膠質(zhì)瘤

??????腦瘤「PCV化療攻略」｜抗癌鐵三角特種兵組合！????什么是PCV？膠質(zhì)瘤化療“鐵三角”組合????丙卡巴肼（口服藥）→爆錘腫瘤DNA！??洛莫司汀（CCNU）→穿透血腦屏障的神槍手????長春新堿（輸液）→專治癌細胞分裂“內(nèi)卷”！??誰需要PCV？對號入座！?1p/19q基因缺失的少突膠質(zhì)瘤（生存期++++?。?放療后防復(fù)發(fā)的“輔助大佬”?替莫唑胺耐藥后的“備胎戰(zhàn)神”??【PCV作戰(zhàn)時間表】?6周為1個周期，打滿6-8輪！-DAY1：空腹吞CCNU藥丸??-DAY8-21：每天干嚼丙卡巴肼（不是必需空腹?。?DAY8天和29：長春新堿靜脈出擊??-DAY22-42：躺平期間需要監(jiān)測??（血常規(guī)+肝腎功能盯緊！）---??副作用急救包??骨髓抑制：白細胞下跌→升白針+紅棗枸杞補起來！??手腳麻木：B族維生素狂補，嚴(yán)重時減量！??嘔吐便秘：昂丹司瓊+火龍果yyds！---??PCVVS替莫唑胺PK項PCVTMZ性價比??PCV價格貴，PC藥都未進入醫(yī)保，自費貴到肉疼??TMZ大部分報銷，國產(chǎn)更是低價。副作用PCV掉血條快，回血慢TMZ溫和但易耐藥適用人群PCV基因檢測有1p/19q缺失??TMZ更適合MGMT甲基化---?劃重點??PCV是少突膠質(zhì)瘤的“續(xù)命CP”，治療國程從身體到經(jīng)濟需要咬牙堅持！??PCV只能用于少突膠質(zhì)瘤？當(dāng)然不是，對于復(fù)發(fā)星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤也是推薦治療方案。??治療期間嚴(yán)格避孕！忌口奶酪腌肉（防高血壓危象）??定期驗血是保命符，白細胞＜1.5速喊停！??抗癌～??

之前文章：膠質(zhì)母細胞瘤是怎么回事？請點擊膠質(zhì)母細胞瘤是怎么回事膠質(zhì)母細胞瘤治療方法的最新進展膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見且預(yù)后最差的惡性腫瘤，其高度侵襲性和異質(zhì)性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來在手術(shù)、放療和化療等方面取得了一些進展，但GBM患者的中位生存期仍僅為12-16個月，且復(fù)發(fā)率極高。本文將結(jié)合最新研究進展，為您提供關(guān)于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術(shù)切除手術(shù)切除是GBM治療的核心手段，其目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤組織，同時盡可能保留患者的神經(jīng)功能。然而，由于GBM的侵襲性和邊界不清，完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術(shù)中熒光引導(dǎo)技術(shù)（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的應(yīng)用顯著提高了手術(shù)切除的范圍，并延長了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引導(dǎo)的手術(shù)可使全切除率提高至76.8%，并延長總生存期（OS）3個月，無進展生存期（PFS）1個月。2.化療替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化療的首選藥物，通過DNA烷基化作用導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。然而，TMZ的療效受到腫瘤細胞DNA修復(fù)酶（如MGMT）的影響，許多患者對TMZ產(chǎn)生耐藥性。此外，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為一種抗血管生成藥物，已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM的治療，但其對總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長患者的生存期，但其對血腦屏障（BBB）的破壞可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性，并影響患者的生活質(zhì)量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質(zhì)性GBM的腫瘤細胞在基因和表型上高度異質(zhì)，這導(dǎo)致了治療耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，腫瘤內(nèi)的不同亞群可能對同一治療方案產(chǎn)生不同的反應(yīng)，從而增加了治療的復(fù)雜性。2.血腦屏障（BBB）BBB的存在限制了藥物進入腦組織，使得許多潛在的治療藥物無法達到有效濃度。克服BBB是GBM治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機制GBM的耐藥機制包括DNA修復(fù)酶（如MGMT）、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運蛋白）以及腫瘤干細胞（GSCs）的存在。