膠質(zhì)瘤

1例（男/43歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤挽救性同步放化療-TOMO放療1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療1例（女/43歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（2次手術(shù)2次陀螺刀/最近放療23年12月）三程放療-TOMO挽救放療替尼泊苷（VM-26/teniposide）注射液/邦萊?-說明書復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放療-大分割放療-挽救性放療-TOMO放療王某某，男，43歲（出生時間：1981-08-05）一周期化療后，復(fù)查預(yù)示進(jìn)展：建議放療（2024-11-06）

縮寫：rGBM：復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤HSRT：低分割立體定向放射治療VEGF：血管內(nèi)皮生長因子PFS：疾病無進(jìn)展生存時間OS：總生存時間REGOMA瑞戈非尼與洛莫司汀治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的比較背景：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是血管生成最豐富的腫瘤之一，表達(dá)VEGF和其他促血管生成的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活。貝伐單抗是一種阻斷VEGF-A配體與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合的抗體。瑞戈非尼是幾種激酶的口服抑制劑，這些激酶涉及腫瘤血管生成（VEGFR1-3和TIE2）、腫瘤發(fā)生（KIT、RET、RAF1和BRAF基因）、腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長因子受體[PDGFR]和成纖維細(xì)胞生長因子受體[FGFR]）和腫瘤免疫（集落刺激因子1受體）。貝伐單抗是一種阻斷VEGF-A配體與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合的抗體，用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，能夠使PFS得以延長，但OS無獲益。?????方法：REGOMA是一項隨機、多中心、開放標(biāo)簽的2期試驗，在意大利的10個中心進(jìn)行。復(fù)發(fā)GBM，隨機分配（1:1）接受瑞戈非尼160mg每天一次連續(xù)3周，休息一周。或洛莫司汀110mg/m2，每6周一次，直到疾病進(jìn)展、死亡、不可接受的毒性或撤回同意。????????結(jié)果：mOS：瑞戈非尼組7.4個月vs洛莫司汀組5.6個月（p=0.0009）。1年OS率：瑞戈非尼組38.9%vs洛莫司汀組15.0%。mPFS瑞戈非尼組2.0個月vs洛莫司汀組1.9個月（p=0.65）毒性：瑞戈非尼相關(guān)的最常見的3級或4級不良事件是手足皮膚反應(yīng)、脂肪酶增加和血膽紅素增加（59名患者中各有6名[10%]）。洛莫司汀最常見的3級或4級不良事件是血小板計數(shù)下降（60名患者中有8名[13%]）、淋巴細(xì)胞計數(shù)下降（8名[13]]）和中性粒細(xì)胞減少癥（7名[12%]）。沒有死亡與藥物有關(guān)。????圖1?????結(jié)論：REGOMA顯示瑞戈非尼對復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的總體生存益處令人鼓舞。討論：1盡管在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中使用抗血管生成藥物有很強的理論基礎(chǔ)，但之前評估貝伐單抗、西地尼布cediranib（一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑）和恩扎妥林enzastaurin（一種口服絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑）的3期試驗都沒有顯示復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞癌患者的OS有改善。2兩組患者中瑞戈非尼組的病人平均年齡更小（約小4歲），MGMT啟動子甲基化比例略高，基線皮質(zhì)類固醇應(yīng)用更少，診斷至首次復(fù)發(fā)的中位時間更長。3這個研究的OS和PFS似乎比同類研究短，作者用腫瘤異質(zhì)性和病人選擇的原因進(jìn)行解釋似乎不太有說服力。???????????????REGOMA-OSS一項大型意大利多中心前瞻性觀察性研究，評估瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性?????背景：在隨機II期REGOMA試驗中，瑞戈非尼在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中顯示出有希望的活性。研究者進(jìn)行了一項大型、多中心、前瞻性、觀察性研究，以在現(xiàn)實世界中證實REGOMA數(shù)據(jù)。???方法：190名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，瑞戈非尼160mg每天一次連續(xù)3周，休息一周。?????結(jié)果：mOS：7.9個月。1年OS率：32.2%mPFS：2.6個月。6月PFS率：13.4%瑞戈非尼應(yīng)用周期中位數(shù)為3。毒性：22.6%的患者報告了3-4級藥物相關(guān)不良事件。36%的患者因AE而需要減少劑量。沒有死亡被視為治療相關(guān)AE。??????圖2結(jié)論：這項大型的、真實世界的觀察性研究顯示，與REGOMA研究相比，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的OS相似，瑞戈非尼的耐受性更好。中位OS也與REGOMA相似，并與其他先前研究一致。需要對瑞戈非尼療效的分子預(yù)測因素進(jìn)行研究，以提供更個性化的治療。討論：2019年REGOMA研究發(fā)表后，臨床醫(yī)師就期待三期研究的結(jié)果，但是這個REGOMA-OSS并不是3期對照研究，這種觀察性研究會提升指南證據(jù)等級嗎？似乎不太可能。?????安羅替尼低分割立體定向放射治療首次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的安全性和有效性：初步報告?????背景：GBM治療主要的失效模式是局部復(fù)發(fā)，優(yōu)化局部控制以提高生存率至關(guān)重要。安羅替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1/2/3、血小板源性生長因子受體（PDGFRA）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1/2/3/4、c-Kit和Ret。立體定向放射的先進(jìn)之處在于可以給予腫瘤更高劑量，同時限制對正常結(jié)構(gòu)的毒性。射波刀（CyberKnife）是一種非共面放射外科系統(tǒng)，允許高度適形的圖像引導(dǎo)放射治療，并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顯示出有希望的腫瘤控制效果。