皮膚卟啉病

卟啉病是由于血紅素生物合成過程中酶活性異常所引起的一組代謝性疾病，是中國《第一批罕見病目錄》中第92號罕見病。卟啉病根據(jù)疾病發(fā)生部位分為肝性和紅細胞生成性卟啉??；根據(jù)臨床表現(xiàn)分為急性和非急性(也稱為皮膚性)卟啉病。急性卟啉病有4種，均發(fā)生在肝臟，也稱急性肝性卟啉病，包括急性間歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria,AIP)、混合性卟啉病(variegateporphyria,VP)、遺傳性糞卟啉病(hereditarycoproporphyria,HCP)和氨基乙酰丙酸脫水酶卟啉病(aminolevulinicaciddehydrataseporphyria,ADP)。AIP(OMIM#176000)是最為常見和嚴重的一種急性肝性卟啉病，屬于外顯率很低的常染色體顯性遺傳性疾病。AIP是由于血紅素生物合成途徑中第3個酶——羥甲基膽素合成酶(hydroxymethylbilanesynthase,HMBS)活性部分缺陷所致。臨床表現(xiàn)為由各種誘因觸發(fā)的急性間歇性發(fā)作的神經內臟癥狀和影響生活質量的慢性癥狀。臨床工作中，AIP漏診誤診率極高。這可能與大多數(shù)患者無相關家族史、臨床表現(xiàn)缺乏特異性、臨床醫(yī)生對其缺乏認識有關。此外，即使考慮到AIP，多數(shù)醫(yī)生也不熟悉疾病治療與管理流程，從而導致癲癇、呼吸衰竭甚至死亡等不良后果。因此，提高臨床醫(yī)生對AIP的認知和診療水平顯得尤為必要。鑒于目前國內尚缺乏針對AIP的診療規(guī)范，中華醫(yī)學會罕見病分會、中華醫(yī)學會內分泌學分會內分泌罕見病學組及中國藥師協(xié)會罕見病用藥工作委員會組織專家，以循證醫(yī)學為基礎，編寫、討論并共同制訂本專家共識，以供臨床醫(yī)生參考。1．成立專家組：本共識邀請內分泌科、消化內科、急診科、神經內科、疼痛科、臨床藥學、遺傳學、臨床流行病學等領域的30名多學科專家成立了工作組，主要分為共識指導委員會、共識專家委員會、秘書組。2．使用人群及適用人群：本共識使用人群為廣大臨床實踐工作者，如內分泌代謝科、急診科、消化內科、重癥醫(yī)學科、神經內科等，適用人群為急性間歇性卟啉病患者。3．文獻檢索過程：針對相應的臨床問題按照PICO原則：研究對象(participants,P)、干預措施(intervention,I)、對照措施(control,C)和結局指標(outcome,O)，來制定相關檢索策略。檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、WebofScience、CochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫的中英文文獻；納入涵蓋急性間歇性卟啉病相關問題的文獻，檢索時間為建庫至2024年3月3日。文獻檢索結果經過去重處理，初步篩選后，最終納入符合本共識主題的文獻116篇。4．證據(jù)質量評價及推薦意見的形成：基于GRADE方法，將證據(jù)質量細分為高、中、低和極低四級，評估依據(jù)包括偏倚風險、精確度、間接性、研究間的不一致性和發(fā)表偏倚。并將推薦級別分為強推薦和弱推薦2類。由于AIP的研究大多為個案，RCT少，證據(jù)質量等級低，為了確保形成的推薦意見的科學性和可靠性，在GRADE推薦強度分級基礎上加用了德爾菲法進行綜合評價和推薦。初步擬定出符合我國臨床診斷與治療實踐的23條推薦意見，并據(jù)此設計專家調查問卷。選取27位有代表性的專家，嚴格按照德爾菲法進行問卷調研(專家電子問卷投票)，專家同意程度≥70%，則達成共識。AIP成人女性多發(fā)，通常在15～50歲發(fā)病，青春期前、絕經期后的急性發(fā)作非常罕見。男性與女性攜帶致病性HMBS變異的概率相同，但女性更容易出現(xiàn)癥狀，這可能與女性性激素水平變化有關(如月經周期的黃體期孕激素的激增)?。AIP可發(fā)生于所有種族與地區(qū)，以北歐最常見。AIP的確切患病率目前尚不清楚，來自歐洲11個國家的研究顯示，歐洲癥狀性AIP的估計患病率為5.4/1000000(1/185000)。由于創(chuàng)始人效應，癥狀性AIP的患病率在一些地區(qū)明顯升高，比如瑞典高達23/1000000。AIP是由于編碼HMBS的基因發(fā)生雜合性變異所致。致病性HMBS變異的人群攜帶率并不低，來自數(shù)據(jù)庫DiseasesVariantStore(DIVAS)和ChinaMAP的分析結果顯示，致病性HMBS變異的人群攜帶率在高加索人群約為1/1782，在中國人群約為1/1765，二者基本一致。致病性HMBS變異的人群攜帶率和癥狀性AIP的患病率之間存在著顯著差異，這意味著該疾病外顯率非常低，即絕大多數(shù)致病性HMBS變異攜帶者終身不出現(xiàn)癥狀。Lenglet等的研究顯示，AIP外顯率在普通人群中僅為0.5%～1.0%，在AIP家族中估計為22.9%，這提示除了致病性HMBS變異，環(huán)境及其他遺傳因素如修飾基因等在AIP的發(fā)病中同樣占有非常重要的地位。目前尚無中國人群AIP患病率與外顯率的數(shù)據(jù)資料。來自河北省2011—2020年期間AIP患者的回顧性調查與分析顯示：2011—2017年，河北省AIP的平均年發(fā)病率為0.041/1000000；2018—2020年，該數(shù)值升高至0.077/1000000，這可能與2018年后罕見病得到更多關注、臨床醫(yī)生對AIP的認識有所提高有關。HMBS位于染色體11q24.1-24.2。截至2023年3月，人類基因變異數(shù)據(jù)庫(humangenemutationdatabase,HGMD)中記錄的HMBS變異共548種(其中錯義變異超過1/3)，在中國人群中發(fā)現(xiàn)70余種，其中發(fā)生頻率最高的4種變異是c.517C>T(p.R173W)，c.673C>T(p.R225X)，c.973C>T(p.R325X)及c.76C>T(p.R26C)。血紅素是血紅蛋白、肌紅蛋白以及細胞色素等各種血紅素蛋白的輔基，具有重要的細胞功能。約80%的血紅素在骨髓合成，其余約20%則在肝臟合成。血紅素生物合成一共有8步。δ-氨基乙酰丙酸合成酶1(δ-aminolevulinicacidsynthase1,ALAS1)是肝臟血紅素合成過程中的關鍵酶，受血紅素的反饋調節(jié)。HMBS是其中的第3個酶，致病性的HMBS雜合變異會導致HMBS活性的部分缺失。雖然大多數(shù)HMBS變異攜帶者無臨床癥狀，但在某些誘發(fā)因素的作用下，如藥物、性激素波動、熱量和碳水化合物的限制、酒精、煙草及應激等，肝臟血紅素的消耗增加，ALAS1的活性增強，導致HMBS上游的中間產物[如δ-氨基乙酰丙酸(δ-aminolevulinicacid,δ-ALA)]堆積入血，產生神經毒性，引發(fā)AIP的急性癥狀。因此，致病性的HMBS變異是AIP急性發(fā)作的必要但不充分條件，各種誘發(fā)因素通過上調ALAS1活性導致AIP急性發(fā)作。孕酮可直接上調ALAS1活性；熱量和碳水化合物的限制通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator-1,PGC-1α)上調ALAS1活性；一些藥物通過誘導肝臟細胞色素P450(cytochromeP450,CYP)進而耗竭肝臟調節(jié)性血紅素池]；炎癥和感染通過增加血紅素分解，反饋性上調ALAS1的表達。此外，一些尚未明確的遺傳修飾因素也可能影響AIP急性發(fā)作的嚴重程度。目前，公認的AIP發(fā)病機制主要包括ALA的積累和血紅素的缺乏。ALA的積累導致的AIP病變，可從三方面解釋：(1)ALA在結構上與神經遞質谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)相似，可影響谷氨酸和GABA傳遞;?(2)ALA具有直接神經毒性；(3)ALA可促使自由基和活性氧產生增多，導致廣泛氧化損傷。而血紅素缺乏會導致多種血紅素蛋白異常，引起相應的臨床癥狀。(一)急性發(fā)作AIP的臨床表現(xiàn)多變，缺乏特異性，誤診率很高。癥狀性AIP患者的主要臨床表現(xiàn)包括以嚴重腹痛為特征的可能危及生命的急性發(fā)作、發(fā)作間歇期的慢性癥狀以及慢性腎病、肝細胞癌等遠期并發(fā)癥]。大多數(shù)癥狀性AIP患者一生中只有幾次急性發(fā)作。發(fā)作的重要特點是急性起病的嚴重彌漫性腹痛，伴有惡心嘔吐、心動過速、血壓升高等神經內臟癥狀、焦慮抑郁等精神狀態(tài)改變、低鈉血癥、進行性肌無力等運動性周圍神經病變、尿色變深變紅。發(fā)作特別嚴重、未能及時治療或誘因持續(xù)存在時，患者可能出現(xiàn)譫妄、癲癇、四肢癱瘓、呼吸衰竭、意識混亂、死亡。AIP急性發(fā)作一般以"腹痛-中樞神經病變-運動性周圍神經病變"的順序進展。在急性發(fā)作前，AIP患者常常出現(xiàn)短暫(1～3天)的前驅癥狀，包括疲勞、定向障礙、煩躁、失眠焦慮等癥狀。