鱗狀細(xì)胞癌

臨床場景若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院用過好幾線藥物治療后，效果不佳，仍然出現(xiàn)疾病進展，后續(xù)是否有其他辦法？?晚期頭頸部鱗癌的治療現(xiàn)狀與困境頭頸部腫瘤是常見的惡性腫瘤，2020年全球年新發(fā)病例878，000例，有444，000例死亡病例。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是最常見的病理亞型，占90%以上病例。在中國最常見的腫瘤原發(fā)部位是口腔和喉部。超過60%的頭頸部鱗癌患者初診時為局部晚期，即使接受了包括手術(shù)、放療、化療等多學(xué)科綜合治療，局部晚期的頭頸部鱗癌治療效果并不理想，2年內(nèi)約有50-60%的患者局部復(fù)發(fā)，20-30%的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率＜50%。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（NCCN指南）推薦，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的首選的一線治療方案為帕博利珠單抗（PD-1單抗）聯(lián)合化療,而對于PD-L1CPS≥1的患者推薦首選的一線治療為帕博利珠單抗單藥。NCCN專家組推薦的其他一線治療方案包括：1）順鉑或卡鉑聯(lián)合5-FU，與西妥昔單抗（1類）；2）順鉑或卡鉑，聯(lián)合紫杉醇；3）順鉑聯(lián)合西妥昔單抗；4）順鉑聯(lián)合5-FU；5）西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和紫杉醇，等。然而，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移HNSCC一線治療后的后線治療的選擇，特別是一線治療聯(lián)合PD-1單抗進展的后續(xù)治療，仍缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。對于曾使用過PD-1單抗、西妥昔單抗等多線治療的患者，后續(xù)更是缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療推薦，常規(guī)藥物治療效果不佳。這是目前晚期頭頸部鱗癌的治療困境。?卡度尼利單抗-新型免疫治療藥物的機制及臨床效果卡度尼利單抗（Cadonilimab）是一種雙特異性抗體，可特異性結(jié)合人體內(nèi)的CTLA-4和PD-1蛋白，是第一個獲批的PD-1/CTLA-4雙抗。2022年6月，卡度尼利單抗被NMPA批準(zhǔn)用于鉑類化療失敗后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。該藥物目前正在進行其他類型癌癥的臨床試驗，包括非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌。一項II期臨床研究證實（NCT04220307）{{i}}，對于二線化療失敗、未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的鼻咽癌，卡度尼利單抗單藥治療具有良好的療效和安全性，客觀有效率達30%，疾病控制率達70%，對于PD-L1陽性的亞組，卡度尼利單藥有效率為50.0%?？ǘ饶崂麊慰乖贗期和劑量擴展研究中，確認(rèn)的合適劑量為6mg/kgq2w，總體安全性較好{{ii}}。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）是皮疹（23.1%），貧血（16.4%），甲狀腺功能減退癥（16.2%），AST升高（14.6%），ALT升高（13.8%），瘙癢（10.9%），疲勞（10.3%）和蛋白尿（10.0%）。20.3%的患者出現(xiàn)了3級或更高級別的不良反應(yīng)，其中包括輸注相關(guān)反應(yīng)（2.2%）和貧血（2.0%）。?低劑量放療對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用·????????低劑量放療對腫瘤細(xì)胞的影響低劑量放療（Low-DoseRadiotherapy,LDRT）是一種利用較低劑量輻射治療腫瘤的方法，根據(jù)不同文獻的定義，通常指短時間內(nèi)吸收劑量在0.5-2Gy/分次，也有的文獻定義為短時間內(nèi)吸收劑量≤0.1Gy的。