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鄭會蓉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 心理精神科 強迫障礙是一組以強迫癥狀(主要包括強迫觀念和強迫行為)為主要表現(xiàn)的難治性精神心理疾病，世界衛(wèi)生組織將其列為全球十大致殘性疾病之一。研究表明40%~60%的強迫癥患者對首選的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)治療無效，同時因強迫癥通常需要高劑量的SSRI治療，很多患者難以耐受高劑量的不良反應(yīng)。治療有效率低、起效時間慢、難以耐受目標劑量的不良反應(yīng)，這些限制了SSRI類在強迫癥的應(yīng)用，迫切需要發(fā)展新的治療方法。近年國際上的研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸調(diào)節(jié)劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)對強迫癥治療的有利證據(jù)，研究均報告NAC具有良好的耐受性和最小的不良反應(yīng)?？傮w來看，NAC極小的副作用和成本不高使它成為某些難治性患者的優(yōu)化方案。廣東省人民醫(yī)院鄭會蓉副主任醫(yī)師課題組正在開展NAC對強迫癥患者的增效治療項目，為治療效果不佳及不能耐受長時程和高劑量SSRI藥物的強迫癥患者提供治療新策略，參加項目的患者病情可能得到改善，項目組將給予患者診療費用減免，現(xiàn)公開招募患者。招募條件1、年齡12~60歲，男女不限；2、專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)診斷強迫癥或強迫相關(guān)障礙；3、藥物治療效果不佳或難以耐受藥物副反應(yīng)；4、無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴重的軀體疾??；5、自愿參加并簽署知情同意書；減免政策1、免費進行研究相關(guān)的心理評估；2、免費N-乙酰半胱氨酸(NAC)藥物治療；3、減免一次磁共振檢測費用；4、研究期間可以得到?？漆t(yī)生的治療指導(dǎo)；5、提供一年的治療隨訪；報名及咨詢電話羅國偉醫(yī)生、黃詞桂醫(yī)生：17138878916（微信同號）2022年09月25日
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石華孟主任醫(yī)師 上海國際醫(yī)學(xué)中心 精神科 2019年強迫癥藥物治療流程更新：哈佛南岸計劃之精神藥理學(xué)規(guī)范（PAPHSS）| 指南共識強迫癥（OCD）是一種常見的慢性精神障礙，嚴重損害患者的社會功能及生活質(zhì)量，全球終生患病率為1.6%，男女無顯著差異。強迫癥的求治行為常存在延遲，對轉(zhuǎn)歸造成不利影響，而有效的藥物治療可以改善患者的生活質(zhì)量。強迫癥的常用治療手段包括認知行為治療（可作為一線治療，尤其是存在突出強迫行為者）、藥物治療及兩者聯(lián)用。選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）為強迫癥的一線治療藥物，但僅有40%-60%的患者治療有效，進而可能需要增效治療手段。在這一背景下，基于循證學(xué)證據(jù)制定強迫癥藥物治療流程，對臨床具有重要的指導(dǎo)意義。背景介紹2012年，哈佛南岸計劃之精神藥理學(xué)規(guī)范（PAPHSS）首次發(fā)布強迫癥藥物治療流程。鑒于近年來新的循證學(xué)證據(jù)不斷出現(xiàn)，PAPHSS工作組再次檢索相關(guān)文獻，聚焦于2012年后發(fā)表的可能支持或改變原治療推薦的新研究及新綜述，并最終形成2019版強迫癥藥物治療流程，全文發(fā)表于11月Psychiatry Research。