急性腹痛是最早出現(xiàn)也是最常見、最主要的急性神經內臟癥狀，通常于數(shù)小時至數(shù)天內逐漸加重并持續(xù)數(shù)天；程度極其嚴重，位置彌漫，可向胸背及四肢近端蔓延。腹痛(94.8%)通常伴有惡心嘔吐、腹脹便秘、麻痹性腸梗阻等消化道癥狀，以及心動過速和血壓升高、震顫、多汗、排尿困難、體溫調節(jié)障礙等自主神經功能異常(48.1%)的表現(xiàn)。體格檢查可見腸鳴音減弱或消失，無明顯壓痛、反跳痛、腹肌緊張等腹膜刺激征。腹部影像學檢查除腸梗阻外，無其他異常]。由于臨床表現(xiàn)酷似急腹癥，AIP患者常在確診前遭受不必要的手術，如闌尾切除、膽囊切除等。精神狀態(tài)異常是AIP常見且經典的臨床表現(xiàn)，可貫穿于整個急性發(fā)作的始終。輕者可見失眠、不安、躁動和焦慮，嚴重者出現(xiàn)行為異常、人格改變、抑郁、譫妄、幻覺、精神病樣發(fā)作等。中樞神經系統(tǒng)癥狀可以首先表現(xiàn)為頭痛和視力模糊，繼而出現(xiàn)視力喪失和意識改變、昏迷等彌漫性腦病的癥狀。高達20%的急性發(fā)作可出現(xiàn)癲癇，嚴重低鈉血癥和后部可逆性腦病綜合征(posteriorreversibleencephalopathysyndrome,PRES)是其主要原因。AIP的低鈉血癥通常程度輕微，只有約5%的低鈉血癥患者血鈉濃度低于125mmol/L,更加嚴重者可低于110mmol/L,進而繼發(fā)癲癇、意識混亂等。"不明原因的腹痛伴低鈉血癥"是AIP的重要信號，必須高度警惕。AIP的低鈉血癥主要由抗利尿激素分泌不當綜合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)引起，與胃腸道或腎臟鈉丟失也有一定關系。靜脈輸注葡萄糖溶液和阿片類鎮(zhèn)痛藥可加重低鈉血癥，必須警惕。PRES是AIP急性發(fā)作時少見但嚴重的神經系統(tǒng)表現(xiàn)，"癲癇、頭痛和視覺障礙"是其三大經典癥狀，常伴有嚴重高血壓?？焖龠M展的吉蘭-巴雷樣運動性周圍神經病變通常發(fā)生于起病后3～4周，常見于診斷延誤、治療不當?shù)某掷m(xù)發(fā)作者。肌無力首先發(fā)生于上肢近端，對稱或不對稱，之后可進展為四肢癱瘓以及危及生命的呼吸肌麻痹。目前沒有特定的臨床特征和生物標記物可以預測運動性周圍神經病變的發(fā)生。運動功能障礙可以緩慢恢復，但時間可能需要1年或更久，也有少數(shù)患者可遺留足下垂和腕下垂。顱神經也可受累，以面神經、迷走神經最常見，其次是舌咽神經、舌下神經、三叉神經和動眼神經，可導致面部無力、吞咽困難、構音障礙和眼外肌無力。感覺神經病變不常見也不嚴重，可以表現(xiàn)為肢體痛、襪子手套樣、泳裝樣或片狀分布的麻木、感覺異常與倒錯。當周圍神經病變作為首診癥狀而就診時，腹痛癥狀可能已經不明顯或消失，容易導致誤診、延誤治療。神經傳導檢查顯示典型的軸索病變。針極肌電圖最初顯示為廣泛纖顫的失神經電位，之后轉變?yōu)樯窠浽僦涞倪\動單位時限增寬、波幅增高等表現(xiàn)。骨骼肌可表現(xiàn)為神經源性萎縮。皮膚活檢可見皮內神經纖維密度降低。嚴重發(fā)作時，尿液中高濃度的卟膽原(porphobilinogen，PBG)及卟啉化合物會引起紅色、紫色或棕色的尿液，暴露在強光下，尿液可能會在幾個小時內變色?？傊?，伴有"神經精神癥狀、低鈉血癥、尿色變紅"的急性劇烈腹痛須考慮AIP。"癲癇、嚴重低鈉血癥和運動性周圍神經病變"的出現(xiàn)提示病情嚴重。推薦意見1：不明原因的反復發(fā)作的嚴重腹痛，尤其是15～50歲的女性，均應進行AIP篩查(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)推薦意見2：AIP患者如果出現(xiàn)癲癇、低鈉血癥、運動性周圍神經病變等任一表現(xiàn)，提示病情危重(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(二)AIP慢性癥狀和遠期并發(fā)癥Francesca等總結了1986—2021年關于卟啉病心理和生活質量方面的20篇論文發(fā)現(xiàn)，AIP不僅僅是"間歇性"疾病，還是由某些加重因素誘發(fā)的，對心理和生活質量產生長期負面影響的"慢性疾病"。多數(shù)AIP患者，無論發(fā)作頻繁與否，都會在急性發(fā)作間歇期經歷各種影響心理和生活質量的慢性癥狀，遠期可出現(xiàn)肝細胞癌、慢性腎臟疾病、高血壓等并發(fā)癥?。1．慢性癥狀：主要表現(xiàn)為慢性疼痛、肢體刺痛麻木或感覺喪失等神經損傷癥狀，胃灼熱、惡心或便秘等胃腸道癥狀，以及疲勞、失眠、焦慮和抑郁等精神情緒異常，嚴重降低AIP患者健康相關生活質量。而出現(xiàn)慢性疼痛的AIP患者，更易出現(xiàn)焦慮和抑郁，增加自殺風險，這些患者需要對情緒及心理健康狀況進行定期評估。推薦意見3：在AIP急性發(fā)作間歇期，患者可能存在慢性疼痛、胃腸道癥狀，以及疲勞、失眠、精神情緒異常等表現(xiàn)(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)2．遠期并發(fā)癥：肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是AIP遠期并發(fā)癥之一?。多項研究表明，年齡大于50歲且既往隨機尿PBG升高的AIP患者HCC發(fā)病率升高。?Meta分析提示女性患者HCC風險高于男性。許多AIP肝癌患者并不經過纖維化-肝硬化-癌癥的進展途徑，且大多數(shù)患者甲胎蛋白(alpha-fetoproteins,AFP)未升高，具體原因不詳。卟啉病相關性腎病(porphyria-associatedkidneydisease,PAKD)是一種獨特的、具有特定臨床和病理特征的遠期進展性疾病，臨床表現(xiàn)為腎功能進行性下降，病理表現(xiàn)為慢性小管間質性腎病、小動脈纖維內膜增生和局灶性皮質萎縮。來自法國卟啉病中心的415例AIP患者的10年隨訪研究顯示：59%的癥狀性AIP患者發(fā)生了PAKD，PAKD進展緩慢，估算的腎小球濾過率(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)每年下降約1mL·min?－1·(1.73m?2)?－1?。高血壓也是AIP患者的遠期并發(fā)癥之一。AIP患者高血壓發(fā)生率顯著高于普通人群，同時也是PAKD的重要原因，積極的監(jiān)測和治療有利于改善患者預后。推薦意見4：AIP遠期并發(fā)癥包括高血壓、慢性腎臟疾病、肝細胞癌等，在50歲以上的患者中肝細胞癌的風險明顯增加(強推薦，中等質量證據(jù)，德爾菲率100%)(一)診斷性試驗1．AIP的初篩：用常見病因無法解釋的急性反復發(fā)作性腹痛，可通過尿曝光試驗進行AIP的初篩，該試驗簡單便捷，將裝有新鮮尿液的一次性尿杯放置在陽光下，患者尿中無色的PBG經日光照射可呈紅色、紫色或棕色的尿液，但陽性率低，陰性不能排除診斷。2．隨機尿PBG測定：急性發(fā)作時，急性肝卟啉病[AHP(AIP、HCP和VP)]患者尿液中PBG均顯著升高。PBG定性檢測陽性或定量測定PBG水平≥正常范圍上限的4倍可診斷為AHP。為避免假陽性，建議將尿標本進行肌酐標準化(PBG/肌酐)，如此得到的結果更準確。通常AIP急性發(fā)作時隨機尿PBG/肌酐比值>10mg/g(5μmol/mmol)?[?44?]。在AIP中，PBG通常在發(fā)作后多年仍保持升高。3．尿卟啉化合物測定：AIP患者的尿卟啉水平顯著升高，但在肝病、重金屬中毒的情況下，尿卟啉水平也會升高，因此不能僅憑尿卟啉水平的高低來診斷AIP。4．血漿熒光發(fā)射峰檢測：卟啉是人體內唯一的內源性光致敏劑，具有特殊的吸收光譜。在pH值中性的環(huán)境中，當受到400～420nm的光線激發(fā)時，不同類型的卟啉化合物會產生各自獨特的血漿熒光發(fā)射峰。AIP患者的特征性血漿熒光發(fā)射峰處于618～622nm的波長范圍內，由于熒光發(fā)射峰存在時間短暫，陰性結果并不能排除診斷。5．糞便卟啉檢測：AIP患者糞便卟啉檢測正常。6．酶和基因檢測：當AIP患者HMBS酶活性下降至正常水平的50%左右時，有助于AIP的診斷。對于臨床癥狀高度疑似AIP的患者，可通過檢測HMBS基因致病變異以明確診斷。推薦意見5：對于疑似AIP的患者，建議做隨機尿PBG/肌酐比值或隨機尿PBG測定(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)，無條件進行上述檢測者可行尿曝光試驗(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)推薦意見6：臨床高度疑似AIP的患者，檢測出HMBS基因致病變異可確診(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率92%)(二)評估AIP病情檢查1．血常規(guī)：AIP患者血常規(guī)檢測可出現(xiàn)貧血。