方法：對rGBM患者進(jìn)行回顧性分析。HSRT處方劑量為25.0Gy/5F。在HSRT期間，安羅替尼的處方為每天12mg。輔助安羅替尼每3周給藥d1-14。???結(jié)果：5名患者入選，客觀有效率（ORR）為100%。3名（60%）患者部分緩解（PR），2名（40%）患者的完全緩解（CR）（圖3）。一年和兩年的OS率分別為100%和80%，PFS率分別為60%和40%.圖3毒性：在周期8和周期10中，兩名患者出現(xiàn)2級手足綜合征。這兩名患者停用安羅替尼一周。皮膚科治療后癥狀得到緩解，并繼續(xù)用藥。無需進(jìn)行與HSRT和安羅替尼急性或延遲毒性相關(guān)的手術(shù)或住院治療。結(jié)論：挽救性HSRT聯(lián)合安洛替尼對rGBM顯示出良好的療效和可接受的毒性。一項前瞻性II期研究（NCT04197492）正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步研究該方案。?????安羅替尼聯(lián)合STUPP方案治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性：一項多中心、單臂、II期試驗???????方法：33名患者，STUPP基礎(chǔ)上，TMZ同期放化療期間口服安羅替尼（8mg/d第1-14，每3個星期一次，共2個周期），然后最長8個周期輔助治療，然后維持在8mg/d。不允許減少安洛替尼的劑量，但允許最大延遲2w從毒性中恢復(fù)。結(jié)果：mPFS：10.9個月6個月PFS率：97.0%12個月PFS率：為48.5%。(圖4A)mOS：17.4個月，6個月、12個月和18個月的OS發(fā)生率分別為100%、81.8%和48.5%（圖4B）。MGMT啟動子甲基化患者的mPFS未達(dá)到，明顯長于非甲基化MGTT啟動子患者的10.1個月，P=0.04）。有和沒有MGMT啟動子甲基化的患者的中位OS沒有檢測到顯著差異。Ki-67≤30%的患者和Ki-67＞30%的患者的mPFS，mOS沒有顯著差異毒性：最常見不良事件包括同時放化療期間的高甘油三酯血癥[58%（n=19）]、低白蛋白血癥[46%（n=15）]和高膽固醇血癥[46%[n=15）），以及輔助治療期間的白細(xì)胞減少[73%（n=24）]、高甘油三酯血癥[67%（n=22）]和中性粒細(xì)胞減少[52%（n=17）]。5名患者因不良事件停止治療。討論：二次分析顯示HEG1和RP1L1變體都是PFS的獨立生物標(biāo)志物，后者與OS顯著相關(guān)。HEG1在血管生成中起著關(guān)鍵作用，血管生成與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。HEG1缺陷可能導(dǎo)致血管形成不足，導(dǎo)致接受安羅替尼治療的血管化程度較低的GBM患者的生存結(jié)果較差。RP1L1是光感受器纖毛的一種成分，通過與hedgehog、Wnt和PDGF信號相關(guān)而參與癌癥，并在調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的命運中起關(guān)鍵作用。HEG1和RP1L1改變對GBM抗血管生成治療的反應(yīng)的影響和潛在的預(yù)測價值應(yīng)該是必然研究的重點。???結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合STUPP方案對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有良好的抗腫瘤活性和可控的毒性。HEG1和RP1L1(其表達(dá)與血管生成相關(guān)基因顯著相關(guān)，包括PDGFRA)的改變可能是對安洛替尼反應(yīng)的新的預(yù)測性生物標(biāo)志物。一項隨機對照研究（NCT04959500）正在進(jìn)行中，其中包括更大的樣本量。圖4????????原文：1.?LombardiG,DeSalvoGL,BrandesAA,EoliM,RudàR,FaediM,LolliI,PaceA,DanieleB,PasqualettiF,RizzatoS,BelluL,PambukuA,FarinaM,MagniG,IndraccoloS,GardimanMP,SoffiettiR,ZagonelV.Regorafenibcomparedwithlomustineinpatientswithrelapsedglioblastoma(REGOMA):amulticentre,open-label,randomised,controlled,phase2trial.LancetOncol.2019Jan;20(1):110-119.doi:10.1016/S1470-2045(18)30675-2.Epub2018Dec3.PMID:30522967.2.?CacceseM,DesideriI,VillaniV,SimonelliM,BuglioneM,ChiesaS,FranceschiE,GavianiP,StasiI,CasertaC,BrugnaraS,LolliI,BennicelliE,BiniP,CuccuAS,ScocciantiS,PadovanM,GoriS,BonettiA,GiordanoP,PellerinoA,GregucciF,RivaN,CinieriS,InternòV,SantoniM,PerniceG,DealisC,StievanoL,PaiarF,MagniG,DeSalvoGL,ZagonelV,LombardiG.REGOMA-OSS:alarge,Italian,multicenter,prospective,observationalstudyevaluatingtheefficacyandsafetyofregorafenibinpatientswithrecurrentglioblastoma.ESMOOpen.2024Apr;9(4):102943.doi:10.1016/j.esmoop.2024.102943.Epub2024Mar15.PMID:38492275;PMCID:PMC10959650.3.GuanY,LiJ,GongX,ZhuH,LiC,MeiG,LiuX,PanL,DaiJ,WangY,WangE,LiuY,WangX.SafetyandEfficacyofHypofractionatedStereotacticRadiotherapywithAnlotinibTargetedTherapyforGlioblastomaattheFirstRecurrence:APreliminaryReport.BrainSci.2022Apr2;12(4):471.doi:10.3390/brainsci12040471.PMID:35448002;PMCID:PMC9032064.4.LaiS,LiP,LiuX,LiuG,XieT,ZhangX,WangX,HuangJ,TangY,LiuZ,ShenG,LiC,LuF,WangL,JiangF,SunC,ChenY,ChenM.EfficacyandsafetyofanlotinibcombinedwiththeSTUPPregimeninpatientswithnewlydiagnosedglioblastoma:amulticenter,single-arm,phaseIItrial.CancerBiolMed.2024Mar4;21(5):433–44.doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0373.PMID:38445445;PMCID:PMC11131046.??