與PAPHSS近期更新的雙相抑郁藥物治療流程類似，新版強迫癥藥物治療流程同樣以治療節(jié)點（Node）為基礎(chǔ)，共包括7個節(jié)點，主要推薦如下：▲ SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）為強迫癥的一線治療藥物。應(yīng)首先使用通常意義上的抗抑郁劑量，此后如有需要再使用高劑量。▲ 血藥濃度檢測有助于評估治療不依從及快代謝現(xiàn)象，并進行相應(yīng)的處理。▲ 如果試用第二種一線SSRI（或氯米帕明）療效仍不足，可考慮聯(lián)用第二代抗精神病藥（SGA）、某些新穎的增效藥物（如美金剛）或經(jīng)顱磁刺激增效治療（TMS）?！?對于難治性患者，治療手段包括腦深部電刺激（DBS）及內(nèi)囊毀損術(shù)。治療流程圖（點擊圖片可放大）治療節(jié)點節(jié)點1：確診強迫癥自DSM-IV問世以來，強迫癥診斷標準的變化微乎其微，而絕大部分針對強迫癥藥物治療的研究都在DSM-IV時代（1994-2013年）開展。因此可以推測，這些研究的發(fā)現(xiàn)也可應(yīng)用于滿足DSM-5診斷標準的強迫癥患者。確診強迫癥后，還需考慮共病及其他一些重要情況，詳見下文（節(jié)點7之后）。節(jié)點2：開始SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）治療確診強迫癥后，下一步即應(yīng)開始SSRI治療，包括氟西汀、氟伏沙明或舍曲林，治療8-12周。這三種藥物均已獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準治療強迫癥，被視為一線藥物。具體而言：▲ 氟西汀：20、40、60mg/d在12-13周終點時均有效，但高劑量療效更優(yōu)。下文將詳細討論這一問題?！?氟伏沙明：100-300mg/d有效。氟伏沙明是美國首個獲批治療強迫癥的SSRI，因而常被認為在治療強迫癥方面優(yōu)于其他SSRI，但事實上并無療效更優(yōu)的證據(jù)。該藥可抑制CYP1A2、2C9、C219及3A4，藥物相互作用需重視?！?舍曲林：50、100、200mg針對強迫癥狀同等有效。一項為期80周的長期研究的雙盲期內(nèi)，舍曲林相比于安慰劑可有效預(yù)防因復(fù)發(fā)/療效不足停藥（9% vs. 24%）及癥狀急性惡化（12% vs. 35%）。▲ 帕羅西?。和瑯荧@得FDA批準用于治療強迫癥，但并不推薦作為一線藥物，原因在于副作用較多，包括體重增加、鎮(zhèn)靜及便秘。藥物相互作用、停藥癥狀及妊娠安全性也需留意?！?西酞普蘭及艾司西酞普蘭：未獲得FDA批準治療強迫癥，但其實有效。兩種藥物均存在QTc間期延長的顧慮，建議避免用于治療強迫癥，因為患者常需要使用較高劑量。簡言之，舍曲林、氟西汀及氟伏沙明可作為治療強迫癥的一線SSRI。然而，此類藥物也有很多副作用，最令人困擾的可能是性功能障礙，且這一副作用常不能隨時間推移而改善。有必要評估強迫癥狀的改善是藥物帶來的，還是與其他原因相關(guān)：證據(jù)顯示，安慰劑治療強迫癥的有效率可達46%。一些證據(jù)顯示，針對強迫癥患者，使用較治療抑郁時更高的劑量（以及治療更長時間）有望得到更好的療效。然而早在二十多年前，強迫癥專家共識工作組已推薦首先使用適中的劑量，并且只在評估后增加劑量。這一建議目前看來仍是合理的。Tollefson等開展的研究中，氟西汀20、40、60mg/d在治療最初的3周內(nèi)與安慰劑療效幾乎旗鼓相當；第5周，所有劑量的療效均開始優(yōu)于安慰劑；大約第7周時，60mg的療效開始略優(yōu)于40mg。因此可以建議，為避免不必要的加量及相關(guān)不良反應(yīng)，若療效不足，醫(yī)生應(yīng)等待至少7周后再在中等劑量的基礎(chǔ)上加量。