2．生化檢查：AIP急性發(fā)作期，大部分患者可出現(xiàn)低鈉血癥，與病情的嚴重程度相關。無論是急性發(fā)作期或發(fā)作間期，AIP患者均可能出現(xiàn)肝腎功能異常及高脂血癥?、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸等代謝異常。3．心電圖：AIP急性發(fā)作時，心電圖常出現(xiàn)竇性心動過速。4．腹部影像學檢查：AIP急性發(fā)作時，腹部平片或CT可出現(xiàn)氣液平、腸管擴張等麻痹性腸梗阻的影像學表現(xiàn)。5．頭顱影像學檢查：AIP急性發(fā)作嚴重時，可出現(xiàn)PRES，頭顱MRI表現(xiàn)為雙側頂枕葉為主的血管源性水腫，呈T1低信號，DWI等或低信號，T2、FLAIR及ADC高信號。通常累及皮質下白質，較少累及皮質，水腫幾乎均累及雙側，不完全對稱。推薦意見7：AIP患者急性發(fā)作時，建議行血常規(guī)、生化、心電圖、腹部影像學檢查(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)，若患者出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)癥狀建議行頭顱MRI檢查(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)AIP診斷需要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及基因檢測等確診。15～50歲的女性，出現(xiàn)嚴重反復發(fā)作的、用常見病因無法解釋的腹痛應進行AIP篩查。一旦懷疑，可以對有癥狀的患者進行診斷性實驗室檢查及基因檢測來確診(一)其他類型的急性肝性卟啉病所有急性肝性卟啉病，在急性發(fā)作期都可出現(xiàn)腹痛等急性神經內臟癥狀以及尿液PBG和(或)ALA、卟啉增加，但尿液、糞便中的卟啉前體和卟啉化合物的分布模式不同，可協(xié)助鑒別。(二)鉛中毒鉛中毒時δ-氨基乙酰丙酸脫水酶(δ-aminolevulinicaciddehydrase,ALAD)活性被抑制，出現(xiàn)類似急性卟啉病的神經內臟癥狀，血ALA水平升高，但隨機尿PBG水平不高，患者一般有明確的鉛接觸史，血鉛、尿鉛水平明顯升高，進行毒物檢測可明確。(三)遺傳性酪氨酸血癥1型該病的代謝產物可抑制ALAD酶活性，導致ALA水平升高引起類似AIP急性發(fā)作的癥狀，但隨機尿PBG水平不高。多發(fā)生于兒童，血尿代謝產物和基因檢測可明確診斷。(四)其他疾病所致腹痛AIP須與急腹癥、肝膽疾病等鑒別，最根本的鑒別點為其他引起腹痛的疾病均無隨機尿PBG升高。值得注意的是，AIP患者也可能合并急腹癥，應避免漏診。(五)引起神經系統(tǒng)異常的其他疾病AIP須與腦炎等其他疾病所致癲癇發(fā)作以及吉蘭-巴雷綜合征所致四肢癱瘓、肌肉無力等鑒別，上述疾病均不會引起尿液ALA和PBG升高，且無卟啉相關基因致病性變異。(一)去除誘發(fā)因素AIP急性發(fā)作時，應積極尋找并去除誘發(fā)因素，防止病情加重。如仔細追溯患者既往用藥情況，停止使用可能的卟啉原性藥物；評估患者熱量狀況，確保熱量充分；如發(fā)現(xiàn)感染，應立即采取積極的抗感染治療等。推薦意見8：AIP急性發(fā)作時，應積極尋找并去除誘因，如停用卟啉原性藥物、補足熱量、控制感染等(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(二)AIP急性發(fā)作期治療1．特異性治療：AIP急性發(fā)作的治療目標是抑制肝臟ALAS1酶活性，減少ALA和PBG堆積，進而緩解癥狀。具體方法包括高鐵血紅素和碳水化合物負荷治療。(1)高鐵血紅素治療：靜脈注射高鐵血紅素是AIP急性發(fā)作的首選方案，可以縮短癥狀持續(xù)時間和住院時間，預防腦病等嚴重并發(fā)癥。特別是對于重度發(fā)作的AIP患者(如合并嚴重疼痛、持續(xù)嘔吐、癲癇、低鈉血癥、精神癥狀或神經病變等)應盡早使用高鐵血紅素。高鐵血紅素的常規(guī)給藥方案是3～4mg·kg?－1·d?－1，每次輸注時間不少于30min，連續(xù)4d。為降低靜脈炎風險，使用25%人白蛋白作為溶劑，通過中心靜脈輸注，并于輸注結束后使用生理鹽水對靜脈進行徹底沖洗。若癥狀未緩解，可延長治療時間。孕婦兒童也可安全使用。重復治療可增加肝臟鐵超載、肝臟纖維化的風險，需監(jiān)測血清鐵蛋白。(2)碳水化合物負荷治療：對于輕度發(fā)作或重度但無法獲得高鐵血紅素的AIP患者可選擇碳水化合物負荷治療。常規(guī)方案是葡萄糖300～500g/d，口服不耐受者可選擇靜脈輸注。輸注葡萄糖的過程中建議加入生理鹽水，避免低鈉血癥的發(fā)生及惡化。按比例加入胰島素，作用效果更好，注意定期監(jiān)測血糖，及時調整胰島素用量。充足的熱量支持對AIP患者的治療至關重要。如患者可耐受，盡早開始口服碳水化合物。推薦意見9：重度發(fā)作的AIP患者，推薦立即開始高鐵血紅素治療(強推薦，高質量證據(jù)，德爾菲率100%)；輕度發(fā)作或重度但無法獲得高鐵血紅素的急性AIP患者，則給予碳水化合物負荷治療(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)2．對癥治療：AIP急性發(fā)作時會出現(xiàn)疼痛、惡心、嘔吐、癲癇、精神情緒異常等癥狀，需合理使用安全的藥物對癥治療，直至癥狀緩解。檢查藥物的卟啉安全性應參考美國卟啉病基金會網(wǎng)站(https：//www.porphyriafoundation.com)和歐洲卟啉病網(wǎng)站(https：//www.porphyria-europe.com)提供的藥物清單。(1)疼痛：AIP患者疼痛管理至關重要。輕癥患者可選用對乙酰氨基酚等非甾體類抗炎藥。劇烈疼痛患者可使用阿片類藥物，其中嗎啡和丁丙諾啡最安全，必要時請?zhí)弁磳？茀f(xié)助診治。為避免患者出現(xiàn)藥物依賴，應在停用止疼藥后出院。推薦意見10:對于AIP患者急性發(fā)作期的疼痛治療，應根據(jù)疼痛程度合理使用止痛藥物，以避免藥物依賴(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(2)惡心、嘔吐與便秘：惡心、嘔吐患者可使用吩噻嗪類藥物氯丙嗪、異丙嗪和5-羥色胺3受體拮抗劑(昂丹司瓊)等藥物止吐治療，注意監(jiān)測電解質情況?？诜楣腔蚍磸凸嗄c可改善便秘癥狀。(3)肌肉無力、癱瘓：AIP患者出現(xiàn)肌肉無力、癱瘓等運動性周圍神經病變時，需及時應用高鐵血紅素治療。盡管高鐵血紅素不能逆轉已形成的神經病變，但可以防止進一步的神經損傷。吞咽困難患者，可以用鼻胃管進行營養(yǎng)治療。嚴重的運動性周圍神經病變可累及呼吸肌，引起呼吸肌麻痹導致呼吸障礙，需要密切監(jiān)測患者的呼吸頻率、肺活量和動脈血氣，一旦有證據(jù)表明患者需要呼吸支持治療，應立即將其轉入ICU，以便及時進行插管和正壓通氣等必要的治療措施。運動性周圍神經病變的恢復通常很慢，需盡快進行康復治療。推薦意見11：AIP患者出現(xiàn)低鈉血癥、癲癇、癱瘓時，應組織內分泌科、神經內科、臨床藥學等多學科會診(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)推薦意見12：AIP患者出現(xiàn)四肢無力、癱瘓時，有條件者應盡早應用高鐵血紅素治療，密切監(jiān)測病情變化，若出現(xiàn)呼吸功能減退可給予呼吸支持等對癥治療(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(4)癲癇發(fā)作：癲癇發(fā)作時可以使用苯二氮?類藥物、加巴噴丁、左乙拉西坦或硫酸鎂治療，丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉或巴比妥類藥物可誘發(fā)AIP急性發(fā)作，應避免應用。癲癇持續(xù)狀態(tài)可使用丙泊酚鎮(zhèn)靜，病情嚴重時須在ICU接受治療。極少患者需要長期抗癲癇治療。推薦意見13：AIP患者癲癇發(fā)作時應給予加巴噴丁、左乙拉西坦等，癲癇持續(xù)狀態(tài)可應用丙泊酚，嚴重時須在ICU接受治療。(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)AIP患者禁用丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥等(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(5)低鈉血癥：AIP低鈉血癥的常見病因是SIADH，SIADH的治療主要包括限制液體入量、增加溶質攝入(NaCl)和應用抗利尿激素受體拮抗劑，其中限制入液量是首選治療，但是大部分AIP患者很難實現(xiàn)入液量的限制。低鈉血癥有3個分度：輕度低鈉血癥(血鈉130～135mmol/L)、中度低鈉血癥(血鈉125～129mmol/L)和重度低鈉血癥(血鈉<125mmol/L)。