——替莫唑胺輔助治療1p/19q非共缺失間變性神經(jīng)膠質(zhì)瘤（CATNON；EORTC研究26053-22054）：一項隨機、開放標(biāo)簽的3期研究的第二次中期分析?????縮寫：TMZ替莫唑胺mOS中位生存期mPFS中位疾病無進(jìn)展時間?????●組織學(xué)3級星形細(xì)胞瘤mOS:TMZ同期治療為66.9個月vs無TMZ同期治療為60.4個月p=0.76。TMZ輔助治療為82.3個月vs無TMZ輔助治療為46.9個月p＜0.0001。5年OS率：TMZ同期治療為52.7%vs無TMZ同期治療為50.2%，p=0.46（圖1A）TMZ輔助治療為58.5%vs無TMZ輔助治療為44.3%個月p＜0.0001。（圖1B）???●亞組mOS:IDH1和IDH2野生型組織學(xué)3級星形細(xì)胞瘤為19.9個月vs?IDH1或IDH2突變型為98.4個月，p<0.0001。?????▼IDH1和IDH2野生型，放療同期或輔助替莫唑胺均未提高總生存率（圖2）??????????▼IDH1或IDH2突變型，放療同期TMZ較未同期未觀察到生存獲益；放療輔助TMZ較未輔助提高了總生存。（圖3）mOS:僅放療組68.2個月vs放療加TMZ組114.4個月，p<0.0001。mPFS：僅放療組34.2個月vs放療加TMZ組34.2個月，p<0.0001。5年OS率：放療加TMZ輔助組：有TMZ同期治療82.8%vs無TMZ同期治療為80.5%，p=0.46。放療加TMZ同期組：有TMZ輔助治療為82.8%vs無TMZ輔助治療為64.8%,p=0.050。???僅放療組68.2個月vs放療加TMZ組114.4個月，p<0.0001。?結(jié)論：關(guān)于新診斷的無1p/19q共缺失間變性星形細(xì)胞瘤的CATNON試驗的初步報告顯示，添加12個周期的輔助TMZ能帶來生存獲益。在二次中期分析中，研究者發(fā)現(xiàn)：在IDH1和IDH2野生型中同期或輔助使用TMZ未帶來生存獲益。放療同期每日給藥TMZ沒帶來任何生存獲益。僅在具有IDH1或IDH2突變腫瘤的患者中輔助TMZ才能取得生存獲益。???總之，CATNON試驗表明，替莫唑胺的益處主要來源于輔助治療階段，且僅限于IDH1或IDH2突變間變性星形細(xì)胞瘤患者。?????原文（并非逐字逐句翻譯，而是根據(jù)我自己的理解刪繁就簡，提煉了臨床最需要的內(nèi)容）vandenBentMJ,TesileanuCMS,WickW,SansonM,BrandesAA,ClementPM,ErridgeS,VogelbaumMA,NowakAK,BaurainJF,MasonWP,WheelerH,ChinotOL,GillS,GriffinM,RogersL,TaalW,RudàR,WellerM,McBainC,ReijneveldJ,EntingRH,CaparrottiF,LesimpleT,ClentonS,GijtenbeekA,LimE,HerrlingerU,HauP,DhermainF,deHeerI,AldapeK,JenkinsRB,DubbinkHJ,KrosJM,WesselingP,NuyensS,GolfinopoulosV,GorliaT,FrenchP,BaumertBG.Adjuvantandconcurrenttemozolomidefor1p/19qnon-co-deletedanaplasticglioma(CATNON;EORTCstudy26053-22054):secondinterimanalysisofarandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2021Jun;22(6):813-823.doi:10.1016/S1470-2045(21)00090-5.Epub2021May14.PMID:34000245;PMCID:PMC8191233.???