放射生物學(xué)研究表明，當(dāng)放療劑量≤0.3Gy時哺乳動物的細(xì)胞對放射劑量更敏感，稱為低劑量超敏性。有研究提示，低劑量放療可增加對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，可在體外實驗?zāi)Ｐ吞岣邔ψ仙即?、多西他賽和順鉑的敏感性，在多個臨床研究提示低劑量放療聯(lián)合化療的可行性?！????????低劑量放療對免疫微環(huán)境的影響電離輻射除了可以通過DNA損傷介導(dǎo)直接殺死癌細(xì)胞外，還有免疫調(diào)節(jié)作用。低劑量放療上調(diào)免疫相關(guān)抗原，激活免疫系統(tǒng)。多項動物模型研究提示，低劑量放療可重塑腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫荒漠化，激發(fā)免疫反應(yīng)，增強免疫治療的療效。胰腺癌動物模型的研究提示，低劑量放療可誘導(dǎo)iNOS+M1型巨噬細(xì)胞分化，M1巨噬細(xì)胞通過分泌Th1趨化因子促進效應(yīng)性T細(xì)胞募集，同時誘導(dǎo)血管正?；瘂{iii}}。Barsoumian等在小鼠肺腫瘤模型中闡明，高劑量放療聯(lián)合低劑量放療，可在免疫檢查點抑制劑基礎(chǔ)上，有效控制原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶，下調(diào)免疫抑制的TGF-β{{iv}}?！????????低劑量放療在多項臨床研究中具有良好的安全性近年來，臨床研究提示，低劑量放療與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合，顯示出顯著的療效和良好的安全性。2023年，華西醫(yī)院的盧鈾教授在Clinicalcancerresearch上報道了一項多中心I期研究{{v}}，采用低劑量放療聯(lián)合SBRT與信迪利單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌，取得良好的臨床療效，并且毒副反應(yīng)輕微：客觀緩解率為60.7%，中位PFS為8.6月，中位OS未達到。2023年ASCO年會上，劉志剛教授報道了一項低劑量放療聯(lián)合PD-1單抗和TP方案新輔助治療的II期臨床研究{{vi}}，入組局部晚期頭頸部鱗癌患者，新輔助治療后進行手術(shù)治療，pCR達57%,pCR+MPR率100%，提示低劑量放療聯(lián)合免疫化療在腫瘤殺傷方面的潛力。?我院應(yīng)用卡度尼利單抗聯(lián)合低劑量放療取得了良好的效果我院頭頸多學(xué)科團隊正開展一項前瞻性臨床研究，采用卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合低劑量放療在一線治療進展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中進行治療。本研究入選一線及以上治療進展的晚期頭頸部鱗癌（包括鼻咽癌）。目前入組8例患者，其中7例為曾接受過PD-1單抗治療后出現(xiàn)進展的患者。目前所有患者至少完成1次療效評價，1例獲完全緩解（CR），3例獲得部分緩解（PR），初步數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率高達50%，展現(xiàn)出低劑量放療對免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用和免疫增敏效果，展現(xiàn)出低劑量放療聯(lián)合卡度尼利單抗可能成為PD-1單抗耐藥者的潛在治療手段。典型病例展示如何參與若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌，至少用過一線藥物治療后出現(xiàn)疾病進展，則符合本研究的的參加標(biāo)準(zhǔn)。·????????郵件聯(lián)系：可將您的簡要病情和聯(lián)系方式，發(fā)送到郵箱：0456218@fudan.edu.cn·????????好大夫線上問診：可將您的簡要病情發(fā)送到區(qū)曉敏醫(yī)師的好大夫線上問診。·????????門診聯(lián)系：王宇主任、區(qū)曉敏醫(yī)師專家門診咨詢。?