使用中等劑量的SSRI治療后，患者可能出現(xiàn)三種轉(zhuǎn)歸：療效理想，僅部分有效，無效：▲ 如果療效理想，則維持治療至少1-2年，隨后可考慮減停藥物，以評估病情改善是否來自安慰劑效應(yīng)。過早停藥可能導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)風險的升高?！?如果僅部分有效或無效，下一步可考慮檢測血藥濃度，以評估是否存在治療不依從或快代謝。7%的白種人和3%的其他種族個體可能是某些SSRI的超快代謝者，此時基因檢測有指導(dǎo)意義。治療強迫癥時，SSRI尚無血藥窗，但實驗室可提供與具體劑量相對應(yīng)的常見血藥濃度范圍，供臨床參考。確定患者對治療依從后，下一步可考慮加量（若可耐受）至FDA推薦治療強迫癥的最高劑量，如氟西汀80mg/d，氟伏沙明300mg/d，舍曲林200mg/d，治療8-12周，并再次檢測血藥濃度。一項meta分析顯示，相比于低劑量，高劑量及中劑量SSRI改善強迫癥狀的療效分別僅提高9%和7%，因此對于加量后療效的期待應(yīng)更現(xiàn)實，并與潛在風險相權(quán)衡。其他抗抑郁藥？安非他酮、曲唑酮、文拉法辛及度洛西汀均有治療強迫癥的研究證據(jù)，但尚不足以支持其在治療流程中優(yōu)先考慮?！?米氮平：屬于雙重神經(jīng)遞質(zhì)抗抑郁藥，性功能副作用較SSRI及SNRI少，且鎮(zhèn)靜效應(yīng)有助于治療焦慮和失眠。有證據(jù)顯示，盡管不能改善SSRI針對強迫癥狀的最終療效，但該藥似乎可以加快SSRI的起效速度?？紤]到SSRI起效之慢，米氮平的這一特點可能很受歡迎，但需要付出體重增加等副作用的代價。目前尚不能推薦常規(guī)聯(lián)用米氮平治療強迫癥，但臨床中或可向患者解釋利弊及背后的證據(jù)，供患者評估。節(jié)點3：嘗試使用另一種一線SSRI，或氯米帕明若患者使用第一種SSRI療效不足，下一步推薦嘗試另一種一線SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林），或三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明。氯米帕明可有效治療強迫癥，并且是美國第一種獲批治療強迫癥的藥物（氟伏沙明為第一種SSRI）。有meta分析顯示，氯米帕明治療強迫癥的療效略優(yōu)于SSRI，但藥物間的直接比較未發(fā)現(xiàn)顯著差異；此外，早期研究可能納入了一些對氯米帕明反應(yīng)奇佳的患者。為更快起效，氯米帕明還曾靜脈給藥，這一操作主要見于歐洲。鑒于氯米帕明的副作用較SSRI更多，尤其是癲癇發(fā)作、心臟毒性、體重增加、抗膽堿能副作用、特別嚴重的性功能障礙、過量致死等，故總體傾向于先換用SSRI。然而，第一種SSRI治療失敗后，多少患者使用第二種SSRI治療有效，包括與其他治療策略（如增效治療）相比孰優(yōu)孰劣，目前尚缺乏來自對照研究的證據(jù)；強迫癥專家共識工作組估計，這一比例為40%。SSRI對神經(jīng)遞質(zhì)活動的影響或多或少存在差異，如一些抑郁癥患者更換SSRI后可能有效，且聯(lián)用增效藥物（如第二代抗精神病藥）治療強迫癥的副作用可能超過換用另一種SSRI。與第一種SSRI治療時類似，第二種SSRI的治療轉(zhuǎn)歸包括療效理想、僅部分有效、無效；此時仍應(yīng)檢測血藥濃度。然而與節(jié)點2不同的是，此時可考慮超量使用SSRI：證據(jù)顯示，舍曲林200mg/d治療無效的患者有可能從更高劑量的治療中獲益，但這些研究未提供加量前的舍曲林血藥濃度。如果常用劑量耐受性良好，加量似乎是合理的；考慮到節(jié)點4中使用第二代抗精神病藥增效可能造成一系列安全性問題，而獲益卻相對有限，節(jié)點3中患者超量使用SSRI似乎是安全且可能有效的選擇。其他抗抑郁藥？▲ 文拉法辛：證據(jù)顯示，文拉法辛的療效與第二種SSRI相當，但該藥副作用更多，如高血壓（尤其是高劑量時）及消化道不適，過量致死風險也更高。節(jié)點4：聯(lián)用第二代抗精神病藥增效治療如果第二種SSRI治療僅部分有效，此時可考慮換用第三種SSRI或氯米帕明，或聯(lián)用其他藥物增效。最后一種手段研究最多，并獲得了一些陽性結(jié)果，尤其是第二代抗精神病藥中的阿立哌唑及利培酮。聯(lián)用抗精神病藥后，約三分之一的患者癥狀顯著改善。短期獲益方面，利培酮（0.5mg/d）及阿立哌唑（10mg/d或可能更低）證據(jù)最多。一項納入5項小規(guī)模研究的meta分析中，相比于安慰劑，低劑量利培酮增效組患者的YBOCS總分平均下降3.9分，優(yōu)勢具有統(tǒng)計學(xué)意義，獲得顯著改善的需治數(shù)（NNT）為4.65。針對兩項研究的匯總分析顯示，阿立哌唑增效組與安慰劑的YBOCS減分差為6.3分，具有統(tǒng)計學(xué)及臨床意義。然而，第二代抗精神病藥增效治療組中，有50%的患者體重指數(shù)增加超過10%，而安慰劑組的這一比例僅為15.2%；前一組受試者的空腹血糖也更高。這些風險需要加以考慮。此外，增效治療的獲益似乎在第4周即進入平臺期；如果使用阿立哌唑或利培酮增效抗強迫，使用時間不應(yīng)超過4周，且不同時使用其他干預(yù)手段，以確定其療效。如果4周時判定有效，則應(yīng)進一步討論長期使用抗精神病藥的潛在風險，以及規(guī)律監(jiān)測體重、血糖、血脂的必要性。還有一項單盲研究頭對頭比較了利培酮及阿立哌唑增效抗強迫的效果，結(jié)果顯示利培酮的有效率高于阿立哌唑。研究中，使用高劑量舍曲林、氟西汀或帕羅西汀治療12周后強迫癥狀改善不顯著（YBOCS減分＜35%）的患者使用阿立哌唑（15mg/d）或利培酮（3mg/d）增效治療。8周后，兩組患者的YBOCS總分均顯著改善，利培酮組有效（YBOCS減分≥35%）率更高（72.2% vs. 50%），但長期不良反應(yīng)也更嚴重，包括體重增加、鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)，以及高催乳素血癥相關(guān)問題（如停經(jīng)和性功能障礙）。值得注意的是，大部分有關(guān)第二代抗精神病藥增效抗強迫的治療僅為期8-12周，而強迫癥本身呈慢性、復(fù)發(fā)-緩解的模式，這一點需要考慮。例如，一項長期開放標簽研究結(jié)果并不支持在SSRI基礎(chǔ)上聯(lián)用第二代抗精神病藥增效抗強迫的有效性。聯(lián)用其他抗精神病藥及氯米帕明？一項研究中，在SSRI的基礎(chǔ)上聯(lián)用喹硫平增效抗強迫，療效事實上反而不及聯(lián)用安慰劑。其他研究者也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用喹硫平及奧氮平有效的證據(jù)。一些醫(yī)生報告稱聯(lián)用氯米帕明有效，但證據(jù)并不支持這一印象。一些研究顯示，氟哌啶醇增效抗強迫可能有效，但由于遲發(fā)性運動障礙等長期副作用而不推薦使用。節(jié)點5：聯(lián)用新穎的增效藥物主要包括美金剛、利魯唑、托吡酯、N-乙酰半胱氨酸、拉莫三嗪、氯胺酮等，其中美金剛似乎尤其有潛力。由于證據(jù)有限，這些藥物在治療流程中的優(yōu)先級位居第二代抗精神病藥之后，但也有上升至節(jié)點4的希望。將這些藥物與抗精神病藥同時加以介紹可能是合理的——除氯胺酮（可能也包括托吡酯）之外，大部分此類藥物的副作用均較第二代抗精神病藥更少?？紤]到這些藥物的證據(jù)尚有限，相關(guān)研究證據(jù)詳見原文（見文末文獻索引），本文略。節(jié)點6：無創(chuàng)物理治療若第二代抗精神病藥及其他增效藥物無效，下一步可考慮經(jīng)顱磁刺激（TMS）。該治療的優(yōu)先級也可提升至節(jié)點5，因為相比于進一步增加藥物數(shù)量，一些患者可能更傾向于接受物理治療。近期一項納入了15項隨機對照研究的meta分析中，研究者比較了TMS與偽刺激增效抗強迫的效果；大部分研究中，TMS的作用位點為背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。結(jié)果顯示，活性治療組患者的強迫癥狀改善優(yōu)于偽刺激組，但這一優(yōu)勢的臨床意義存疑（YBOCS減分差僅為2.94分）。另據(jù)媒體報道，Brainsway旗下「Deep」TMS系統(tǒng)向FDA提交了新的研究數(shù)據(jù)：該研究共納入了100名強迫癥患者，活性治療組患者的有效（YBOCS較基線減分≥30%）率為38%，而偽刺激組僅為11%。2018年，F(xiàn)DA批準該系統(tǒng)上市，每次治療持續(xù)25分鐘，每周5次，一個療程為6周，治療花費超過1萬美元。值得注意的是，該研究在每次治療前設(shè)置了一個很短的環(huán)節(jié)——要求受試者想象自己的強迫思維及行為，相當于將認知進程與磁刺激結(jié)合在了一起。上文提到的meta分析中，15項研究中無一設(shè)置此環(huán)節(jié)，提示其可能與更好的療效有關(guān)。目前尚不清楚這一昂貴的治療手段在本治療流程中是否擁有位置，以及是否需要長期使用以維持療效。若強迫癥患者共病嚴重的、抗抑郁藥治療無效的抑郁，可考慮電休克治療。節(jié)點7：神經(jīng)外科手術(shù)最后，腦深部電刺激（DBS）及外科手術(shù)可有效治療嚴重的難治性強迫癥，但目前仍處于實驗階段。一項納入了31項研究的meta分析顯示，接受DBS治療后，患者的YBOCS總分下降了45.1%，60%的患者達到了治療有效標準（YBOCS總分下降≥35%）。其中，治療有效者的起病年齡顯著大于無效者（17.1±7.9歲 vs. 13.7±6.9歲），且報告性/宗教相關(guān)強迫癥狀的比例更高（33% vs. 0%）。大部分治療有效者的生活質(zhì)量也顯著改善。相比而言，DBS的副作用較神經(jīng)外科手術(shù)少。一項雙盲隨機對照研究探討了伽馬刀內(nèi)囊前肢毀損術(shù)針對難治性強迫癥患者的療效。術(shù)后12個月，活性治療組的8名患者中有2人達到有效標準，定義為YBOCS總分下降≥35%且臨床總體印象-改善量表（CGI-I）評分為「改善」或「顯著改善」，而偽治療組的8名患者無一達到這一標準。術(shù)后24個月，活性治療組中又有3名患者達到有效標準。此外，4名首先接受偽治療、后接受活性治療的患者中，有2人在24個月內(nèi)達到有效標準。因此，12名接受活性治療的患者中，共7人治療有效（58.3%）。開放標簽研究中，這一術(shù)式針對嚴重難治性強迫癥患者的有效率在55%以上。長期隨訪（術(shù)后平均10.9年）中，內(nèi)囊毀損術(shù)也有效減輕了患者的強迫癥狀，但不良反應(yīng)風險很高，包括執(zhí)行功能受損、淡漠及脫抑制，尤其是那些放射劑量較高或接受多次外科操作的患者。（點擊圖片可放大）【共病及其他重要情況】結(jié)語本治療流程對現(xiàn)有證據(jù)進行了系統(tǒng)的總結(jié)，旨在為強迫癥的臨床管理提供指導(dǎo)。本流程強調(diào)了SSRI足量足療程治療的重要性，包括在聯(lián)用增效藥物或開展物理治療前檢測血藥濃度，以避免過早開展這些證據(jù)相對較少且更容易出現(xiàn)副作用的治療。然而，強迫癥的治療仍是臨床一大難題，其病理生理學(xué)、遺傳學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)有待進一步探討，以改進未來的治療流程。2019年12月03日
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