AIP伴低鈉大多采用補充鈉鹽及托伐普坦治療。補鈉治療可采用口服氯化鈉或輸注3%氯化鈉溶液。托伐普坦建議7.5mg/d起始，緩慢糾正，急性發(fā)作緩解后可暫停使用。治療過程中須每2～4h監(jiān)測血鈉，及時調整方案，防止低鈉血癥過快糾正誘發(fā)滲透性脫髓鞘綜合征；定期監(jiān)測肝功能，警惕肝損傷的發(fā)生]。推薦意見14：AIP患者出現(xiàn)嚴重低鈉血癥時，建議應用高鈉溶液或托伐普坦治療并密切監(jiān)測血鈉(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(6)高血壓、心動過速：高血壓和心動過速可能會誘發(fā)PRES或心力衰竭，需積極控制。高血壓可應用β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或鈣通道阻滯劑等治療。β受體阻滯劑通常用于治療AIP急性發(fā)作時心動過速和預防心律失常，但須除外低血容量。密切監(jiān)測血壓、心率及心電圖變化。推薦意見15：AIP患者如出現(xiàn)高血壓、心動過速，建議使用β受體阻滯劑治療，并密切監(jiān)測血壓及心率，預防后部可逆性腦病綜合征(PRES)和心力衰竭的發(fā)生(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(7)精神癥狀：AIP患者出現(xiàn)失眠、焦慮可用小劑量的苯二氮?類藥物治療。抑郁癥可應用的唯一的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)是氟西汀，而5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitor,SNRI)中最優(yōu)選的為度洛西汀，避免應用三環(huán)類抗抑郁藥。出現(xiàn)躁動等精神病樣癥狀可使用奧氮平、氯氮平或氟哌啶醇治療。必要時積極尋求精神心理科協(xié)同治療。(三)慢性癥狀及長期并發(fā)癥1．卟啉病相關腎病：高血壓不僅是AIP的慢性并發(fā)癥，也是PAKD的重要原因，應及時給予降壓治療并密切監(jiān)測。ALA和PBG在腎臟的積累是造成AIP的腎損傷關鍵因素，避免急性發(fā)作可以減少ALA和PBG的產生和排泄，進而顯著延緩PAKD向終末期腎病的進展。PAKD患者應避免使用腎毒性藥物]，并建議每年監(jiān)測血清肌酐和eGFR。若患者病情進展為終末期腎臟病，可選擇血液凈化、腎移植或肝腎聯(lián)合移植等治療方法。推薦意見16：AIP患者應每年常規(guī)檢測血清肌酐及eGFR，以篩查和監(jiān)測卟啉病相關性腎病(PAKD)(強推薦，中等質量證據(jù)，德爾菲率100%)2．慢性神經性疼痛：慢性神經性疼痛可在AIP急性發(fā)作間歇期持續(xù)存在。一線治療藥物包括抗抑郁藥度洛西汀、氟西汀和阿米替林，以及抗癲癇藥普瑞巴林和加巴噴丁，二線和三線選擇分別包括曲馬多和強阿片類藥物，如羥考酮和氫可酮，但須評估成癮風險后開具處方。對乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥可幫助治療輕度肌肉骨骼疼痛，但由于缺乏證據(jù)，一般不推薦用于神經性疼痛。若上述治療效果欠佳，可尋求疼痛?？茀f(xié)助診治。推薦意見17：對于AIP相關的慢性神經病理性疼痛，一線治療藥物推薦度洛西汀、氟西汀、阿米替林、普瑞巴林、加巴噴??；二線治療藥物推薦曲馬多；三線治療推薦強阿片類藥物(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)3．肝細胞癌：肝細胞癌是AIP患者的遠期并發(fā)癥。AIP患者比一般人群更易發(fā)生肝細胞癌。對于年齡超過50歲的癥狀性AIP患者或隨機尿PBG水平持續(xù)升高的致病基因攜帶者，應每6個月進行一次肝臟影像學檢查]，以便早期發(fā)現(xiàn)肝細胞癌。肝細胞癌的早期診斷和治療對預后至關重要。肝切除術是肝細胞癌最常見的治療方法，但存在復發(fā)的風險，須持續(xù)密切監(jiān)測。肝移植是肝細胞癌根治性治療方法。推薦意見18：對于癥狀性AIP患者或隨機尿PBG水平持續(xù)升高的致病基因攜帶者，年齡超過50歲以后應每6個月通過肝臟超聲篩查肝細胞癌(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)4．精神情緒異常：AIP患者在急性發(fā)作間歇期可出現(xiàn)焦慮、抑郁、失眠等精神情緒異常，嚴重者可出現(xiàn)行為異常、人格改變及精神病樣癥狀，導致生活質量嚴重下降。應盡早進行全面的心理評估，定期監(jiān)測，積極求助精神心理科干預。推薦意見19：AIP患者急性發(fā)作間歇期存在失眠、焦慮、抑郁等時，應積極給予關愛、評估和干預(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(四)特殊情況管理1．妊娠：AIP女性患者妊娠期及產后急性發(fā)作同女性激素水平的變化密切相關，大多數(shù)女性患者能正常妊娠，耐受孕期反應并順利生產。但研究表明，持續(xù)隨機尿PBG排泄量高(超過6.4mmol/mol肌酐)的AIP女性患妊娠高血壓疾病、妊娠糖尿病和小于胎齡兒的風險增加。并且頻繁急性發(fā)作的AIP女性患者流產率也會增加。AIP患者應由多學科聯(lián)合診療小組(multi-disciplinarytreatment,MDT)根據(jù)疾病嚴重程度制定個體化方案。在孕早期，AIP患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀導致熱量攝入不足，進而誘發(fā)AIP急性發(fā)作。卟啉前體的排泄量在妊娠期間顯著增加，妊娠晚期達到峰值，并于產后下降。建議所有患者采取預防措施來避免急性發(fā)作(補足營養(yǎng)、避免誘因、注意休息等)，隨機尿PBG排泄量高者還需加強血壓、血糖及胎兒生長情況監(jiān)測的頻率。妊娠期間的輕度急性發(fā)作可應用碳水化合物負荷治療，重度可予以高鐵血紅素治療。在分娩前及分娩時均需補足熱量，避免急性發(fā)作。分娩時需應用安全的鎮(zhèn)痛麻醉藥。除危及生命的情況外，應避免使用不安全的藥物。產后激素水平變化可能誘發(fā)AIP急性發(fā)作，需密切關注病情變化。推薦意見20：AIP患者妊娠期間應避免誘因以免急性發(fā)作(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)，發(fā)作時可以使用高鐵血紅素治療(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)，隨機尿PBG增高者應加強血壓、血糖及胎兒情況的監(jiān)測(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)2．手術：需要限制飲食的手術，如胃切除術和腸道手術，可能會引發(fā)AIP急性發(fā)作。手術前建議由包括麻醉、臨床藥學、營養(yǎng)等各專業(yè)組成的專家會診，評估患者病情。醫(yī)生應在術前審查當前用藥和計劃使用的藥物，如麻醉劑、抗生素等。對于空腹手術的AIP患者，應常規(guī)輸注葡萄糖注射液。經常復發(fā)的患者可考慮在手術前、后進行預防性高鐵血紅素輸注，預防AIP發(fā)作。推薦意見21：AIP患者接受無痛操作或手術治療前應組織麻醉學、臨床藥學、臨床營養(yǎng)學等多學科會診，以評估患者病情、確保用藥安全、保證熱量攝入，避免急性發(fā)作(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)(五)預防發(fā)作1．規(guī)避誘發(fā)因素(1)藥物：AIP患者用藥前應在卟啉病藥物安全網(wǎng)站進行查詢，以確保用藥的安全性。除了在使用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophinreleasinghormoneanalogue,GnRHa)時反向添加低劑量雌激素或孕激素外，AIP育齡婦女應避免使用口服避孕藥、純孕激素藥片和激素型宮內節(jié)育器等。(2)熱量限制：建議患者飲食中碳水化合物含量應略高(總熱量的60%～70%)。目前沒有證據(jù)表明飲食中額外增加碳水化合物有助于進一步預防AIP急性發(fā)作，可能只會導致不必要的體重增加。(3)生活方式：吸煙及飲酒均可誘發(fā)AIP急性發(fā)作，AIP患者須改變生活方式(戒煙、戒酒)，避免急性發(fā)作。(4)感染：建議AIP患者定期接種流感、肺炎等疫苗，預防感染，避免AIP急性發(fā)作。(5)精神情緒：建議盡量緩解患者的心理壓力，保持心情舒暢，避免誘發(fā)AIP急性發(fā)作。2．促性腺激素釋放激素類似物預防治療多項研究表明，月經相關性頻繁AIP急性發(fā)作(≥4次/年)可應用GnRHa預防治療。長效GnRHa治療應在月經周期的第1～3天開始。