參與優(yōu)勢：部分贈藥治療：部分卡度尼利單抗將由康方生物公司免費提供。專業(yè)團隊：由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸部腫瘤多學(xué)科團隊負(fù)責(zé)，為您或您的親友提供專業(yè)的治療和護理。前沿藥物治療：參與本研究，您將有機會接受最新的免疫治療方案，為未來治療提供重要參考。?感謝您的關(guān)注與支持！我們期待您的參與，共同為頭頸部鱗癌的治療貢獻力量！附：區(qū)曉敏復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科副主任醫(yī)師，臨床醫(yī)學(xué)博士。擅長頭頸部腫瘤、鼻咽癌、甲狀腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤放化療。致力于局部晚期喉癌、下咽癌的保喉治療。社會任職：中華醫(yī)學(xué)會放療第十屆青年學(xué)組青年委員。中國抗癌協(xié)會第五屆鼻咽癌專業(yè)委員會青委副主委。中國抗癌協(xié)會第六屆鼻咽癌專業(yè)委員會委員。中國抗癌協(xié)會鼻咽癌整合康復(fù)協(xié)會常委。中國臨床腫瘤學(xué)會青年專家委員會委員。中國臨床腫瘤學(xué)會頭頸腫瘤委員會委員。亞洲放射腫瘤聯(lián)盟FAROETCmember。上海市抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會秘書長。上海市抗癌協(xié)會放射治療分會青年委員。門診時間：徐匯院區(qū)：周三上午，1號樓2樓202室?????????周三下午，1號樓2樓207室?????????浦東院區(qū)：周一下午，門診2樓E區(qū)5室參考文獻[i]MaiHQ,LinSJ,ChenDP,etal.AphaseIIstudyofAK104,abispecificantibodytargetingPD-1andCTLA-4,inpatientswithmetastaticnasopharyngealcarcinoma(NPC)whohadprogressedaftertwoormorelinesofchemotherapy[abstractno.436plusposter].JImmunotherCancer.2021;9(Suppl.2):A466.[ii]AkesoInc.Cadonilimab:Chineseprescribinginformation.Zhongshan:AkesoInc;2022.[iii]KlugF,PrakashH,HuberPE,etal.Low-doseirradiationprogramsmacrophagedifferentiationtoaniNOS(+)/M1phenotypethatorchestrateseffectiveTcellimmunotherapy.CancerCell2013;24:589–602.[iv]BarsoumianHB,RamapriyanR,YounesAI,etal.Low-doseradiationtreatmentenhancessystemicantitumorimmuneresponsesbyovercomingtheinhibitorystroma.JImmunotherCancer2020;8:e000537.[v]ZhouX,ZhouL,YaoZ,etal.SafetyandTolerabilityofLow-DoseRadiationandStereotacticBodyRadiotherapy+SintilimabforTreatment-Na?veStageIVPD-L1+Non-SmallCellLungCancerPatients.ClinCancerRes2023;29(20):4098-4108.[vi]LiuZ,PengY,HuangX,etal.Neoadjuvantlow-doseradiotherapy,tislelizumab,combinedwithalbumin-boundpaclitaxelandcisplatininresectablelocallyadvancedheadandnecksquamouscellcarcinoma(NeoRTPC02):Thefirst-stageresultfromanopenlabel,single-arm,twostage,phaseIIclinicaltrial.JClinOncol.2023;41(16S):6078.