對于復(fù)發(fā)性GBM患者，再照射已成為一種有效而安全的治療方案。使用相似的生物等效劑量，不同的放射技術(shù)可獲得相似的生存結(jié)果。根據(jù)腫瘤的大小和位置，在遵守推薦的腦累積劑量限制的前提下，謹(jǐn)慎選擇適當(dāng)?shù)姆派浼夹g(shù)，治療的毒性風(fēng)險相對較低?？s寫：BED：BiologicalEffectiveDose生物效應(yīng)劑量EQD2：EquivalentDosein2Gy/f相當(dāng)于常規(guī)2Gy分次放射的"等效生物劑量"，2Gy分次放射等效劑量DIPG：diffuseintrinsicpontinegliomas彌漫性橋腦內(nèi)生性膠質(zhì)瘤GKRS：GammaKniferadiosurgery）伽馬刀放射外科MGMT：O6?-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT?O6?-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶RN：radionecrosis放射性壞死SE：symptomaticoedema癥狀性水腫GBM：glioblastoma，膠質(zhì)母細(xì)胞（注：2021年5版WHOCNS腫瘤分類重新定義了GBM，較之前涵蓋的病理類型少了，所以這里的GBM應(yīng)該包括5版分類的GBM和5版分類中的星形細(xì)胞瘤IV級）TMZ：Temozolomide替莫唑胺mOS：中位生存期mPFS:?中位無進(jìn)展生存期PET:?PositronEmissionTomography正電子發(fā)射斷層掃描SPECT:Single-PhotonEmissionComputedTomography單光子計算機發(fā)射斷層掃描。SRS:stereotacticradiosurgery立體定向放射外科SRT:stereotacticradiotherapy立體定向放射治療??????????GBM標(biāo)準(zhǔn)初始治療包括：◆最大限度的安全手術(shù)切除◆術(shù)后TMZ同期輔助放化療+TMZ輔助化療◆電場治療（無論有無都是1A級推薦，本文涉及的研究均未考慮到電場治療的因素）中位生存時間為14.6個月，2年生存率為26.5%，約90%將在2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性GBM患者，沒有標(biāo)準(zhǔn)治療，治療方案包括：◆再次手術(shù)：mOS為6-17個月。全切除或次全切除（切除范圍?>?80%）與可以獲得較長的生存期相關(guān)。必須仔細(xì)評估：腫瘤位置（是否在功能區(qū)）、腫瘤大小、患者體能狀態(tài)，從而盡量減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。◆再程放療◆全身藥物治療：mOS為6-12個月抗血管生成劑貝伐單抗：2009年美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗作為復(fù)發(fā)性GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療，直到現(xiàn)在。烷化劑替莫唑胺/洛莫司?。簹W盟則推薦洛莫司汀為二線化療藥物，他們的研究認(rèn)為洛莫司汀加或者不加貝伐單抗治療，mOS相似，都約為9個月。◆最佳支持治療??????????隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的復(fù)發(fā)性GBM患者選擇再程放療。使用立體定向放射外科（SRS）或立體定向放射治療（SRT），mOS可達(dá)6-12個月，神經(jīng)毒性發(fā)生率為5%-20%。關(guān)于再程放療的療效和毒性，仍有一些問題需要進(jìn)一步探討?！癯上窦鞍袇^(qū)勾畫●如何選擇合適的患者●放射技術(shù)●劑量分割●腦組織對于再程照射的耐受性●放射壞死的風(fēng)險????????????????????成像及靶區(qū)勾畫????????????????????準(zhǔn)確描繪靶體積和危險器官（OAR）是GBM再照射的關(guān)鍵問題。?解剖成像對比增強T1加權(quán)和T2加權(quán)序列的磁共振成像（MRI）。常規(guī)應(yīng)用，與CT相比，能更準(zhǔn)確地分辨腫瘤和腦解剖結(jié)構(gòu)。?半生物成像擴散加權(quán)（DWI）MRI和表觀擴散系數(shù)（ADC）：通過顯示高細(xì)胞密度區(qū)域間接揭示腫瘤活性。?生物成像放射性標(biāo)記氨基酸的正電子發(fā)射斷層治療（PET）/CT成像。與腫瘤細(xì)胞活性相關(guān)，能更準(zhǔn)確地反映放療后復(fù)發(fā)的位置。（11）C-甲硫氨酸（MET）-PET：（123）I-α-甲基-酪氨酸（IMT）與基于傳統(tǒng)MRI影響的治療計劃相比，使用MET-PET/CT來定義GTV顯著提高了生存率。