可先持續(xù)治療3個月，如無效則停止應用；若有效，須加用雌二醇皮膚貼劑來預防骨質流失。因為連續(xù)使用6個月GnRHa，不補充雌激素會導致不可逆轉的骨量丟失。根據(jù)患者情況，權衡利弊后應用。為降低持續(xù)使用雌激素引起的子宮內膜病變風險，可予以低劑量孕激素，但需警惕性激素(尤其孕激素)可能會引起的AIP急性發(fā)作。推薦意見22：針對月經相關性頻繁發(fā)作(≥4次/年)的AIP女性患者，推薦應用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)預防發(fā)作，但需關注不良反應(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)3．預防性高鐵血紅素治療對于頻繁發(fā)作(≥4次/年)或非周期性發(fā)作的AIP患者給予預防性高鐵血紅素治療]，減輕急性發(fā)作的嚴重程度和頻率。但預防性高鐵血紅素治療是超說明書用藥。目前文獻報道，預防性高鐵血紅素治療的頻率間隔1～8周不等，應對AIP患者實行個體化管理。長期高鐵血紅素治療可出現(xiàn)肝鐵超載、靜脈炎、血小板減少等不良反應。此外，針對頻繁發(fā)作、月經相關的AIP患者，每月黃體期前輸注一次(或連續(xù)輸注兩次)高鐵血紅素，也可預防AIP周期性發(fā)作。4．GivosiranGivosiran是一種靶向肝臟ALAS1的特異性小干擾RNA，可抑制肝細胞中ALAS1酶的產生，從而降低血漿ALA和PBG水平。Givosiran已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準用于治療成人和≥12歲青少年AHP的治療。針對頻繁發(fā)作(≥4次/年)的AIP患者，應考慮應用Givosiran預防急性發(fā)作，推薦用法為2.5mg/kg皮下注射，1次/月。由于安全數(shù)據(jù)有限，不推薦妊娠和計劃妊娠婦女應用。避免與經過CYP1A2(如咖啡因)和CYP2D6(如阿片類物質)代謝的藥物同時使用。Givosiran的不良反應主要包括：注射部位反應、惡心、疲勞、肝腎損傷、同型半胱氨酸升高等]。5．肝移植難治性、頑固性、致殘性的AIP患者可選擇肝移植治療，糾正AIP患者肝臟中的HMBS基因缺陷，恢復了正常的PBG和ALA水平。移植前應由具有AIP診療經驗的肝移植中心團隊進行評估。肝移植治療常見的并發(fā)癥包括出血、膽漏、腎功能不全和免疫抑制等?]。急性AIP發(fā)作的大部分誘因與可控的環(huán)境因素有關，因此應對確診AIP患者的一級家庭成員進行基因篩查和咨詢致病基因攜帶者應避免急性AIP發(fā)作的誘因，預防AIP急性發(fā)作。應每年對其進行臨床評估，并進行生化檢測以監(jiān)測疾病活動度。接診醫(yī)生應告知基因攜帶者或顯性AIP患者專業(yè)團隊的信息，以便咨詢及治療。推薦意見23：建議對AIP先證者的一級親屬進行家系驗證(強推薦，極低質量證據(jù)，德爾菲率100%)。致病基因攜帶者須定期進行臨床評估和生化檢測，注意規(guī)避誘因，以預防急性發(fā)作(強推薦，低質量證據(jù)，德爾菲率100%)AIP急性發(fā)作期、急性發(fā)作間歇期的慢性癥狀、遠期并發(fā)癥以及妊娠、手術等特殊時期的診治和管理涉及眾多學科(如疼痛科、精神心理科、神經內科、腎內科、臨床藥學科、麻醉科、產科、生殖科、遺傳等)，須成立AIP多學科聯(lián)合診療小組(MDT)，為患者制訂個性化診療方案。指導委員會成員(姓名首字拼音排序)：范建高(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內科)，劉銘(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內分泌代謝科)，宋紅梅(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，張抒揚(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)院心內科)秘書組(姓名首字拼音排序)：李佩(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，李杰(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，孫磊磊(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，湯海焦(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，苑陽陽(保定市第一中心醫(yī)院)，趙嵐嵐(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)共識專家委員會成員(姓名首字拼音排序)：陳苗(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院、北京協(xié)和醫(yī)院)，陳剛(福建省立醫(yī)院)，戴毅(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院、北京協(xié)和醫(yī)院)，董咚(中國香港中文大學賽馬會公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學院)，范建高(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院)，谷偉軍(中國人民解放軍總醫(yī)院)，高恒波(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，何慶(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)，姜慧卿(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，李玉紅(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，呂朝暉(中國人民解放軍總醫(yī)院)，劉銘(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)，秦映芬(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)，喬虹(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)，任毅(山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院)，任玉娥(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，孫子林(東南大學附屬中大醫(yī)院)，商慧芳(四川大學華西醫(yī)院)，王薇(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院、北京協(xié)和醫(yī)院)，王桂俠(吉林大學白求恩第一醫(yī)院)，王坤玲(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)，王養(yǎng)維(陜西省人民醫(yī)院)，王檸(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)，閻雪(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，閆朝麗(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院)，袁妮(大連醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院)，張志清(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，張松筠(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)展開閱讀

羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)與氯喹(chloroquine,CQ)同屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個芳香環(huán)構成。二者的區(qū)別在于氯喹中的一個乙基在羥基氯喹中被一個羥乙基所代替。自1894年奎寧首次被用于治療紅斑狼瘡皮損，20世紀50年代，抗瘧藥開始廣泛應用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性疾病。后來人們發(fā)現(xiàn)HCQ還可以應用于皮膚科的許多疾病,其有效性、安全性也得到皮膚科醫(yī)師的認同。一、藥理作用1、免疫抑制：弱堿性HCQ通過脂質細胞膜，進入酸性細胞的細胞質，使巨噬細胞及其它抗原呈遞細胞胞漿囊泡內的pH輕微升高，從而干擾細胞的各種生理功能，通過抑制免疫反應的各個途徑包括影響自身抗原與域類MHC分子的結合和加工；減少各種細胞因子IL-2等的釋放，抑制NK細胞活性；HCQ能使CD4+T細胞數(shù)量下降，抑制淋巴細胞的轉化；干擾DNA功能，阻斷DNA與抗DNA抗體的反應；抑制補體的活性等機制發(fā)揮免疫抑制作用。抑制自身免疫反應的同時，也不危害機體對外來細菌或病毒抗原的免疫反應。2、抗炎作用：HCQ能夠穩(wěn)定溶酶體，抑制酶的活性，繼而抑制由此引起的炎癥介質的激活，同時能抑制肥大細胞釋放組胺，通過競爭機制也能拮抗組胺及乙酰膽堿等作用；抑制白細胞的趨化性，從而降低中性粒細胞的趨化和吞噬作用。3、紫外線的吸收作用：HCQ能增加表皮黑色素的含量，與黑色體結合形成復合物從而增加患者的UV耐受性，這種抗UV的保護作用不僅是濾光和遮光，還可以抑制UV誘發(fā)的炎癥反應，并提高原癌基因c-jun基因mRNA表達，增強對紫外線保護作用。4、影響卟啉代謝：羥氯喹能與卟啉形成水溶性較強的絡合物，促使卟啉從膽汁排泄。5、其它：抗血栓形成、抗高脂血癥、抗病原微生物作用、抗增生作用等。二、在皮膚科的臨床應用1、紅斑狼瘡：羥氯喹被推薦為紅斑狼瘡(systemiclupusery-thematosus，SLE)的一線治療用藥，能緩解患者系統(tǒng)癥狀包括皮疹、關節(jié)疼痛和腫脹、疲倦、狼瘡性脫發(fā)等臨床癥狀，降低患者多器官損傷的發(fā)生、感染和血栓形成風險，改善患者心臟和腎臟的代謝狀況。羥氯喹同樣能通過降低血清低密度脂蛋白和提高腎功能，降低死亡率。孕期使用羥氯喹還可以降低新生兒紅斑狼瘡(neonatallupuserythematosus，NLE)的發(fā)病風險。有研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹治療對伴有吸煙的紅斑狼瘡患者的療效差，可能原因與吸煙抑制羥氯喹活性有關，因此，建議更換其他抗瘧藥。2、皮肌炎：弱堿性HCQ通過脂質細胞膜，進入酸性細胞的細胞質，皮肌炎是一種主要累及橫紋肌，伴有或不伴有多種皮膚損害，臨床上以對稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無力為特征，可累及多種臟器，亦可伴發(fā)腫瘤和其他結締組織病。糖皮質激素是治療無腫瘤皮肌炎的一線治療藥物，治療反應無效或不能耐受激素副作用的患者可加用免疫抑制劑或生物制劑治療。羥氯喹可以減輕皮肌炎患者的皮疹癥狀。共識指出羥氯喹是以皮膚表現(xiàn)為主的青少年皮肌炎患者一線方案，羥氯喹和甲氨蝶呤是二線治療方案，羥氯喹、甲氨蝶呤和激素為三線治療方案。3、多形性日光疹：多形性日光疹是一種特發(fā)性、獲得性、急性間歇性發(fā)病的光敏性皮膚病。致病光譜個體差異較大，UVB及UVA甚至可見光均可致病。積極避光、系統(tǒng)或局部糖皮質激素和低劑量UVB是首選治療方案。羥氯喹可以用于常規(guī)治療方案控制不佳的多形性日光疹患者。4、日光性唇炎：本病好發(fā)于下唇紅部位，皮疹特征為糜爛、結痂，與日光照射有關。使用羥氯喹治療1～2周效果佳，為預防復發(fā)需服維持劑量4周，如果第2年病情復發(fā)，再次使用羥氯喹治療仍有效。5、慢性光化性皮炎：慢性光化性皮炎是一組以慢性光敏感為特征的病譜性疾病，包括持久性光反應、光敏感性濕疹、光敏性皮炎、光線性類網(wǎng)織細胞增生癥。表現(xiàn)為光暴露部位出現(xiàn)皮炎濕疹樣損害和(或)浸潤性丘疹、斑塊，偶呈紅皮病。慢性光化性皮炎好發(fā)于中老年人，皮損持續(xù)3個月以上，反復發(fā)作，逐漸加重。羥氯喹400mg/d，持續(xù)6～8周，控制癥狀后劑量減半200mg/d，持續(xù)6～8周。6、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫：環(huán)狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫是皮膚科少見的肉芽腫性疾病，其發(fā)病與紫外線導致的光免疫反應有關。有研究顯示羥氯喹治療環(huán)狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫3個月后斑塊完全消退，但停藥3個月后復發(fā)。羥氯喹400mg/d治療對于局部類固醇治療無反應的環(huán)狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫患者，5個月后患者皮疹邊緣突起的紅斑消退并變平，隨訪6個月并未見復發(fā)。這些臨床觀察的病例均是個案報道，故羥氯喹對該病的治療效果需大樣本研究進一步觀察。7、扁平苔蘚：扁平苔蘚治療首選藥物為糖皮質激素，亦有研究顯示羥氯喹治療扁平苔蘚有良好的臨床效果。使用羥氯喹治療可以緩解毛發(fā)扁平苔蘚的進展。2017年一項隨機臨床對照試驗結果顯示甲氨蝶呤和羥氯喹治療毛發(fā)扁平苔蘚均有效，但甲氨蝶呤在緩解瘙癢、紅斑、濾泡周圍鱗屑和毛囊角化的有效性更高。額葉性禿發(fā)被認為是毛發(fā)扁平苔蘚的一種亞型。建議口服羥氯喹可以作為絕經前婦女一線治療藥物，絕經后婦女二線藥物(一線藥物為非那雄胺)。8、遲發(fā)性皮膚卟啉病：遲發(fā)性皮膚卟啉病是光敏性皮膚病，與鐵代謝相關。低劑量羥氯喹可以通過減少紫外線誘發(fā)反應有效控制遲發(fā)性皮膚卟啉病的癥狀。羥氯喹的治療劑量100～200mg/d口服，2次/周。癥狀控制后的停藥指征是治療周期至少持續(xù)1個月，而且血清中卟啉水平達到正常水平。9、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥：網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥好發(fā)于中青年女性，臨床特征為大片紅斑或網(wǎng)狀紅斑，有浸潤，有些患者表現(xiàn)為浸潤明顯的丘疹或斑塊，多伴有光敏感。羥氯喹是網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥一線治療藥物。10、斑禿：斑禿與遺傳、自身免疫、精神異常、感染和內分泌失調等因素有關。羥氯喹治療斑禿有效。Yun等報道了9例斑禿兒童患者，先前使用過多種治療方法，包括局部外用米諾地爾溶液、局部外用皮質類固醇、系統(tǒng)應用皮質類固醇和準分子激光等治療辦法均無明顯療效，治療方案改為羥氯喹，6個月后，5例患者斑禿癥狀得到明顯改善，研究結果表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇。11、慢性蕁麻疹：慢性蕁麻疹的發(fā)病與免疫有關。臨床上一些慢性蕁麻疹患者對H1抗組胺治療劑量增加2～4倍后效果仍較差，聯(lián)合羥氯喹治療后可以有效控制癥狀。羥氯喹治療慢性蕁麻疹的作用機制尚未清楚，可能與穩(wěn)定溶酶體和抑制前列腺素及炎癥細胞因子的合成來限制瘙癢和風團的形成有關。12、結節(jié)?。航Y節(jié)病是一種非感染性肉芽腫，其可以影響肺、淋巴結和皮膚等多個器官系統(tǒng)。皮膚結節(jié)病的一線治療方案為皮內注射或系統(tǒng)口服糖皮質激素，二線治療方案是羥氯喹、四環(huán)素或甲氨蝶呤。羥氯喹治療結節(jié)病的作用機制與穩(wěn)定巨噬細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞內的溶酶體有關。13、環(huán)狀肉芽腫：環(huán)狀肉芽腫常見于兒童和青年，主要表現(xiàn)為膚色或暗紅色丘疹，群集性，環(huán)狀排列。羥氯喹可以作為環(huán)狀肉芽腫的三線治療藥物，主要聯(lián)合光療治療泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。14、類脂質漸進性壞死：類脂質漸進性壞死是發(fā)生在真皮結締組織的疾病，以小腿脛前的硬皮病樣斑塊為臨床特征。50%以上類脂質漸進性壞死患者對羥氯喹治療有效，越早治療效果越好。15、脂膜炎：結節(jié)性紅斑是脂膜炎最常見的臨床表現(xiàn)。羥氯喹能有效治療脂膜炎，特別是慢性脂膜炎患者。16、慢性潰瘍性口炎：慢性潰瘍性口炎(chroniculcerativestomatitis，CUS)是一種罕見的皮膚黏膜疾病，多發(fā)生于黏膜表面，也可累及皮膚。CUS表現(xiàn)為慢性或復發(fā)性的頑固的口腔黏膜糜爛或潰瘍性損害。在一般情況下，糖皮質激素或氨苯砜治療CUS的效果不如羥氯喹。17、獲得性免疫缺陷綜合征：獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染導致的一種傳染病，其致病機制迄今仍未完全闡釋清楚。一項臨床研究顯示，接受cART患者服用羥氯喹以后，血漿LPS水平、CD4+T細胞活化水平以及IFN-α水平均明顯降低，表明羥氯喹與cART聯(lián)合使用對HIV引起的免疫活化有抑制作用。三、藥物治療劑量羥氯喹最大劑量為6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計算)，或者400mg/d，1～2次/d給藥，藥物劑量越低視網(wǎng)膜病變風險越低。