這些機制使得腫瘤細胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細胞治療：精準(zhǔn)打擊腫瘤細胞基因治療是一種新興的治療策略，通過將特定的基因?qū)肽[瘤細胞來觸發(fā)其死亡或抑制其生長。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一，它能夠?qū)⒆詺⒒颍ㄈ鐔渭儼捳畈《拘剀占っ?，HSV-TK）導(dǎo)入腫瘤細胞。這些基因能使腫瘤細胞對無毒的前藥（如更昔洛韋）產(chǎn)生反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，從而殺死腫瘤細胞。在一項隨機二期臨床試驗中，接受腺病毒載體結(jié)合更昔洛韋治療的復(fù)發(fā)性III級和IV級惡性膠質(zhì)瘤患者顯示出改善的無進展生存期和總生存期。細胞治療則利用干細胞的特性，將它們作為治療載體。干細胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子，如腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。此外，干細胞還可以被設(shè)計為攜帶酶類，激活腫瘤微環(huán)境中的前藥，增強治療效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）療法：非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式，通過便攜式設(shè)備向腫瘤輸送交替電場。這種療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于新診斷和復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤。TTFields通過多種機制發(fā)揮作用，包括干擾癌細胞有絲分裂、抑制DNA復(fù)制和損傷反應(yīng)、干擾細胞運動性以及增強系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。在新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者中，TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用，顯著提高了患者的生存期。一項關(guān)鍵的全球隨機三期臨床研究（EF-14）顯示，與單獨使用替莫唑胺相比，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無進展生存期和總生存期分別延長了2.7個月和4.9個月。此外，TTFields療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中也顯示出與化療相當(dāng)?shù)纳嫫?，但具有更好的安全性和生活質(zhì)量。3.免疫治療：激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤免疫治療在膠質(zhì)母細胞瘤治療中備受關(guān)注。疫苗治療是一種通過激活患者自身免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞的方法。例如，SurvaxM疫苗針對在惡性膠質(zhì)瘤中高表達的存活素抗原，能夠增強或觸發(fā)免疫反應(yīng)。在一項二期臨床試驗中，接受SurvaxM治療的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者顯示出更長的無進展生存期和總生存期。CAR-T細胞療法則通過改造患者自身的T細胞來攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段，但這種療法在新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中顯示出潛力。例如，一項I期臨床試驗評估了EGFRvIIICAR-T細胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，盡管CAR-T細胞在腫瘤中的持久性有限，但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲：突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn)，因為它限制了許多藥物的輸送。聚焦超聲（FUS）技術(shù)提供了一種潛在的解決方案。通過結(jié)合微泡和超聲波，F(xiàn)US能夠暫時打開血腦屏障，使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項I期臨床試驗中，F(xiàn)US設(shè)備被植入復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的顱骨中，以增強卡鉑化療藥物的輸送。結(jié)果顯示，該方法安全且耐受性良好，并且在化療前進行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長速率。5.