圖1：44名3-4級接受了分割立體定向放射治療（SFRT：30Gy/6f）復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的Kaplan-Meier生存曲線。36名（82%）其計劃基于PET（SPECT）/CT/MRI融合圖像（虛線），8名（18%）僅基于CT/MRI融合圖像（實線）。PET組平均和中位OS分別為14個月和9個月；僅CT組分別為6個月和5個月，p0.031。PMID:16168843圖2：55歲男性復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），在低分割立體定向放射治療前后。（A）放療前，T1加權(quán)磁共振成像顯示左顳葉有兩個增強病變（長箭頭和短箭頭）。（B）11C甲硫氨酸正電子發(fā)射斷層掃描（MET-PET）顯示了短箭頭區(qū)域的MET高攝取，該區(qū)域被定義為GTV（紅線）。（C）放療后5個月，長箭頭病變處沒有腫瘤復(fù)發(fā)。短箭頭處增強的病變增大。（D）但短箭頭處病變MET攝取減少，表明照射區(qū)域發(fā)生壞死?；颊邲]有神經(jīng)功能缺陷或生活質(zhì)量問題。KPS為90%。PMID:25123357????有研究支持使用生物成像作為復(fù)發(fā)性GBM靶區(qū)勾畫依據(jù)，但基于PET的治療計劃對生存率的影響仍需要進(jìn)一步研究。?靶區(qū)定義腫瘤總體積（GTV）：通常定義為MRI對比增強T1加權(quán)序列上的可見病變。臨床靶體積（CTV）：包括潛在的腫瘤浸潤區(qū)域，在GTV上外擴0–5mm邊緣生成。計劃靶體積（PTV）：根據(jù)放療技術(shù)、機構(gòu)實踐，CTV基礎(chǔ)上外擴3-5毫米生成，用以彌補治療計劃和交付中的誤差。SRS通常不在GTV外擴生成CTV，目的是降低毒性風(fēng)險。SRT在低分割和常規(guī)分割時通常使用GTV外5mm的裕度定義CTV（見下文）。在一些研究中，CTV定義為GTV加上病變周圍的FLAIR異異常信號。????????????????????放射治療技術(shù)????????????????????????局灶性復(fù)發(fā)病灶的再程放療，腫瘤定位、靶劑量覆蓋和劑量傳送的高度精確性至關(guān)重要。在這種情況下，經(jīng)常使用立體定向技術(shù)，因為它們能夠在靶體積的邊緣實現(xiàn)陡峭的劑量下降，從而降低對周圍敏感腦結(jié)構(gòu)的受照劑量。目前的?立體定向技術(shù)包括伽瑪?shù)禛ammaKnife（ElektaInstrumentsAB，Stockholm，Sweden）射波刀CyberKnife（Accuray，Sunnyvale，CA，USA）諾麗刀Novalis（NTx）（BrainLABAG，F(xiàn)eldkirchen，Germany）質(zhì)子治療，有兩種主要的照射技術(shù)，主動掃描或鉛筆束掃描和被動散射質(zhì)子治療。?定位????接受伽瑪?shù)禨RS治療的患者被放置在具有亞毫米靶精度的剛性立體定向框架中。而接受射波刀SRS治療的患者通常使用熱塑性口罩固定?，F(xiàn)代圖像引導(dǎo)放射治療（IGRT）技術(shù)，如正交x射線（ExacTrac?x射線6D系統(tǒng)）或錐形束CT（CBCT），可以實現(xiàn)患者亞毫米級的定位精度。沒有比較研究表明哪種技術(shù)在腦腫瘤患者的局部控制和治療相關(guān)毒性方面更有優(yōu)勢。????????????????????腦組織對再程照射的耐受性????????????????????正常腦組織的劑量耐受性是再照射時的限制因素。在評估再程放療后放射性壞死的風(fēng)險時，應(yīng)考慮幾個因素，包括?累積劑量?分割方式?治療體積?聯(lián)合化療?放療間隔?累積劑量兩個療程的累積放射劑量?EQD2?96.2Gy，為2–12%；>?137Gy，最高可達(dá)17%?。?不同分割方式放射性腦壞死的估計風(fēng)險：常規(guī)分割累積EQD2：20Gy時，再治療反應(yīng)者才會有更廣泛的組織損傷，包括灰質(zhì)梗死。PMID:37624529????56只恒河猴接受兩次頸脊髓和上胸脊髓放射治療，每次2.2Gy。所有猴子的初始療程劑量為44Gy。再程劑量為57.2Gy（間隔1-2年），或66Gy（間隔2-3年）。研究終點為脊髓輕癱，主要表現(xiàn)為下肢無力和平衡下降，發(fā)生在再次放療后2.5年內(nèi)，輔以脊髓組織學(xué)檢查。45只猴子完成了所需的觀察期（再照射后2-2.5年，總共3-5.5年），其中只有4只出現(xiàn)了脊髓輕癱，顯示出顯微鏡觀察到的白質(zhì)壞死和血管損傷，無癥狀動物的脊髓大多未見明顯損傷。在5%的發(fā)病率水平下初始放療后1年、2年和3年后的恢復(fù)估計值分別為33.6Gy（76%）、37.6Gy（85%）和44.6Gy（101%）。