當療效不再進一步改善時，劑量可減至200mg維持。如果治療反應有所減弱，維持劑量應增加至400mg/d。兒童推薦劑量應使用最小有效劑量，不應超過6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計算)或400mg/d，甚至更小量。年齡＜6歲的兒童禁用，200mg片劑不適合用于體重＜35kg的兒童。每次服藥應同時進食或飲用牛奶。羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應可能發(fā)生相對較早。如果風濕性疾病治療6個月沒有改善，應終止治療。四、孕婦和哺乳期婦女羥氯喹可通過胎盤，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經系統(tǒng)損害有關，包括耳毒性(聽覺和前庭毒性、先天性耳聾)、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應避免應用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評估潛在治療益處大于潛在風險時方可應用。哺乳期婦女應慎用羥氯喹，因為在母乳中可分泌有少量的羥氯喹，并且已知嬰兒對4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。沒有證據(jù)顯示結締組織病孕婦患者服用羥氯喹會增加新生兒先天性缺陷、死胎、低體重或者胎兒視網(wǎng)膜病變。SLE患者產后3個月可能會導致病情加重，但這段時間內如果持續(xù)服用羥氯喹可減少抗Ro抗體陽性SLE患者病情加重風險，降低早產與新生兒先天性心臟傳導阻滯的概率。因此，目前建議SLE或抗Ro抗體陽性皮膚型紅斑狼瘡患者有臨床指征時持續(xù)服用羥氯喹。參考文獻：1.邱洋洋,余紅.羥氯喹在皮膚疾病中應用及安全性研究進展[J].醫(yī)學綜述,2019，25(19):3870-3874.2.陳鴻裕,劉晨美,曾抗等.羥氯喹在皮膚科應用的系統(tǒng)回顧[J].皮膚科學通報,2021,38(4):350-356.3.何黎,楊小燕.羥氯喹在皮膚科的應用[J].皮膚病與性病,2011,33(6):325-326.4.其他參考文獻略。

卟啉病(Porphyria)也叫紫質癥，是血紅素生物合成過程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質性。卟啉病首次報道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類型彼此不同。目前卟啉病有3種分類方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細胞生成性卟啉病和肝性卟啉??；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經癥狀型及混合型卟啉??；③按遺傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見，有些極為罕見。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細胞生成性原卟啉病(EPP)最常見。癥狀性PCT患病率為40/100萬(美國）歐洲AIP患病率約5.4/100萬，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬，EPP患病率為5.0/100萬(英國）~13.3/100萬(荷蘭)。[2]中國暫無流行病學資料為規(guī)范我國卟啉病的診治，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組專家討論并制定本共識。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經過一系列酶促反應：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價鐵結合成血紅素。在這一系列酶促反應中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應。與ALAS2基因有關，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運動神經病造成的肌無力及神經精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當暴露在紫外線下時可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關，以急性神經內臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經內臟損害為特征。紅細胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應，日曬后急性發(fā)?。蝗绻罅糠e聚在肝臟，可導致肝細胞和膽管細胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴重肝功能衰竭。哪些項目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測將患者新鮮尿液置于陽光下數(shù)小時可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測尿PBG，發(fā)作間期患者指標可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時，尿PBG和ALA升高可能沒有AIP顯著。HMBS測定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達50％）。紅細胞內原卟啉測定紅細胞生成性卟啉病紅細胞內原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型?；驒z測基因測序可明確具體突變基因，確定卟啉病類型。高危家庭成員可以通過檢測是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來識別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結合家族史以及實驗室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測。鑒別：需要與多種類型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經精神癥狀的鉛中毒；類似神經精神癥狀的腦炎、脊髓灰質炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類的治療皮膚型卟啉病①主要以物理性避光為主，比如防曬霜、皮膚防護服、保護性太陽鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶應配備防護有色玻，盡量避免燈光照射。日?？煞忙?胡蘿卜素，應避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對于患有嚴重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產生；PCT的標準治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對其他類型的卟啉病無效；疼痛時可用包括對乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過載著有進行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴重者可進行人工肝或肝移植；紅細胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細胞移植，嚴重兒童患者或嚴重肝損患者可考慮該治療方法。神經癥狀型卟啉病①這類主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質紊亂、進行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導下使用，避免使用藥物會加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應給予葡萄糖進行碳水化合物負荷治療。③治療輕度疼痛可采用對乙酰氨基酚，嚴重疼痛需采用阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風險不推薦使用。④其他癥狀可進行對癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類型發(fā)病情況類似，被統(tǒng)稱為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見的類型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對癥治療，對于應對反復發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類似、預防性輸注血紅素、肝移植和肝細胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復、基因增補和基因沉默?！蜓a體DNA：2016年報道的臨床試驗(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補mRNA：目前還沒有進入臨床研究階段，僅在2020年7月報道了針對AIP的藥代動力學-藥效動力學模型，是具有前景的新研發(fā)方向?！虺聊瑂iRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強PBGC的穩(wěn)定性以及對胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關的診療機構天津醫(yī)科大學總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長：各類血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關性血細胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內科出診時間：周二上午、周五上午（出診時間變動以科室公布為準）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導師擅長:貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內科出診時間：周五下午（出診時間變動以科室公布為準）患者組織卟啉關愛中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會對卟啉病患者的歧視和誤解，推動卟啉病相關研究，促進社會保障相關政策的出臺。我們將積極尋找慈善機構與社會有能力的愛心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購藥。然而，我們并不滿足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關愛中心聯(lián)系方式公眾號：卟啉關愛中心1我們需要注意哪些？患者生活除開卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對壽命正常，但面容嚴重受到影響，對于患者生活質量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通?？苫謴?，也有部分可能反復發(fā)作，甚至嚴重危及到生命，及早診斷，及時治療，控制急性發(fā)作及預防發(fā)作，這關系到患者的生存率，尤為重要。積極預防積極預防及治療卟啉病的長期潛在的并發(fā)癥。展望未來新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-

關于吸血鬼的恐怖故事已流傳數(shù)百年，目前，科學家最新一項研究顯示，吸血的人并非我們所想的那樣“超凡脫俗”，很可能與一種基因突變密切相關。1985年的時候戴維多爾芬醫(yī)生（David Dolphin）闡述了自己的觀點：吸血鬼的傳說源自于卟啉病。前不久，有位年輕的女大學生，近半年來反復出現(xiàn)腹部游走性疼痛，進食過多過快時還有惡心嘔吐，除此之外，她還伴有肢體疼痛、麻木，頭暈，胸悶氣短等癥狀。到多家三甲醫(yī)院就診，未能明確診斷，為此她十分苦惱，到我院尋求治療。入院后腹部查體沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常，胃腸鏡檢查提示慢性淺表性胃炎伴糜爛和結腸息肉，腹部平片見腸管有較多積氣，但腹部CT卻未發(fā)現(xiàn)明顯異常，予抑酸護胃、解痙止痛等對癥處理后患者仍反復出現(xiàn)腹部疼痛，肢體感覺異常，上述檢查及治療都不能很好地解釋她的腹痛，而且更奇怪的是，她還出現(xiàn)低鈉血癥和轉氨酶升高。青年女性患者，根據(jù)其腹痛癥狀、肢體麻木疼痛等表現(xiàn)，為她進行了尿卟啉定性試驗檢測，多次檢測結果為陽性。進一步行基因檢測結果也證實了她存在HMBS基因雜合突變，確診了血卟啉病。予葡萄糖進行碳水化合物負荷治療效果欠佳，配合中醫(yī)辨證治療（益氣活血通絡為法），后患者腹痛及肢體麻木疼痛癥狀緩解后出院。1.什么是卟啉?。≒orphyria）？卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體如δ氨基乙酰丙酸和卟膽原濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細胞損傷而引起的一類代謝性疾病。卟啉病是罕見病，不同類型的卟啉病發(fā)病率不一，成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病（PCT）、急性間歇性卟啉?。ˋIP）和紅細胞生成性原卟啉病（EPP）最常見。外國學者將代謝產物的積累部位、臨床癥狀特點將本病分為3大類，并根據(jù)酶缺陷類型再細分為8類。分類病名突變基因主要臨床癥狀急性肝卟啉病急性間歇性卟啉?。ˋIP）HMBS急性神經內臟癥狀ALA脫水酶卟啉病(ALADP)ALAD遺傳性糞卟啉病(HCP)COPX急性神經內臟癥狀、慢性發(fā)皰性皮膚光敏變異性卟啉病(VP)PPOX肝皮膚卟啉病遲發(fā)性肝皮膚卟啉病(PCT)UROD慢性發(fā)皰性皮膚光敏、肝功能異常紅細胞生成性皮膚卟啉病先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)UROS慢性發(fā)皰性皮膚光敏、溶血性貧血紅細胞生成性原卟啉?。‥PP）FECH急性非發(fā)皰性皮膚光敏X連鎖原卟啉病(XLP)ALAS2.為什么吸血鬼會畏光？卟啉是一種光敏色素，它會聚集在人的皮膚、骨骼和牙齒上，大多數(shù)卟啉在避光中呈良性，不會對身體造成危害，一旦接觸陽光，卟啉經循環(huán)進入皮膚，暴露在光下生成氧自由基，產生光敏性，日光暴露區(qū)的表皮形成水皰，引發(fā)皮膚潰爛，所以吸血鬼會畏光。3.卟啉病為什么叫吸血鬼癥？紅細胞中的血紅蛋白能運輸氧氣，它由4條珠蛋白肽鏈和4個鑲嵌在珠蛋白中央的血紅素構成，而卟啉正是合成血紅素的必須物質，卟啉病患者由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，體內不能自行產生血紅蛋白，只能依靠吸食人血來維持體內血液平衡，而且血液會逐漸變黑，在外人看來，患者雙眼發(fā)黑、牙齦出血，于是有人就說自己看見了吸血鬼，隨著疾病的進展，晚期患者面部和手足末端會發(fā)生變形；隨著對牙齦的銷蝕，他們的牙齒顯得很長，這可能就是吸血鬼故事的起源。4.卟啉病有什么癥狀及特點？急性肝卟啉病主要表現(xiàn)為急性神經內臟癥狀，包括有腹痛、便秘、惡心嘔吐、轉氨酶升高、低鈉血癥、心動過速、感覺障礙、精神異常等，其中腹痛是其最主要的臨床表現(xiàn)。但西方吸血鬼故事的原型主要是另外兩大類的卟啉病——肝皮膚卟啉病和紅細胞生成性皮膚卟啉病，他們有以下幾點可對得上：①畏光：這兩大類卟啉病患者接觸日光后都會出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛的癥狀，所以會晝伏夜行。②形象恐怖：反復發(fā)生的皮膚損害、繼發(fā)感染可導致容貌改變。CEP患者還可因為累積于骨髓的卟啉而出現(xiàn)牙齦、骨骼損害，表現(xiàn)為牙齒變尖、手指關節(jié)毀形。③吸血：可能某些患者卟啉病的先人曾采取吸血手段來治療本病。推測其作用機制為：第一，改善貧血；第二，通過負反饋機制抑制內源性血紅素合成通路，從而減少卟啉累積。5.卟啉病如何早發(fā)現(xiàn)、早治療？對于臨床上無法解釋的腹痛，伴有肢體麻木疼痛等神經系統(tǒng)的癥狀及體征以及精神癥狀，同時有畏光、皮膚損害、貧血、肝功能異常，應警惕血卟啉病的可能。本病的初步篩查可采用尿卟啉定性試驗，其原理是卟啉結構可在紫外光下激發(fā)出紫紅色熒光。其次，基因檢測是進一步確診的金標準。不同類型的卟啉病治療策略不同：①急性肝卟啉病患者可給予高糖、精氨酸血紅素、止痛等治療，肝移植是最后的治療手段。②肝皮膚卟啉病患者需要避光、避免補充雌激素、鐵劑及飲酒，可采取放血及羥氯喹治療。③紅細胞生成性卟啉病患者，都需要避光。其中CEP可予輸血治療，EPP和XLP可予β-胡蘿卜素和促黑激素治療。肝移植可改善癥狀，但日后仍可能復發(fā)。上述女大學生多次外院就診，未能明確診斷，在我院第一次就診即明確診斷，我們脾胃病團隊在腹痛疑難病例診斷方面有豐富經驗，中醫(yī)辨證治療可能對類似單純西醫(yī)治療不好的病例往往有意想不到的效果。