量（FVC）平均每年下降約64ml，比未發(fā)生影像學進展ILA人群的FVC年下降量多出約22ml，比非ILA人群的FVC年下降量多出近30ml，但遠低于IPF患者的FVC年下降量（約200ml)。另一項研究報道了16例經(jīng)病理活檢確診為IPF但肺功能正常［FVC和一氧化碳彌散量（DLCO）均＞80％預計值］的患者，其第一年FVC平均下降83ml，與進展型ILA的年平均FVC下降量相似。然而，發(fā)生肺功能下降的進展型ILA是否最終會進展為具有顯著臨床意義的疾病及其進展率如何，目前仍不清楚。既往研究報道CT表現(xiàn)為肺氣腫合并肺纖維化患者的FVC下降程度低于這2種征象單獨存在時的FVC下降程度。Menon等進一步證實該結(jié)論在肺氣腫合并ILA時同樣適用：在非ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC下降110ml；但在ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC僅下降11ml；提示ILA可緩解肺氣腫導致的FVC下降程度，推測與纖維化導致的肺彈性回縮力增加和肺氣腫導致的肺彈性回縮力下降相互抵消有關(guān)。因此認為，當CT表現(xiàn)為重度肺氣腫的患者未出現(xiàn)預期的FVC下降程度時，臨床醫(yī)師應警惕其合并ILA或ILD的情況。ILA也與死亡風險增加有關(guān)。FHS研究和AGES-Reykjavik研究共同證實進展型ILA可顯著增加人群全因死亡率。進一步對AGES-Reykjavik研究進行死亡原因分析發(fā)現(xiàn)，在5.4年的隨訪時間內(nèi)，ILA死亡人群中僅有13％死于呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病，其中47％死于ILD，提示ILA死亡可能與衰老或其他原因相關(guān)，而非直接與ILD相關(guān)。五、肺間質(zhì)異常人群的管理1．肺間質(zhì)異常人群的監(jiān)管和轉(zhuǎn)診策略?Fleischner協(xié)會共識和ILA倡議均強調(diào)應對高危進展型ILA人群進行規(guī)范化監(jiān)管，但監(jiān)管的時機和方式仍未完全闡明，兩者均建議高危進展型ILA人群至少應在12個月時開展首次隨訪（Fleischner協(xié)會共識建議3~12個月，ILA倡議建議6~12個月）。ILA倡議建議每次隨訪時都應進行全套肺功能檢測，但對是否復查HRCT未達成共識。Fleischner協(xié)會共識建議每12~24個月復查CT，一旦出現(xiàn)癥狀或肺功能進展，應及時行CT。數(shù)據(jù)顯示，臨床實踐中僅45％的ILA被報告，僅28％的ILA被推薦轉(zhuǎn)診至呼吸?？?，導致大量ILA人群未接受規(guī)范化管理。ILA倡議建議放射科醫(yī)師應對肺癌篩查人群在CT檢查時發(fā)現(xiàn)的ILA進行規(guī)范報告，如參照美國放射學院制定的"Lung-RADS"報告系統(tǒng)，將腫瘤篩查時發(fā)現(xiàn)的可能具有重要臨床意義的非腫瘤性發(fā)現(xiàn)報告為"S-modifier"。鑒于大多數(shù)肺癌篩查采用低劑量CT,ILA倡議認為，若CT觀察到非重力依賴的胸膜下網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張、蜂窩影、小葉中心性磨玻璃結(jié)節(jié)或片狀磨玻璃影等ILA征象，應推薦患者行HRCT和全套肺功能檢查。同時，ILA倡議對ILA轉(zhuǎn)診制度進行了規(guī)范：對于肺癌篩查者行CT時發(fā)現(xiàn)蜂窩影的人群，應在影像學檢查報告中推薦其至呼吸?？凭驮\。對于伴有癥狀或呼吸功能受損的ILA人群，或CT表現(xiàn)為異常征象廣泛分布的人群（定義為在6個肺區(qū)域中，病灶累及≥3個肺區(qū)域），也應轉(zhuǎn)診至呼吸?？七M行ILD的全面篩查和管理。2．有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術(shù)在肺間質(zhì)異常人群管理中的應用前景有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術(shù)（如支氣管肺泡灌洗、冷凍肺活檢、外科肺活檢等）在ILA人群管理中的應用價值還有待探索。有證據(jù)顯示，無癥狀、肺功能正常且無異常實驗室檢查證據(jù)指向ILD的ILA患者，其病理活檢可表現(xiàn)為UIP。是否對ILA人群實施支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢應根據(jù)每個個體的具體情況討論后決定。有學者指出，不伴纖維化或不以胸膜下分布為主的IL患者的預后相對良好，可不行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；HRCT表現(xiàn)為UIP的ILA人群可經(jīng)多學科討論后劃分為亞臨床IPF進行管理，也無須對其進行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；對于HRCT表現(xiàn)為纖維化或以肺底和外周分布為主的高危進展型ILA，對其進行支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢有助于區(qū)分早期ILD與ILA。3．肺間質(zhì)異常的治療前景有證據(jù)顯示，對肺功能良好的早期IPF患者開展抗纖維化藥物治療可獲得與肺功能受損IPF患者相似的療效，提示對高危進展型ILA（如纖維化或胸膜下ILA）患者實施早期抗纖維化治療可能有利于降低進展風險。然而，由于ILA僅為一個影像學表現(xiàn)，其發(fā)展軌跡目前仍不清楚，因此，在臨床實踐中對其進行藥物治療仍存在多方面限制。未來需開展更多嚴格設(shè)計的研究來評估對ILA患者進行早期抗纖維化治療的有效性、安全性和經(jīng)濟性。隨著影像學技術(shù)在疾病篩查人群中的廣泛應用，越來越多的ILA患者被發(fā)現(xiàn)。未來需要更多的研究來探索其自然轉(zhuǎn)歸，尋找有助于識別有臨床意義的進展型ILA標志物，規(guī)范ILA的報告和轉(zhuǎn)診制度，尋找可能的干預措施和合適的干預時機，為ILA的規(guī)范化管理策略提供循證醫(yī)學證據(jù)。綜上所述，影像報告間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常，鑒于其疑難性、復雜性、多變性、尚未統(tǒng)一共識性，建議向有經(jīng)驗的呼吸與危重癥醫(yī)學科的?？漆t(yī)生咨詢是最為妥當?shù)摹?/a>

2024年08月18日 484 0 2

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