作者建議使用第一個療程后隱性損傷的估計恢復(fù)率，6個月至少25%，1年約為50%，2年約為60%，3年約為65-70%。圖片來自網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除????在應(yīng)用定量實驗數(shù)據(jù)時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為這些實驗的隨訪時間限制在再次放療后2-2.5年，而人類脊髓病病例偶爾會在潛伏期較長后發(fā)生。兩只動物在再次放療前出現(xiàn)髓內(nèi)腫瘤。PMID:11429229????盡管大多數(shù)數(shù)據(jù)都涉及脊髓耐受性，但腦輻射毒性的發(fā)病機制及其潛在的恢復(fù)被認(rèn)為與脊髓相似，因為它們的α/β比率都較低。常規(guī)分割：1.8-2Gy/f，全脊髓54Gy和61Gy時，脊髓病的風(fēng)險分別為<1%和<10%。立體定向放射治療：，最大脊髓劑量限制為13Gy/1F或20Gy/3F時，脊髓病<1%。放療誘導(dǎo)的亞臨床損傷的在放療后約6個月開始出現(xiàn)明顯的部分修復(fù)，之后的2年這種修復(fù)會繼續(xù)增加。PMID:20171517????????????????????生存結(jié)果和毒性????????????????????????????????SRS????????????中位劑量：15-18Gy治療體積：4-10mlmOS：7.5-13個月(自SRS再照射之日起)mPFS：4.4-6個月(自SRS再照射之日起)OS率：6個月70%；12個月34%PFS率：6個月40%；12個月16%以上為系統(tǒng)回顧和Meta分析的結(jié)果。PMID:33602305?MGMT啟動子甲基化????42例經(jīng)組織病理學(xué)診斷為復(fù)發(fā)性IV級腫瘤的患者接受GKRS治療。所有患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)的多模式一線治療。從診斷到GKRS的平均時間為17.0個月。中位靶體積為5.1cm3。中位邊緣劑量為10Gy，中位中心劑量為20Gy。初次GKRS后mPFS為4.4個月。放射性進(jìn)展主要發(fā)生在GKRS照射區(qū)域以外。首次GKRS后的mOS為9.6個月。診斷后的mOS為25.6個月，無MGMT啟動子甲基化的患者16.0個月，MGMT啟動基因甲基化患者33.4個月，存活時間顯著延長。PMID:27721311GKS的中位腫瘤體積為7.0cm3，中位邊緣劑量為16Gy。GKS后mPFS在MGMT甲基化組為8.9個月，非甲基化組4.6個月。GKS后mOS在MGMT甲基化組為14.0個月，在非甲基化組則為9.0個月。PMID:28536992?系統(tǒng)治療可能進(jìn)一步改善生存：替莫唑胺mOS：單獨SRS，7個月SRS+TMA，12個月6個月PFS率：單獨SRS，18%SRS+TMA，66.7%PMID:21984132貝伐珠單抗：mPFS：單獨SRS，2.1個月SRS+貝伐珠單抗，5.2個月12個月PFS率：單獨SRS，22%SRS+貝伐珠單抗，50%PMID:21489708。mPFS：單獨SRS，5.2個月SRS+貝伐珠單抗，9.3個月mOS：單獨SRS，13.3個月SRS+貝伐珠單抗，31個月1年RN(放射性腦壞死)/SE（癥狀性腦水腫）發(fā)生率：單獨SRS，54.1%SRS+貝伐珠單抗，23.9%在多變量模型中，BEV的缺失仍然是RN/SE的唯一風(fēng)險因素。PMID:31252301?????自2009年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性GBM患者以來，抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-一種人源化單克隆抗體貝伐單抗與SRS聯(lián)合使用的療效已在多項研究中進(jìn)行了評估。?放射性壞死癥狀性放射壞死風(fēng)險：在0~24.4%之間相關(guān)因素：放射劑量、治療體積風(fēng)險預(yù)測因子：累積EQD2。當(dāng)中位腫瘤體積=10ml累積EQD2≈120Gy，放射性壞死風(fēng)險<10%；累積EQD2>132Gy，放射性壞死風(fēng)險達(dá)到24%。初始放療EQD2=60Gy，則SRS再程放療劑量可達(dá)15–16Gy（EQD2?=?63.7–72Gy）。此時具有可接受的放射性壞死風(fēng)險，尤其對于小體積復(fù)發(fā)腫瘤而言。在一項對復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤再放療治療技術(shù)的系統(tǒng)回顧中，分析了共計3302名患者的70項研究結(jié)果，對于中位治療體積為10.1ml、中位劑量為15Gy的患者，SRS后腦壞死發(fā)生率為8%。PMID:31386038體積：與<20mm的腫瘤相比，21-40mm的腫瘤發(fā)生3-5級神經(jīng)毒性的可能性高出7.3至16倍。