治療前患者術(shù)前髖部皮膚巨大破潰腫瘤，感染流血，異味，多次術(shù)后復(fù)發(fā)，巨大腫瘤導(dǎo)致患者茶飯不思，四肢乏力，精神不振，給患者帶來較大身心損害。治療中術(shù)前全面掌握患者病情，精準(zhǔn)設(shè)計好手術(shù)切除范圍和皮瓣修復(fù)。手術(shù)成功治療后治療后1月術(shù)后恢復(fù)達到預(yù)期目標(biāo)，皮瓣成活，切口愈合好，切除腫瘤后，食欲恢復(fù)，體力恢復(fù)，精神狀態(tài)顯著恢復(fù)！

（1）普通鱗狀細(xì)胞癌：惡性，常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后易復(fù)發(fā)?肉眼觀：呈菜花狀，亦可壞死脫落形成潰瘍。癌組織切面呈灰白色或淺褐色，向深部結(jié)締組織呈浸潤生長，邊界不清。?細(xì)胞呈鱗狀分化和侵犯周圍正常組織。?鏡下觀察：鱗狀分化的癌細(xì)胞呈不同程度的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外角化，細(xì)胞排列呈實性巢狀、條索狀或島狀結(jié)構(gòu)；?在分化較好的癌巢中，周邊細(xì)胞呈基底細(xì)胞樣、內(nèi)部為棘細(xì)胞，可見細(xì)胞間橋；中央可見角化珠或癌珠。較大的癌巢內(nèi)可見壞死。?腫瘤間質(zhì)常見纖維結(jié)締組織增生，可伴有數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞浸潤。癌旁黏膜上皮呈不同程度異常增生。?高分化鱗癌與正常鱗狀上皮類似，即含有數(shù)量不等的基底細(xì)胞和具有細(xì)胞間橋的鱗狀細(xì)胞，角化明顯，核分裂像少，非典型核分裂和多核細(xì)胞極少，胞核和細(xì)胞多形性不明顯。?中度分化鱗狀癌具有獨特的多形性和核分裂，包括非正常核分裂，角化不常見，細(xì)胞間橋不明顯。?低分化鱗癌以不成熟的細(xì)胞為主，有大量正?；虿徽５暮朔至?，角化非常少，細(xì)胞間橋幾乎不能發(fā)現(xiàn)。（2）疣狀癌（verrucouscarcinoma）：?床表現(xiàn)：一種非轉(zhuǎn)移性高分化鱗癌的亞型，以外生性、疣狀緩慢生長和邊緣推壓為特征，與長期使用煙草及HPV-16、18感染相關(guān)。老年男性多見。75%發(fā)于口腔，下唇多見（頰、舌背、齦、牙槽黏膜均可發(fā)生）。病變開始為邊界清、細(xì)的白色角化斑塊、迅速增厚，發(fā)展成鈍的乳頭狀或疣狀，表面突起通常表現(xiàn)為寬的基底或無蒂。一般無癥狀，不出現(xiàn)潰瘍、出血。?由厚的棒狀乳頭和具有明顯角化的分化良好的鱗狀上皮呈鈍性突入間質(zhì)內(nèi)構(gòu)成。?鱗狀上皮缺乏一般惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)改變，細(xì)胞較鱗狀細(xì)胞癌中的細(xì)胞大，核分裂象少見，僅位于基底層，有時可見上皮內(nèi)微小膿腫。?疣狀癌呈推進式侵犯間質(zhì)，無浸潤邊緣。密集的淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞是常見反應(yīng)。瘙周上皮下陷呈杯狀包圍在疣狀癌的周邊。?含傳統(tǒng)的鱗狀細(xì)胞癌的病灶稱雜交瘤，其具有局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛能。（3）基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌：?由基底樣細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞組成。基底樣細(xì)胞小，核濃染，沒有核仁，胞質(zhì)少，排列緊密，分葉狀實性排列。?小葉周邊細(xì)胞呈柵欄狀排列，多見粉刺樣壞死。?常伴有鱗狀細(xì)胞癌的成分，鱗狀細(xì)胞和基底樣細(xì)胞間的分界可以非常突然。（4）乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌：?以顯著的乳頭狀生長為特點，有纖細(xì)的纖維血管軸心，表面覆以腫瘤性的、不成熟的基底樣或多形性的細(xì)胞。常見壞死或出血，間質(zhì)侵襲由單個或多個癌巢構(gòu)成，在腫瘤-間質(zhì)界面有大量的淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤。?如未見間質(zhì)浸潤，則將病變稱為非典型乳頭狀增生或原位乳頭狀癌。（5）梭形細(xì)胞癌：由原位或侵襲性的鱗狀細(xì)胞和惡性的梭形細(xì)胞構(gòu)成。