臨床試驗：不斷探索新療法目前，有多個針對膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗正在進行中，旨在評估新的治療方法和組合療法的效果。例如，一項名為TRIDENT的三期臨床試驗正在評估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者中的療效和安全性。此外，還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法（如免疫治療）的聯(lián)合應(yīng)用，以及在兒童腦腫瘤患者中的應(yīng)用潛力。四、未來方向1.個性化精準(zhǔn)醫(yī)療根據(jù)患者的腫瘤分子特征制定個性化治療方案，是未來GBM治療的重要方向。通過基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，可以識別潛在的治療靶點，并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機制，開發(fā)新的治療靶點和藥物組合，是提高治療效果的關(guān)鍵。3.改善藥物遞送開發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng)，如納米載體和磁性納米顆粒，是未來研究的重點。4.免疫療法的優(yōu)化結(jié)合多種免疫療法（如檢查點抑制劑和CAR-T細胞）以增強療效，并減少治療相關(guān)的副作用。五、結(jié)論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，單一療法難以取得突破。未來的研究需要整合多種治療手段，包括免疫療法、納米技術(shù)和聯(lián)合治療，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。神經(jīng)外科醫(yī)生在這一過程中扮演著重要角色，通過與多學(xué)科團隊的合作，可以為患者提供更全面和個性化的治療方案。

兒童低級別膠質(zhì)瘤（pediatriclow-gradeglioma,pLGG）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，具有較高的長期生存率。盡管傳統(tǒng)治療方式（如手術(shù)、放療和化療）在多數(shù)情況下能有效控制病情，但仍可能導(dǎo)致長期副作用。近年來，基因組學(xué)研究揭示了pLGG的分子機制，尤其是MAPK信號通路異常激活，為靶向治療提供了新的方向。此外，放射治療技術(shù)的進步（如質(zhì)子束放療），正在優(yōu)化放療方案，降低放療相關(guān)的長期毒性。本文綜述兒童pLGG的組織學(xué)分類、傳統(tǒng)治療方式、分子特征及最新靶向治療進展，并展望未來研究方向，以期為臨床治療提供參考。1.兒童低級別膠質(zhì)瘤概述1.1發(fā)生率及組織學(xué)分類兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30-40%，具有較高的生存率，但由于其異質(zhì)性，治療方案需根據(jù)具體病理類型制定。根據(jù)組織學(xué)特征，pLGG可分為神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤兩大類。1.2神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤主要來源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，包括星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等，常見亞型如下：毛細胞星形細胞瘤（PA）：最常見的pLGG類型，KIAA1549-BRAF融合（70-80%）是其主要分子特征，此外可能伴隨FGFR1突變、BRAFV600E突變、CRAF融合等。室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）：幾乎所有病例均與TSC1/2基因突變（85-95%）相關(guān)。彌漫性星形細胞瘤（DA）：基因改變多樣，BRAFV600E突變（20-40%）最常見，此外還包括MYBL1改變、KIAA1549-BRAF融合、H3.3K27M突變、IDH1R132H突變等。多形性黃色星形細胞瘤（PXA）：與BRAFV600E突變（80-90%）密切相關(guān)。少突膠質(zhì)細胞瘤（O）：主要分子特征包括FGFR1突變（10-20%）、BRAFV600E突變（5-10%）、1p/19q共缺失（3-5%）。1.3混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤這類腫瘤具有神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的混合特征，常見亞型包括：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（GG）：BRAFV600E突變（40-50%）常見，同時可能伴隨KIAA1549-BRAF融合（10-15%）。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）：最常見分子事件為FGFR1TKD重復(fù)（20-30%）和FGFR1突變（20-30%），部分病例可見BRAFV600E突變（5-10%）。乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（PGNT）：與SLC44A1-PRKCA融合（80-90%）相關(guān)。血管中心性膠質(zhì)瘤（AG）：約80-90%病例可見MYB基因異常。pLGG總體生長緩慢，10年生存率可達85-96%，但部分患者可能因腫瘤部位或治療相關(guān)副作用影響生活質(zhì)量。因此，優(yōu)化治療策略仍是關(guān)鍵。2.兒童pLGG的傳統(tǒng)治療方式2.1手術(shù)手術(shù)切除是pLGG的首選治療方式，完全切除的患者通常無需額外治療。但對于位于視神經(jīng)通路、丘腦或腦干等功能重要區(qū)域的腫瘤，因手術(shù)風(fēng)險較高，可能需要結(jié)合其他治療方式。2.2化療化療曾是無法完全切除或難以手術(shù)的pLGG患者的主要治療手段，尤其是在年齡較小、需要延遲放療的患者中廣泛應(yīng)用。然而，化療的毒副作用較大，可能導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎損傷、神經(jīng)毒性及長期認(rèn)知損害，限制了其長期應(yīng)用價值。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向治療逐步成為化療的替代方案，尤其適用于MAPK通路異常的pLGG患者。相比傳統(tǒng)化療，MEK抑制劑和BRAF抑制劑等靶向藥物展現(xiàn)出更好的療效和耐受性，并減少了對正常組織的損害。2.3放射治療盡管放療在pLGG中有效，但傳統(tǒng)光子放療可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、內(nèi)分泌功能障礙等長期副作用。因此，放療通常僅限于其他治療無效的患者。近年來，質(zhì)子束放療因其更高的精確度和更少的正常組織損傷，成為pLGG放療的新選擇。3.靶向治療的最新進展隨著對pLGG分子機制的深入研究，針對MAPK通路的靶向治療成為新的研究熱點。主要靶向藥物包括：3.1MEK抑制劑司美替尼（Selumetinib）：在Ⅱ期臨床試驗中，2年P(guān)FS達70%。曲美替尼（Trametinib）、Binimetinib：研究表明可有效控制腫瘤生長，耐受性較好。3.2BRAF抑制劑適用于BRAFV600E突變的患者：達拉非尼（Dabrafenib）、維莫非尼（Vemurafenib）：可顯著減少腫瘤體積，但單獨使用可能導(dǎo)致耐藥性，建議與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。3.3其他靶向療法γ-H2AX高表達（尼拉帕利）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科正在開展的臨床試驗顯示出優(yōu)異的治療效果。NTRK抑制劑（Larotrectinib）：適用于NTRK融合型pLGG患者。mTOR抑制劑（依維莫司Everolimus）：對TSC1/2突變相關(guān)腫瘤有效。盡管靶向治療在部分患者中顯示出良好療效，但長期安全性和耐藥機制仍需進一步研究。4.未來展望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：基于分子檢測的個性化治療將成為未來趨勢。聯(lián)合治療策略：BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望提高療效并減少耐藥性。放療優(yōu)化：質(zhì)子束放療等新技術(shù)將進一步優(yōu)化pLGG的放療方案。5.結(jié)論兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療正進入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代。手術(shù)仍然是首選治療方式，而化療、放療及靶向治療的優(yōu)化應(yīng)用正在不斷改善患者的長期預(yù)后。未來，隨著新型治療策略的不斷優(yōu)化，pLGG患者的生存率和生活質(zhì)量有望進一步提高。低級別膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二

膠質(zhì)瘤被稱為“大腦殺手”，其惡性程度極高，大部分難以大范圍地徹底切除。該病具有“發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病情發(fā)展快、致殘率高、死亡率高、治愈率低”的特征，嚴(yán)重影響著患者的生存周期及生活質(zhì)量。膠質(zhì)瘤按照惡性程度分為4個級別：1級多為良性；2級為良、惡性交界，預(yù)后相對較好；3級和4級為惡性，預(yù)后較差。不幸的是，惡性程度最高的是膠質(zhì)母細胞瘤（WHO4級），是最常見的，但是患者的樂觀，家屬的堅持，共同創(chuàng)造了奇跡

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，尤其是高級別膠質(zhì)瘤（如膠質(zhì)母細胞瘤），復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差，傳統(tǒng)治療手段面臨瓶頸。近年來，靶向治療為患者帶來新希望，其中伯瑞替尼（Bozitinib）作為一種新型MET抑制劑，在特定膠質(zhì)瘤患者中展現(xiàn)出潛力。本文結(jié)合臨床研究與適應(yīng)癥，解析哪些患者可能從伯瑞替尼治療中獲益。一、伯瑞替尼的作用機制：針對MET基因異常伯瑞替尼是一種高選擇性MET酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷MET信號通路抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。MET基因異常（如擴增、突變或融合）是膠質(zhì)瘤的重要驅(qū)動因素之一，尤其在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中，MET信號通路的異常激活與耐藥性密切相關(guān)。??研究表明，METex14跳躍突變（一種MET基因剪切突變）和MET擴增是伯瑞替尼的主要靶點。這類基因變異可導(dǎo)致腫瘤細胞增殖、侵襲和血管生成能力增強，而伯瑞替尼能精準(zhǔn)抑制這些病理過程。二、適用人群：基于基因檢測的精準(zhǔn)選擇??根據(jù)現(xiàn)有臨床研究，伯瑞替尼的適用人群需滿足以下條件：??1.復(fù)發(fā)或難治性膠質(zhì)瘤患者對于接受過手術(shù)、放療和替莫唑胺化療后仍復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤患者，伯瑞替尼可作為挽救治療方案。2023年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院團隊發(fā)表的II期臨床試驗（NCT04965519）顯示，在攜帶METex14跳躍突變的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中，伯瑞替尼的客觀緩解率（ORR）達33.3%，中位無進展生存期（PFS）為4.2個月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。??2.攜帶MET基因異常的患者基因檢測是使用伯瑞替尼的前提。通過組織活檢或液體活檢（如血液ctDNA檢測）明確METex14跳躍突變或MET擴增的患者，更可能從治療中獲益。2021年一項I期研究（NCT04238129）表明，伯瑞替尼在MET異常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者中耐受性良好，疾病控制率（DCR）達54%。??3.不適合傳統(tǒng)治療的高齡或體弱患者部分高齡或合并基礎(chǔ)疾病的膠質(zhì)瘤患者難以耐受放化療的副作用。伯瑞替尼作為口服靶向藥，安全性較高，常見不良反應(yīng)為1-2級疲勞或胃腸道反應(yīng)，適合這類患者嘗試。三、臨床證據(jù)與適應(yīng)癥進展目前，伯瑞替尼尚未在全球范圍內(nèi)獲批膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥，但多項研究支持其潛力：??-中國NMPA：2023年，伯瑞替尼獲“突破性治療藥物”認(rèn)定，用于METex14跳躍突變的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。??-國際指南：2024版《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診療指南》建議，對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者進行MET基因檢測，符合條件者可考慮伯瑞替尼等靶向治療。??四、使用注意事項與未來方向??1.基因檢測先行：患者需通過病理檢測確認(rèn)MET異常，避免盲目用藥。??2.聯(lián)合治療探索：臨床前研究提示，伯瑞替尼聯(lián)合放療或免疫治療可能增強療效，相關(guān)臨床試驗正在進行中（如NCT05573516）。??3.耐藥性問題：部分患者用藥后出現(xiàn)繼發(fā)性MET突變，需動態(tài)監(jiān)測基因變化并及時調(diào)整方案。??總結(jié)伯瑞替尼為MET基因異常的膠質(zhì)瘤患者提供了精準(zhǔn)治療選擇，尤其適用于復(fù)發(fā)/難治性群體。隨著基因檢測技術(shù)的普及和適應(yīng)癥的拓展，更多患者有望從這一靶向藥物中獲益。然而，其長期療效和耐藥機制仍需進一步研究?；颊咝柙卺t(yī)生指導(dǎo)下，結(jié)合分子分型制定個體化治療方案。??參考文獻1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院.(2023).PhaseIITrialofBozitinibinRecurrentGlioblastoma.JournalofClinicalOncology.??2.NCCNGuidelines?forCentralNervousSystemCancers(2024).??3.ChineseSocietyofClinicalOncology(CSCO).(2024).GuidelinesforGliomaDiagnosisandTreatment.??

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，其異質(zhì)性和侵襲性導(dǎo)致治療難度極大。近年來，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療開辟了新方向。本文將從流行病學(xué)、靶向藥物、指南推薦及可用藥物四方面，系統(tǒng)梳理IDH突變膠質(zhì)瘤的診療現(xiàn)狀。一、IDH突變膠質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點1.?突變發(fā)生率與人群分布IDH突變在膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率與病理分級密切相關(guān)：低級別膠質(zhì)瘤（WHO2-3級）：約70%-80%存在IDH突變，其中少突膠質(zhì)細胞瘤的突變率最高（可達90%）。高級別膠質(zhì)瘤（WHO4級，如膠質(zhì)母細胞瘤）：僅5%-10%為IDH突變型，多見于繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。年齡分布上，IDH突變型膠質(zhì)瘤好發(fā)于20-50歲青壯年，而IDH野生型多見于老年患者。性別差異不顯著，但部分研究提示男性略多于女性。2.?分子機制與預(yù)后IDH突變（主要是IDH1R132H和IDH2R172K）導(dǎo)致代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸（2-HG）異常積累，通過表觀遺傳調(diào)控（如DNA超甲基化）驅(qū)動腫瘤發(fā)生。然而，IDH突變型膠質(zhì)瘤的惡性程度相對較低，患者中位生存期顯著優(yōu)于野生型（例如：IDH突變型膠質(zhì)母細胞瘤中位生存期約31個月，而野生型僅15個月）。二、IDH靶向藥物的作用機制與研發(fā)進展1.?靶向藥物分類目前IDH抑制劑主要針對突變型IDH1/2酶，阻斷其催化2-HG生成的能力：IDH1抑制劑：如Ivosidenib（AG-120）、Vorasetidenib（AG-881）。IDH2抑制劑：Enasidenib（AG-221）。雙靶點抑制劑：部分在研藥物可同時抑制IDH1/2。2.?關(guān)鍵臨床試驗Ivosidenib（AG-120）：在Ⅲ期ClarIDHy試驗中，針對IDH1突變型晚期膽管癌顯示生存獲益，膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥的Ⅰ期試驗（NCT02073994）證實其可穿透血腦屏障并降低腫瘤內(nèi)2-HG水平。Vorasidenib（AG-881）：Ⅱ期INDIGO試驗針對復(fù)發(fā)IDH突變低級別膠質(zhì)瘤，顯示無進展生存期（PFS）顯著延長（27.2個月vs.11.1個月），且耐受性良好。三、指南對IDH突變靶向藥物的推薦1.?NCCN指南（2023版）推薦場景：復(fù)發(fā)或進展的IDH突變型低級別膠質(zhì)瘤（2-3級），建議在手術(shù)/放療后考慮IDH抑制劑聯(lián)合治療。證據(jù)等級：2A類推薦（基于Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)）。2.?EANO指南（2021版）一線治療：對于無法手術(shù)的IDH突變型膠質(zhì)瘤，可嘗試IDH抑制劑聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）。復(fù)發(fā)治療：優(yōu)先推薦IDH抑制劑單藥或聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）。3.?中國CGCG指南（2022版）檢測要求：所有膠質(zhì)瘤患者確診時應(yīng)行IDH突變檢測。適應(yīng)癥：IDH突變陽性且常規(guī)治療失敗的病例，建議參與IDH抑制劑臨床試驗或同情用藥。四、現(xiàn)有可用的IDH突變靶向藥物藥物名稱靶點適應(yīng)癥（膠質(zhì)瘤）研發(fā)階段IvosidenibIDH1復(fù)發(fā)低級別膠質(zhì)瘤FDA獲批（其他癌種），膠質(zhì)瘤Ⅲ期進行中VorasidenibIDH1/2新診斷/復(fù)發(fā)低級別膠質(zhì)瘤Ⅱ期完成，申請加速審批EnasidenibIDH2復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤Ⅰ/Ⅱ期試驗中OlutasidenibIDH1難治性膠質(zhì)母細胞瘤Ⅱ期試驗中展望與挑戰(zhàn)盡管IDH抑制劑為膠質(zhì)瘤治療帶來希望，但仍需解決以下問題：耐藥機制：長期使用可能導(dǎo)致IDH二次突變或代謝旁路激活。聯(lián)合策略：與放療、免疫檢查點抑制劑的協(xié)同效應(yīng)需進一步探索。生物標(biāo)志物：2-HG動態(tài)監(jiān)測及影像組學(xué)預(yù)測療效的技術(shù)亟待標(biāo)準(zhǔn)化。參考文獻DangL,etal.?Cancer-associatedIDH1mutationsproduce2-hydroxyglutarate.Nature.2009.WaitkusMS,etal.?Isocitratedehydrogenasemutationsingliomas.NeuroOncol.2016.MellinghoffIK,etal.?VorasidenibinIDH1/2-mutatedlow-gradeglioma.NEnglJMed.2023.NCCNGuidelines?forCentralNervousSystemCancers.Version2.2023.

一提到肥胖可能都會聯(lián)想到糖尿病、心臟病，這些病總是和肥胖捆綁在一起。很少有人會想到肥胖也是致癌的！而且致癌的程度，未必會輸給酒精！IARC?（國際癌癥研究所）發(fā)布針對癌癥和體重研究的最新結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在歐美和中亞地區(qū)的女性當(dāng)中，肥胖造成的癌癥占了癌癥總數(shù)的9%！酒精造成的癌癥也才占總量的3.5%-5.5%??！??????由于對癌癥與超重和肥胖的研究項目還在推進中，目前已經(jīng)獲得充分證據(jù)證明與肥胖有關(guān)的癌癥就有13種之多分別是食管癌、賁門癌，結(jié)腸和直腸癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎細胞癌、腦膜瘤、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤。2012年的時候，IARC統(tǒng)計肥胖致癌在總發(fā)病當(dāng)中占比才3.6%，現(xiàn)在就已經(jīng)升至9%左右了。有等待確定癌癥分別是——男性乳腺癌、惡性前列腺癌、彌漫性大B淋巴細胞瘤，這三者目前標(biāo)示為證據(jù)有限，IARC對證據(jù)有限的解釋為癌癥與風(fēng)險因素之間存在一個通過降低該風(fēng)險因素而減少癌癥發(fā)生的關(guān)系，同時這種關(guān)系被認(rèn)為是可信的，但是研究中并不能完全排除食管鱗狀細胞癌、胃癌（非賁門癌）、肝癌膽道癌、肺癌、皮膚黑色素瘤、睪丸癌、膀胱癌、腦或脊髓膠質(zhì)瘤這7種癌癥目前的證據(jù)顯示是證據(jù)不足，IARC的注釋為目前已有的研究證據(jù)質(zhì)量還不夠。也就是說，這11個癌癥完全還有可能進入肥胖致癌角逐的，實際上其中三種癌癥——男性乳腺癌、惡性前列腺癌和彌漫性大B淋巴細胞瘤已經(jīng)一只腳跨進了角逐行列了。雖然說酒精致癌大約有17種，目前還處于領(lǐng)先地位，但是酒精作為致癌原因該也研究得差不多了，發(fā)展空間已經(jīng)不大了。肥胖作為致癌界的新星，對它致癌的重要研究投入也不過是近十來年的事，要追上老前輩未必就很難。肥胖風(fēng)險到底有多高？可能有人說，我也不胖啊，我就有點兒超重而已，應(yīng)該沒那么危險吧。你別說，這回IARC還真的考慮到了這種情況，所以他們把超重因素也納入到了考察范圍。結(jié)果是：只要有超重，就是有致癌風(fēng)險！而且致癌風(fēng)險和體重超標(biāo)程度是成正比的。也就是說超重越多，發(fā)生癌癥的風(fēng)險越高。想一想中國1/3成年人超重，危害面很廣?！读~刀》腫瘤子刊2014年刊出的文章中稱，大約3/4的由于超重和肥胖引起的癌癥都是可以通過減重來避免的。2015年被JAMA癌癥子刊顯示，在一個胖子成功減肥之后，由于肥胖引起的乳腺癌致癌風(fēng)險也不會在個體變瘦之后下降。當(dāng)前，受肥胖影響最大的是子宮癌，BMI超標(biāo)，最高可以產(chǎn)生7.1（6.3~8.1）倍的患癌風(fēng)險！這風(fēng)險值可是相當(dāng)高了，要知道大量飲酒引起的最高發(fā)的癌癥口腔癌、鼻咽癌也不過是高于正常值5倍左右的風(fēng)險……另一個受肥胖影響巨大的是食管腺癌，其最高可以產(chǎn)生4.8倍的患癌風(fēng)險。其余的癌癥基本集中在1.5~2倍風(fēng)險左右。??????為什么肥胖會導(dǎo)致癌癥了？有三方面的因素。第一肥胖更易制造炎癥環(huán)境脂肪組織里有大量的免疫細胞。人在體重增加的過程中，免疫細胞會釋放促炎細胞因子。這種因子會造成局部和全身發(fā)生慢性炎癥。如果身體長期被慢性炎癥刺激，會導(dǎo)致癌癥。細胞也有從初生到死亡的過程。正常細胞都有一定的細胞周期，周期結(jié)束后便凋亡了。但在炎癥環(huán)境中，受到促炎細胞因子的刺激，衰老細胞卻仍然需要“積極工作”。這時，促炎細胞因子還會刺激現(xiàn)存細胞，激活抗凋亡機制，長時期“被迫工作”，正常細胞就會逐漸失去控制，慢慢成為無限增殖的癌細胞，造成嚴(yán)重的后果。第二肥胖更易誘發(fā)慢性疾病，肥胖者的體表面積比正常人大，體循環(huán)和肺循環(huán)的血流量均比正常人大，伴隨而來的就是心輸出量增加，加重了心臟的負(fù)荷。脂肪還增加了血液黏稠度，加速了血管沉積物的堆積，更容易造成動脈粥樣硬化，引發(fā)各種心血管疾病。在體檢中會發(fā)現(xiàn)，肥胖者的C反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤生長因子α等指標(biāo)明顯升高，一些心血管保護性因子水平卻明顯降低。肥胖讓機體對胰島素敏感度降低，身體要維持血糖穩(wěn)定只能拼命生成更多胰島素。而胰島素的作用不僅是降血糖，它也會促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，會讓一部分細胞最終癌變。第三脂肪會增加雌激素分泌，肥胖會導(dǎo)致芳香化酶活性增加。芳香化酶負(fù)責(zé)把雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，導(dǎo)致更多的雌激素生成。過量雌激素是導(dǎo)致乳腺癌的元兇?？傊?，肥胖是導(dǎo)致癌癥的一個獨立危險因素?？刂企w重并不僅僅是為了美，更是為了健康、為了高質(zhì)量地生活。還不減肥嗎？得了癌癥之后運動有用嗎？動物實驗顯示運動直接就讓癌癥的發(fā)展受到了強烈的抑制。??????但是比起真的發(fā)生癌癥之后再去運動抗癌，在沒有得癌之前就運動起來，減掉超重的體重，明顯更合適的減肥就是抗癌，減起來！

眾多研究將老年的年齡分界定為70歲以上，也有研究定義為60歲或65歲以上，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn)，老年人（老年期）定義為60至89歲，因此超過60歲即可視為老年人。在面對膠質(zhì)母細胞瘤時，年齡并不是手術(shù)的限制標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為年齡大，身體一定耐受不了手術(shù)，即使積極治療了也多活不了幾個月，白白受罪，其實這是一種認(rèn)識上的誤區(qū)。不僅是患者本身這樣認(rèn)為，家屬往往作為治療的決策者，往往也同樣這樣認(rèn)為。臨床研究顯示，手術(shù)切除腫瘤可顯著提高老年GBM患者的生存期，特別是在KPS評分較高和年齡小于50歲的患者中，生存期可達到11個月甚至更長（1級證據(jù)）。此外，全切腫瘤的患者在術(shù)后功能恢復(fù)方面顯示出更好的預(yù)后（2級證據(jù)），尤其是當(dāng)結(jié)合短程放療和替莫唑胺（TMZ）輔助治療時，生存期可進一步延長。綜合老年狀態(tài)評估評價較好者，KPS評分＞80分，手術(shù)切除具有良好的安全性和臨床獲益?？陀^上講，老年患者開顱手術(shù)確實需要面臨幾大難關(guān)：一、器官功能減退，手術(shù)和麻醉耐受性差；二、糖尿病、高血壓、心腦血管病等基礎(chǔ)疾病多；三、術(shù)后恢復(fù)慢，術(shù)后容易發(fā)生感染，墜積性肺炎，靜脈血栓等問題。最關(guān)鍵的評價因素還是疾病本身，若不進行手術(shù)，患者短期內(nèi)可能會頻繁遭遇癲癇發(fā)作，伴有劇烈頭痛、嘔吐，甚至發(fā)生腦疝，嚴(yán)重危及生命安全。在此情況下，鑒于放療和化療均不適用，手術(shù)治療成為了一個積極的選擇。另外，腫瘤位于非功能區(qū)，手術(shù)能做到全切或次全切而不會影響患者的神經(jīng)功能的情況下亦可積極地進行手術(shù)干預(yù)。另外，根據(jù)最新的NCCN膠質(zhì)瘤治療規(guī)范上釋義，對于一般情況較好，沒有并發(fā)癥，KPS＞80分的患者，可以考慮行整體切除+同步放化療+輔助化療（stupp方案），如果患者一般狀況稍差，或者有較多并發(fā)癥，可以選擇單純活檢，然后放療或化療。對于一般狀況較差的患者，若KPS評分低于50分，治療選擇應(yīng)限于單純放療或最佳支持治療，包括激素在內(nèi)的對癥支持治療。對于成年膠質(zhì)母細胞瘤患者在保證神經(jīng)功能和生存質(zhì)量的前提下最大范圍切除腫瘤能顯著提高患者的預(yù)后，這一點已得到廣泛的共識。??因此，老年膠質(zhì)瘤患者同樣優(yōu)先推薦手術(shù)治療。KPS評分＜80分患者手術(shù)要慎重。80歲以上老年患者更需要慎重考慮手術(shù)，術(shù)前評分較差的老年患者不推薦手術(shù)治療。