與3-5級神經(jīng)毒性顯著相關(guān)的其他變量是腫瘤劑量和Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)。PMID:10802351時間：SRS后6個月、12個月、18個月和24個月，放射性壞死的精算發(fā)生率分別為5%、8%、9%和11%。PMID:10802351????????????低分割SRT????????????2.5–3.5Gy/F5Gy或以上/FGTV至CTV的使用裕度高達(dá)5毫米。????由于SRT更精準(zhǔn)的定位劑量輸送，對于復(fù)發(fā)的腫瘤，在過去的20年中已經(jīng)取代傳統(tǒng)的RT。總劑量30–45Gy/2.5–4.0Gy，mOS,7.5-12.5個月。總劑量25-35Gy/5–7Gy，mOS,7.3-12.5個月。總劑量35Gy/3.5Gy，mOS,10-11個月。總劑量37.5Gy/2.5Gy+替莫唑胺,mOS,9.7個月，mPFS,5個月。總劑量30Gy/5Gy，mOS,11個月；+替莫唑胺，mOS,6個月?？倓┝?0Gy/6Gy，mOS,12.5個月；mPFS,7.4個月。1年OS率54%，6個月OS率65%?？倓┝?5Gy/5Gy，+貝伐單抗，mOS,11個月，1年OS率30%，mPFS,6個月；+福替莫司汀mOS,8.3個月，1年OS5%，mPFS,4個月。PMID:33602305SRT+同期貝伐單抗/單用貝伐單抗mOS：10.1個月比9.7個月6個月mPFS率：54%比29%。5%患者出現(xiàn)急性毒性，無延遲性3級或以上毒性PMID:36260832體積?>?40毫升累積EQD2劑量?>?120Gy的復(fù)發(fā)性腫瘤中才觀察到放射性壞死。SRT聯(lián)合全身治療后不增加放射性壞死風(fēng)險，聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的風(fēng)險還會降低。PMID:33602305????????????常規(guī)分割SRT????????????總劑量36Gy/2Gy，mOS,6.7-11.5個月，mPFS,2.5-5個月。累積EQD2?=?96Gy，放射壞死風(fēng)險為0.8%-6.8%（低），100ml或更高的中位靶體積，GTV→CTV時外擴10mm時仍然安全。PMID:33602305????????????????????再放療的預(yù)后因素和評分?????????????????????GBM患者再次放療后，與臨床結(jié)果相關(guān)的預(yù)后因素再放療時的年齡Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）腫瘤分級（III級與IV級神經(jīng)膠質(zhì)瘤）?仍有爭議的預(yù)后因素腫瘤體積再放療前手術(shù)第一個療程的時間間隔（大多數(shù)作者建議兩個放射療程之間的最小間隔為6個月）同時進(jìn)行全身治療MGMT啟動子甲基化??????????總結(jié)?復(fù)發(fā)體積位于初始RT場的80-90%等劑量線內(nèi)，則將放射治療歸類為再程放療。?間隔時間大于6月。?SRS的腫瘤范圍通常由對比后T1加權(quán)MR成像中可見的病灶來定義；而使用PET-CT進(jìn)行腫瘤定義可確保更好地覆蓋腫瘤。?系統(tǒng)分析（3302名患者的70項研究）：初始治療：60Gy/30次外照射放療。在調(diào)整年齡、再照射生物等效劑量（EQD2）、初次和重復(fù)放療間隔以及治療量后，OS與放療技術(shù)之間存在顯著相關(guān)性（P<.0001）。mOS：SRS后12.2個月，F(xiàn)SRT后10.1個月，常規(guī)分割后8.9個月。放射性壞死率：SRS后為6.1%，F(xiàn)SRT后的為7.1%，常規(guī)分割后為1.1%。PMID:31386038?關(guān)于全身治療。與單純放療相比，替莫唑胺可使OS和PFS延長，但通常僅限于MGMT甲基化腫瘤。一些研究顯示SRS和分次SRT的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可明顯延長患者的生存期，而另一些研究未能證明貝伐單抗具有生存優(yōu)勢。未接受治療、僅接受放射治療（SRS、分段RT或近距離放射治療）、全身治療或放射和全身治療的患者的中位生存時間分別為4.8、8.2、10.6和12.2個月。PMID:29102648?再程照射是治療復(fù)發(fā)性GBM的一種有效而安全的方法。對于經(jīng)過適當(dāng)選擇的患者，SRS和SRT（低分次或傳統(tǒng)分次治療方案）都是可行的治療方案，mOS在6到12個月之間，毒性相對較低。?5-15毫升的小靶區(qū)應(yīng)采用SRS或高劑量分次SRT，而對于大腫瘤，尤其是位于重要結(jié)構(gòu)附近的腫瘤，應(yīng)首選使用1.8-2.5Gy分次的分次SRT。再治療與不良輻射影響的風(fēng)險有關(guān)?