梭形細(xì)胞成分常構(gòu)成腫瘤的大部分，有時只見梭形細(xì)胞。（6）棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌：一個少見的亞型，腫瘤細(xì)胞的棘層松解，形成假的腔隙和假的腺管分化的外觀。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的組織學(xué)表現(xiàn)與其他鱗狀細(xì)胞癌相似，但具有一些獨特的特點。該腫瘤的細(xì)胞形態(tài)多樣，包括圓形、多角形、梭形和不規(guī)則形等。細(xì)胞核大小不一，染色深淺不一，核分裂像多。此外，棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞排列方式也較為特殊，呈現(xiàn)出明顯的片巢狀或旋渦狀排列。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變與其他鱗狀細(xì)胞癌有所不同。該腫瘤的細(xì)胞核大而深染，核溝較明顯，核分裂像多。此外，棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞質(zhì)較為豐富，有時出現(xiàn)空泡狀或透明狀改變。在顯微鏡下觀察時，可以發(fā)現(xiàn)該腫瘤的細(xì)胞之間缺乏角化珠和細(xì)胞間橋粒蛋白的表達，這是導(dǎo)致棘層松解的主要原因。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的生長方式與其他皮膚腫瘤有所不同。該腫瘤的生長速度較快，且容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴散。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的生長方式通常為浸潤性生長，侵犯周圍組織，破壞器官結(jié)構(gòu)。在生長過程中，該腫瘤容易形成衛(wèi)星結(jié)節(jié)或發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（7）腺鱗癌：鱗癌部分可以是原位癌或浸潤癌，腺癌成分多見于腫瘤的深部，為腺結(jié)構(gòu)，其襯里細(xì)胞為基底樣細(xì)胞、柱狀或產(chǎn)黏液細(xì)（8）玻璃樣（透明細(xì)胞）鱗狀細(xì)胞癌：角質(zhì)形成細(xì)胞由于水溶腫而顯得透明。（9）隧道型鱗狀細(xì)胞癌：燧道型鑾狀細(xì)胞癌．呈內(nèi)生性生長伴充滿角蛋臼的深部穿透性窩，生長緩，但向深部浸潤，可侵入骨或周圍軟組織，細(xì)胞缺乏細(xì)胞異型性。（10）乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌．比較少見。

鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）是鱗狀細(xì)胞癌的一個比較重要的腫瘤標(biāo)志物，但SCC升高一定是得了鱗癌嗎？答案是不一定。????首先，需要確定或排除惡性腫瘤。SCC有助于所有鱗狀上皮細(xì)胞起源癌的診斷和監(jiān)測，如頭頸部癌（鼻咽癌等）、非小細(xì)胞肺癌（肺鱗癌）、消化道癌（食管癌、肛管癌、肝癌）、子宮頸癌、卵巢癌、泌尿道癌（膀胱癌等）、皮膚癌、陰莖癌以及外陰部鱗狀細(xì)胞癌等。需要行胃腸鏡、頭頸胸腹盆CT或核磁共振等相關(guān)檢查，活檢病理確定，必要時PETCT檢查；其次，一些良性疾病也可引起SCC升高，如肺部感染（肺結(jié)核等）、皮膚炎癥、皮膚?。ㄌ貞?yīng)性皮炎、扁平苔癬、銀屑病等）、宮頸炎、腎功能衰竭、慢性肝?。ǜ窝?、肝硬化）、風(fēng)濕病等。????另外，非疾病因素，如檢驗污染等。可見，SCC升高包不一定就是得了鱗癌，需要具體分析并重復(fù)或動態(tài)監(jiān)測。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

患者老年男性，以左側(cè)耳下區(qū)腫物首發(fā)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腫物切除，考慮癌浸潤或轉(zhuǎn)移，來我院就診，系統(tǒng)評估后診斷左頰癌伴左頸淋巴轉(zhuǎn)移，行左后頰復(fù)合體切除?左頸淋巴改良根治術(shù)?血管化股前外側(cè)皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù)，術(shù)中設(shè)計改良切口，切除原當(dāng)?shù)蒯t(yī)院切口及腮腺組織，手術(shù)順利，達到了根治的目的，又保留和重建了功能。