膠質(zhì)瘤作為一種腦部的惡性腫瘤，絕大多數(shù)患者都會復(fù)發(fā)。對于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤目前有以下幾種方法。第一種，再手術(shù)切除；適合于第一次手術(shù)為二級膠質(zhì)瘤的患者，或者是位置比較表淺的三級患者，這樣的話還是可以考慮再手術(shù)。對第一次手術(shù)時已經(jīng)是3、4級或者位置比較深，容易造成功能障礙的患者，目前也不是很主張手術(shù)治療。除了切除手術(shù)之外，現(xiàn)在還有一些新的方法來治療膠質(zhì)的復(fù)發(fā)。第一，電場治療，電場治療也是近五年來應(yīng)用的技術(shù)。它本身就是利用電產(chǎn)生的磁場來干擾腫瘤細(xì)胞分裂，從而起到延緩腫瘤生長的目的。第二，換用其他的化療藥物，一些傳統(tǒng)的藥物如斯莫斯汀，對一些患患者也有效果。第三就是粒子植入，我們可以將一些放射性的粒子植入復(fù)發(fā)的腫瘤，通過粒子來殺滅腫瘤，對部分患者也能起到比較好的療效。

腦膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見的惡性腫瘤，對患者的生命構(gòu)成極大的威脅。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷進(jìn)步，膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍然不容樂觀。然而，通過積極的治療手段，特別是手術(shù)切除和放化療的聯(lián)合應(yīng)用，許多患者能夠延長生存時間，并在一定程度上提高生活質(zhì)量。在各種治療手段中，手術(shù)切除被廣泛認(rèn)為是膠質(zhì)瘤治療最重要的手段。手術(shù)切除的主要目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤，從而減輕顱內(nèi)壓、緩解癥狀并為后續(xù)治療打下良好的基礎(chǔ)。由于膠質(zhì)瘤的侵襲性生長模式，腫瘤細(xì)胞通常擴散到周圍正常腦組織中，完全切除腫瘤在很多情況下比較。然而，即使是部分切除也能顯著降低腫瘤負(fù)荷，延長患者的生存期。同時由于腦膠質(zhì)瘤的生長會壓迫周圍的腦組織，導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等。通過手術(shù)切除腫瘤，可以減輕這些癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。更為重要的是，手術(shù)對于膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后至關(guān)重要。普遍認(rèn)為，手術(shù)切除的范圍或多少，是膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨立因素。手術(shù)切除的腫瘤體積越大，患者的生存期通常越長。對于那些能夠切除90%以上腫瘤的患者，其生存預(yù)后顯著優(yōu)于僅部分切除或未切除腫瘤的患者。因此，手術(shù)切除被視為延長患者生存期的關(guān)鍵手段之一。同時，相對于患者的年齡、膠質(zhì)瘤病理級別、分子類型等內(nèi)在或者與生俱來的不可改變的因素，以及放化療相對固定、成熟的方案，手術(shù)切除成了目前唯一人為可控的因素！通過提高手術(shù)效果，在保證安全的情況下，最大限度地切除腫瘤成為膠質(zhì)瘤治療最重要的因素。盡管手術(shù)切除在膠質(zhì)瘤治療中具有重要意義，但手術(shù)本身也面臨諸多挑戰(zhàn)。腫瘤通常位于大腦的重要功能區(qū)，手術(shù)切除必須在盡可能多地切除腫瘤的同時，最大限度地保護(hù)患者的神經(jīng)功能。腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除需要極高的技術(shù)水平和豐富的經(jīng)驗。外科醫(yī)生必須精確地確定腫瘤的邊界，同時避免損傷周圍的正常腦組織，尤其是在腫瘤位于大腦功能關(guān)鍵區(qū)域的時候。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)代神經(jīng)外科手術(shù)利用術(shù)中成像、神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)和術(shù)中電生理監(jiān)測等先進(jìn)的技術(shù)手段幫助醫(yī)生更精準(zhǔn)地定位和切除腫瘤，同時減少對正常腦組織的損傷。術(shù)后盡早進(jìn)行放化療是膠質(zhì)瘤綜合治療的重要組成部分，術(shù)后放化療能夠顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）。隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療也在不斷發(fā)展。未來，手術(shù)切除的精確度和安全性將進(jìn)一步提高。手術(shù)切除作為膠質(zhì)瘤治療的基石，在延長患者生存期和提高生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管手術(shù)不能單獨治愈膠質(zhì)瘤，但在綜合治療方案中，手術(shù)仍然是不可或缺的一部分。通過不斷進(jìn)步的技術(shù)和多學(xué)科團(tuán)隊的合作，手術(shù)切除在未來膠質(zhì)瘤治療中將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，為患者帶來更多希望和更好的預(yù)后。這個患者，已經(jīng)73歲了，腦內(nèi)巨大的高度惡性膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤，最大直徑8cm。高齡、體積巨大，但還是進(jìn)行了手術(shù)，手術(shù)很順利，第二天就下地行走了，住院7天，完全康復(fù)出院。術(shù)后磁共振顯示，手術(shù)完整切除腫瘤，效果很滿意。這對患者的生存預(yù)后有極大的幫助。這個患者，腦內(nèi)重要的部位巨大惡性膠質(zhì)瘤，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院說手術(shù)治療的價值不大，因為這個部位這么的腫瘤，手術(shù)很可能切不干凈，很容易就復(fù)發(fā)了。但家屬和患者最終還是選擇了手術(shù)治療。至今3年多，沒有復(fù)發(fā)，人情況一切良好。說明手術(shù)還是最有價值的治療手段。總之，我們不能決定膠質(zhì)瘤的病理特征和生長大小，但我們能夠決定最大限度地切除腫瘤。因此膠質(zhì)瘤患者，千萬不能由于懼怕手術(shù)或者過分強調(diào)藥物和放射治療，而拒絕手術(shù)，從而嚴(yán)重影響患者的生存預(yù)后。得了膠質(zhì)瘤，要想保證預(yù)后，選擇手術(shù)，選擇好的醫(yī)生得到最佳的切除，就是選擇了生的機會。

治療前患兒因間斷頭痛1月余來我院就診，查體發(fā)現(xiàn)雙眼僅有光感，全身多發(fā)牛奶咖啡斑及腋窩、腹股溝區(qū)雀斑。患兒母親及外婆有神經(jīng)纖維瘤病史。治療后治療后7天術(shù)中證實患兒為視路膠質(zhì)瘤，予大部切除腫瘤，緩解腫瘤占位效應(yīng)及腦積水，術(shù)后病理結(jié)果毛細(xì)胞型星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤瘤。