強直性肌營養(yǎng)不良癥

一、概述強直性肌營養(yǎng)不良癥(DM)是一種多活動受累的常染色體顯性遺傳病。本病可發(fā)生于任何年齡，但多見于青春期后，男多于女。主要癥狀為肌無力、肌萎縮和肌強直。多限于上肢肌和舌肌。肌萎縮與肌強直之間并無明顯的關(guān)系。大部分病人伴有白內(nèi)障、多汗、禿發(fā)、基礎(chǔ)代謝率下降、消瘦、月經(jīng)不調(diào)、陽痿、性欲下降和不孕等?；疾÷蕿?-5/10萬，發(fā)病率約為1/8000活嬰，是成人最常見的肌營養(yǎng)不良癥，無明顯地理或種族差異。該病被錄入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中。二、癥狀體征與分類1.強直性肌營養(yǎng)不良癥1型(MDI) 發(fā)病率占該病的98%，是一種多活動受累的常染色體顯性遺傳病，基因檢測具有特異性。致病基因DMPK位于染色體19q13.2-19q13.3區(qū)域。該基因三核苷酸(CTG)重復(fù)序列擴增，異常重復(fù)擴增超過100(正常人為5-40)，最高可達(dá)11 000次，是診斷的基礎(chǔ)；重復(fù)數(shù)目與癥狀嚴(yán)重性相關(guān)。該基因編碼的蛋白為肌強直性蛋白激酶?；蛲怙@率為100%。通常在30或40歲時顯現(xiàn)癥狀，兒童早期也可出現(xiàn)。男性多于女性，癥狀較重。肌無力見于全身骨骼肌，前臂肌和手肌無力伴肌萎縮和肌強直，有足下垂及跨閾步態(tài)，行走困難。肌萎縮常累及面肌、咬肌、顳肌和胸鎖乳突?。徊∪嗣嫒菔蓍L。肌強直常在肌萎縮前數(shù)年或同時發(fā)生，僅限于上肢肌、面肌和舌肌。用診錘扣擊肌時出現(xiàn)肌呈持續(xù)收縮，局部有肌球形成，持續(xù)數(shù)秒后恢復(fù)原狀，此體征對診斷本病有重要價值。2．強直型肌營養(yǎng)不良癥2型(MD2) 少見?；蚨ㄎ挥?q21.3染色體；通常為顯性遺傳；發(fā)病與肌強直性蛋白激酶(DMPK)基因無關(guān)，無肌強直性蛋白激酶基因重復(fù)性擴增。臨床特征與MD1相似，表現(xiàn)顯著的肢體遠(yuǎn)端肌、面肌、胸鎖乳突肌的肌無力和肌萎縮，伴肌強直，也可有白內(nèi)障、額禿、睪丸萎縮、糖尿病、心臟異常和智力異常等。三、臨床關(guān)鍵點1.該病常染色體顯性遺傳。2.肌無力、肌萎縮及肌強直是該病的特征性臨床表現(xiàn)。3.該病的診斷需要依靠詳細(xì)的家族史、體檢可見的肌強直、肌活檢與肌電圖檢查。4.基因診斷是確診的重要手段。5無有效治療方法。6.預(yù)防該病發(fā)生的惟一有效手段是產(chǎn)前診斷。 四、遺傳咨詢1.按照常染色體顯性遺傳方式進(jìn)行咨詢。2.基因檢查時，先做DM1型（CTG）重復(fù)數(shù)突變分析，如果正常時，再做DM2型（CCTG）重復(fù)數(shù)突變分析，以作最后診斷。3.患者父母一般是患者，再生育時，其子女有1/2的發(fā)病，1/2的為正常人。4.該病有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即發(fā)病年齡逐代提前，臨床癥狀逐代加重，發(fā)病率逐代升高。目前尚無法用孟德爾遺傳規(guī)律解釋。5.如果患者致病基因檢查明確，生育時學(xué)做產(chǎn)前診斷，預(yù)防患兒出生。

視頻見下列鏈接：http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=1006強直性肌營養(yǎng)不良（Myotonic Dystrophy[A1]）是一種以雙手僵直和無力為主要表現(xiàn)的遺傳性肌肉病。該病包括強直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶基因（DMPK）變異導(dǎo)致的1型和細(xì)胞核酸結(jié)合蛋白基因（CNBP）變異導(dǎo)致的2型，其中1型是成年人最常見肌營養(yǎng)不良，2型罕見。強直性肌營養(yǎng)不良可以在任何年齡發(fā)病。其中1型強直性肌營養(yǎng)不良又包括嚴(yán)重的先天型、癥狀較輕的兒童發(fā)病型和成年發(fā)病型。先天型意味著出生后發(fā)病，成年發(fā)病型主要在20～30歲之間發(fā)病。2型強直性肌營養(yǎng)不良的癥狀相對較輕，也稱為近端肌強直肌病。患病率為8-10/10萬，我國大約有12萬～14萬患者。發(fā)病機制強直性肌營養(yǎng)不良1型屬于三核苷酸重復(fù)病。由DMPK基因變異導(dǎo)致，人類DNA的一些區(qū)域存在胞嘧啶－胸腺嘧啶－鳥嘌呤三個核苷酸重復(fù)序列，正常人重復(fù)次數(shù)在5～37次之間；重復(fù)次數(shù)在38-49次為變異前狀態(tài)，有一定風(fēng)險生育患病的孩子；重復(fù)次數(shù)大于50次基本都要發(fā)病，重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病越早，病情越嚴(yán)重。強直性肌營養(yǎng)不良2型屬于四核苷酸重復(fù)病。由CNBP基因的胞嘧啶-胞嘧啶-胸腺嘧啶-鳥苷四核苷酸重的重復(fù)次數(shù)超過75次而發(fā)病。兩種肌病的肌肉病理改變都是肌纖維出現(xiàn)輕度肌病樣改變和成組出現(xiàn)的快速收縮肌纖維萎縮，伴隨大量核內(nèi)移和肌纖維內(nèi)肌漿塊形成。臨床表現(xiàn)最早出現(xiàn)并導(dǎo)致就醫(yī)的癥狀是雙手抓握無力和用力握拳不能馬上松開，少數(shù)患者首先出現(xiàn)心臟病癥狀。許多患者還表現(xiàn)為臉型瘦長、眼瞼下垂、抬頭費力，和面肌、上瞼提肌、顳肌、胸鎖乳突肌損害有關(guān)；手指伸和握無力和發(fā)僵，和前臂、手部肌肉損害以及肌強直有關(guān)；足尖抬起和上勾困難，和小腿前部肌肉損害有關(guān)。也可以影響其他肌肉或器官，伴隨腦損害導(dǎo)致許多患者在疾病早期出現(xiàn)智力下降和睡眠時間明顯增加，內(nèi)分泌的異常導(dǎo)致男性禿頭，心臟病可以在疾病的任何階段發(fā)生，白內(nèi)障多在疾病中晚期出現(xiàn)。該病具有常染色體顯性遺傳規(guī)律，患者生育的子女有50%的可能仍然罹患此病，兩種類型的強直性肌營養(yǎng)不良都可以出現(xiàn)下一代病情比上一代嚴(yán)重的情況。診斷方法：確診的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測?；颊呦茸鰝€肌電圖檢查確定存在肌強直以及肌源性損害，而后直接抽血進(jìn)行基因檢查，發(fā)現(xiàn)該病的基因變異超出正常范圍就可以確診。治療方法：加強對該病的專業(yè)性規(guī)范管理，用特殊量表進(jìn)行評估，采取措施緩解患者因肌無力和肌強直引起的骨骼肌癥狀，減輕心、肺、眼、內(nèi)分泌等伴發(fā)癥狀，改善生活質(zhì)量是目前治療該病的主要目標(biāo)。制定綜合性治理方案包括患者足下垂使用足踝矯正器、頸部無力使用頸托、垂腕使用護(hù)腕、下肢嚴(yán)重?zé)o力用輪椅代步、心臟傳導(dǎo)阻滯安裝起搏器。出現(xiàn)中樞性或堵塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者給予呼吸機非侵入式輔助通氣。鈉通道抑制劑對肌肉強直癥狀有點效果，但存在嚴(yán)重的心臟副作用，不宜常規(guī)使用。出現(xiàn)肌肉疼痛患者可以給予三環(huán)類抗抑郁藥物和非糖皮質(zhì)激素類消炎藥物。確診的患者應(yīng)定期到醫(yī)院做下列檢查以跟蹤是否出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，包括心電圖檢查，檢測心臟傳導(dǎo)功能；血糖檢查，確定是否存在胰島素抵抗；眼科檢查，確定是否出現(xiàn)白內(nèi)障；睡眠測試，確定是否存在睡眠異常。沒有心肺功能障礙的患者可以進(jìn)行中等強度的力量和有氧訓(xùn)練，促進(jìn)肌肉和心肺功能，減輕廢用性肌肉萎縮。須在活動中實時監(jiān)測心率。肢體無力、視力下降和肌強直需要運動輔助以及康復(fù)治療?；颊邞?yīng)避免使用的藥物包括阿米替林、地高辛、普魯卡因酰胺、心得安和奎寧鎮(zhèn)靜劑。疾病預(yù)后強直性肌營養(yǎng)不良患者由于雙手活動無力和不靈活，給日常生活和工作帶來麻煩。智力下降和多睡也降低工作效率。由于性腺功能障礙，男女都存在生育能力下降?；颊叩钠骄鶋勖鼮?0歲。約30%的患者因為心臟病而死亡，主要是心源性猝死；另有30%的患者因為肺部感染而死亡。其他死亡原因少見。遺傳咨詢采取產(chǎn)前基因檢查可以明確胎兒是否攜帶致病基因，進(jìn)一步采取措施阻止疾病的遺傳。

1.目前肌營養(yǎng)不良與基因?qū)W的研究成果肌營養(yǎng)不良是一組遺傳性疾病，基因診斷是非常重要的確診依據(jù)。目前，針對最常見的肌營養(yǎng)不良類型如DMD、BMD、強直性肌營養(yǎng)不良等、肢帶型肌營養(yǎng)不良的基因檢測已經(jīng)商品化，常用的基因檢查方法包括多重連接探針擴增技術(shù) (MLPA)、變性高效液相色譜（DHPLC）、片段分析（FA）、Sanger測序及新一代高通量測序技術(shù)等。不同的技術(shù)適用于檢測不同類型的基因突變，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血生化改變、骨骼肌病理改變等信心判斷可能的肌營養(yǎng)不良類型、選用適當(dāng)?shù)臋z測方法，可以提高檢測效率、節(jié)省人力物力，也為患者家屬節(jié)省檢測費用。MLPA和DHPLC適合檢測大片段重復(fù)/缺失突變，臨床用于DMD和BMD的基因檢測，在60%-70%的DMD/BMD患者，致病突變?yōu)?個或多個外顯子的缺失或重復(fù)突變，所以當(dāng)臨床診斷為DMD/BMD時，MLPA或DHPLC是首選的基因檢測方法；如果經(jīng)過檢測未發(fā)現(xiàn)缺失或重復(fù)突變，可考慮通過測序方法進(jìn)行點突變檢測，或進(jìn)行病理、免疫組織化學(xué)染色幫助確定下一步基因檢測的方向。片段分析方法用于檢測三核苷酸重復(fù)序列動態(tài)突變，適用于強直性肌營養(yǎng)不良1型和2型的基因診斷。肢帶型肌營養(yǎng)不良的情況比較復(fù)雜，目前基于致病基因的分型已經(jīng)分到1A-1H、2A-2S共20余個亞型，其中最常見的是Calpain3(CAPN3)基因突變導(dǎo)致的2A型和Dysferlin(DYSF)基因突變導(dǎo)致的2B型，每個亞型的致病基因都包含很多個外顯子，而突變類型主要為點突變，適合采用新一代高通量測序方法篩選致病突變。應(yīng)用高通量測序方法進(jìn)行突變篩查時?？傻玫胶芏鄠€基因突變，這時需要密切結(jié)合臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行家系分析，慎重判斷突變?yōu)橹虏⊥蛔冞€是正常多態(tài)性，切勿把人群中的基因多態(tài)性誤判為致病突變。面肩肱型肌營養(yǎng)不良（FSHD）的基因突變最為特殊，為4號染色體上的多態(tài)性大衛(wèi)星重復(fù)序列異常，正常人兩條4號染色體上3.3kb的重復(fù)單位（D4Z4）的拷貝數(shù)為11-100，而絕大多數(shù)FSHD患者一條染色體拷貝數(shù)減少至1-10，呈常染色體顯性遺傳，致病機制尚不明確；FSHD的基因檢測就是測量這段D4Z4重復(fù)序列的長度，需采用脈沖場凝膠電泳（PFGE）基礎(chǔ)上的多位點Southern雜交方法，目前國內(nèi)僅極少數(shù)研究單位可以進(jìn)行檢測。2.基因定位對于臨床診治肌營養(yǎng)不良的作用臨床工作中，當(dāng)我們通過臨床表現(xiàn)、病史詢問及體格檢查、化驗檢查（有時包括肌肉活檢）考慮肌營養(yǎng)不良的診斷，就會建議患者做基因檢查確定診斷，這時患者最常問道的問題就是：“做了基因檢查之后我的病就可以治好嗎？”基因檢查首先是一種診斷方法而不是治療方法，而目前國內(nèi)的現(xiàn)狀是絕大多數(shù)肌營養(yǎng)不良的患者及時明確了致病基因突變也無法根治。但是，基因診斷對于肌營養(yǎng)不良的臨床診治還是具有無可取代的重要意義。仍以DMD為例，患者如果有明確的X連鎖隱性遺傳家族史，家族中既往有20歲前死亡的患者，又有典型的臨床癥狀、體征和生物化學(xué)、電生理改變，高度提示DMD診斷，通常我們不做有創(chuàng)的肌肉活檢，而直接建議行基因檢查。通過基因檢查明確患者的基因突變部位，首先是當(dāng)針對性的基因治療方法進(jìn)入臨床應(yīng)用時，致病基因明確的患者可以最先獲益；其次是可以診斷出家族中的攜帶者，DMD患者的女性一級親屬及母親家族中的女性成員都可能是攜帶者，包括其母親、姐妹、姨媽、姨表姐妹等，如果這些可能是攜帶者的家庭成員正處于生育年齡，攜帶者身份的判斷就更為重要，按照X連鎖隱性遺傳的規(guī)律，DMD女性攜帶者與正常男性結(jié)合，可能生出正常男性、正常女性、女性攜帶者或男性患者，幾率各占25%，攜帶者懷孕后若確定胎兒為男性，必須行產(chǎn)前診斷，而明確患者基因突變是進(jìn)行攜帶者產(chǎn)前診斷的基礎(chǔ)；BMD患者的女兒一定是攜帶者，明確患者基因突變類型后，就可以指導(dǎo)以后的產(chǎn)前診斷。在某些常染色體顯性遺傳的肌營養(yǎng)不良亞型，如強直性肌營養(yǎng)不良、常染色體顯性肢帶型肌營養(yǎng)不良，患者子女的患病幾率高達(dá)50%，明確基因診斷從而進(jìn)行產(chǎn)前診斷也非常重要。即使是在常染色體隱性遺傳的亞型，明確基因診斷也是必要的，在分子生物學(xué)水平明確診斷，避免患者再盲目四處求醫(yī)，嘗試那些沒有科學(xué)依據(jù)的“治療方法”；某些類型可以在基因診斷基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)治療，使患者提高生活質(zhì)量，延長壽命，為將來接受基因治療打下基礎(chǔ)、爭取時間；通過明確患者的基因突變，可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，防止家族中再有患者出生，避免悲劇重演。在對肌營養(yǎng)不良進(jìn)行診療處理時，醫(yī)生面對的不僅僅是一個個患者，而是一個個的家庭，從這個角度去看，就不難理解基因診斷對于臨床診治肌營養(yǎng)不良的重要意義。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

1、現(xiàn)行的治療手段肌營養(yǎng)不良目前是不可治愈的一大類疾病，但并非是不可治療的。現(xiàn)有的針對肌營養(yǎng)不良的治療手段可以分為對癥支持治療和對因治療兩個方面。對癥支持治療：主要是支持性治療及對癥處理各種并發(fā)損害，不同肌營養(yǎng)不良的對癥支持治療既有共性，針對不同并發(fā)癥有各有相應(yīng)的治療措施。確診是否及時、干預(yù)的時機、能否在疾病不同階段進(jìn)行適宜的康復(fù)鍛煉、重要并發(fā)癥的處理等可影響對癥支持治療的效果。以DMD為例，目前理想的對癥支持治療是采取定期隨訪、采取多學(xué)科聯(lián)合門診的模式，由神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)理療科、心內(nèi)科、呼吸科、營養(yǎng)科、骨科醫(yī)生組成醫(yī)療團隊，為患者及家屬提供多方位、個性化的治療和指導(dǎo)。對于早期確診的患兒，目前多主張接受基礎(chǔ)劑量（潑尼松每日0.75mg/kg）的激素治療，潑尼松治療有助于改善患者肌力、延長獨立行走時間、改善生活質(zhì)量，另一種糖皮質(zhì)激素地夫可特（Deflazacort）的副作用較潑尼松小，也推薦用于DMD的長期治療。激素治療起始的時間多主張在疫苗接種完成以后、運動功能開始下降時，一般3-5歲后，同時要關(guān)注激素長期治療的副作用，如體重增加、情緒行為改變、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松等，可常規(guī)補充維生素D；停用糖皮質(zhì)激素的時間目前尚無一致標(biāo)準(zhǔn)。沙丁胺醇、肌苷等藥物對骨骼肌有一定營養(yǎng)保護(hù)作用，也建議長期服用。心臟受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常見死因，建議在病程早期開始每年進(jìn)行肺通氣功能測定，脊柱側(cè)彎明顯的患兒，行手術(shù)糾正有助于維持其呼吸功能；無創(chuàng)輔助通氣、咳嗽輔助裝置可緩解通氣不足的癥狀及幫助清除氣道分泌物，晚期有些患者行氣管切開、呼吸機輔助呼吸；10歲以上的患者每年應(yīng)進(jìn)行超聲心動圖、心電圖檢查，針對心動過速心室肥大等可應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和 受體阻滯劑。在其他類型的肌營養(yǎng)不良中糖皮質(zhì)激素治療的作用并未得到證實，在對癥支持治療方面與DMD有共同之處，但有些肌營養(yǎng)不良類型易出現(xiàn)特征性合并癥狀，需要針對性處理，如Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良可出現(xiàn)致命的心臟傳導(dǎo)障礙，有時需置入起搏器，強直性肌營養(yǎng)不良1型可合并白內(nèi)障，需要手術(shù)治療等。對因治療：針對由基因突變引起的肌營養(yǎng)不良的對因治療只能是基因治療?；蛑委煱ɑ蛱娲突蛐揎椫委焹煞N策略。仍以DMD為例，基因替代治療的策略將Dystrophin基因通過適當(dāng)?shù)妮d體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其翻譯蛋白、表達(dá)功能，從而彌補患者的基因缺陷。載體可以是干細(xì)胞、成肌細(xì)胞或腺相關(guān)病毒（AAV）等，其中干細(xì)胞、成肌細(xì)胞移植的療效和安全性并未得到公認(rèn)，AAV是最有希望、最受矚目的DNA載體?；蛱娲委煂唧w突變類型沒有要求，可用于不同突變類型的DMD患者。基因修飾治療的代表性方法是外顯子跳躍治療（exon skipping），其原理是利用針對具體突變位置設(shè)計的反義寡核苷酸，使得翻譯過程中跳過突變部位，保留讀碼框，生成較正常Dystrophin縮短、但保留大部分功能的蛋白，結(jié)果使DMD表型轉(zhuǎn)換為較輕BMD表型。目前，針對多個具體突變部位的外顯子跳躍治療在國外已完成早期臨床試驗。2、目前的治療難題與對策對于國內(nèi)的肌營養(yǎng)不良患者來講，不能及時確診是導(dǎo)致治療延誤、治療錯誤的常見原因，也是患者得到有效治療的最大障礙。由于肌營養(yǎng)不良相關(guān)知識知曉率低，很多患者在確診之前都經(jīng)過長時間的誤診，有的受某些媒體廣告的誤導(dǎo)，診斷都沒弄清楚就去接受所謂的“生物免疫治療”、“干細(xì)胞治療”、“納米高科技治療”等，浪費了大量人力物力，增加了家庭的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，給患兒的心理也造成傷害。解決這個問題需要醫(yī)生、基礎(chǔ)研究人員、患者及家庭和全社會的共同努力。還有很多肌營養(yǎng)不良的類型尚未明確致病基因，對這些類型的患者來說，通向有效的基因治療的道路更加漫長。基因治療方面，目前也還存在諸多待解決的問題。仍以DMD為例，DMD的致病基因Dyistrophin是人體最大的基因，含有79個外顯子，現(xiàn)有的AAV無法將全長的Dyistrophin cDNA導(dǎo)入體內(nèi)，只能導(dǎo)入縮短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治療存在免疫排斥的問題，而應(yīng)用免疫抑制劑又會增加感染機會，給DMD患者帶來新的風(fēng)險，因此需要篩選出免疫原性更小的AAV以及尋找副作用更小的抗排斥藥物，這方面還有很多工作要做。外顯子跳躍治療的安全性較AAV高，但針對性太強，不同的缺失突變需要不同的藥物，而每一個藥物都需要經(jīng)過研發(fā)制作、動物試驗、臨床試驗等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治療，目前只有少部分突變位點的突變可實現(xiàn)外顯子跳躍治療?；诔纱氐囊?guī)律間隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相關(guān)蛋白系統(tǒng)（Cas）的基因編輯技術(shù)為DMD及其他類型肌營養(yǎng)不良的基因治療帶來新的曙光。CRISPR/Cas技術(shù)可對特定DNA序列進(jìn)行定點切割、插入及修飾，實現(xiàn)基因的定向編輯，可能成為遺傳性疾病的最終解決方案。針對DMD的CRISPR/Cas治療已經(jīng)在動物模型中得到確定療效，接受治療的模型小鼠肌力改善、肌酶恢復(fù)正常，組織病理學(xué)也看到Dystrophin的表達(dá)。但CRISPR/Cas治療也有潛在風(fēng)險，有可能出現(xiàn)脫靶突變，甚至在基因斷裂端發(fā)生重組；同時對生殖細(xì)胞的基因編輯面臨倫理學(xué)問題，此項技術(shù)用于臨床之前還有諸多障礙需要克服。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

目前對肌營養(yǎng)不良的臨床診斷病史和體格檢查是肌營養(yǎng)不良診斷的重要依據(jù)。肌營養(yǎng)不良患者多隱襲起病，病史詢問除包括肌無力、萎縮癥狀的發(fā)生發(fā)展過程，還應(yīng)包括患者的運動發(fā)展里程碑是否延遲、運動耐力、體育成績等，此外還需要詢問家族史，筆者診治過不止一例DMD患兒，其母親有兄弟與有類似癥狀，于20歲前死亡，但是患兒的父親并不知情，這時家族史的詢問要掌握技巧，既要得到所需的真實信息，有要注意隱私保護(hù)，避免制造患兒家庭的矛盾。肌營養(yǎng)不良患者的體格檢查要細(xì)致、全面，同時重點觀察對特定亞型有診斷意義的典型體征。運動系統(tǒng)的體格檢查包括肌容積、肌力、肌張力、共濟運動、不自主運動和步態(tài)這6個方面，可以為肌營養(yǎng)不良的臨床診斷提供重要依據(jù)。檢查時需充分暴露肢體觀察軀干、四肢肌容積，注意肌萎縮的分布特點，有無舌肌、腓腸肌的肥大，有無翼狀肩胛、有無脊柱側(cè)彎、脊旁肌萎縮等等，肌力檢查要涵蓋眼外肌、眼輪匝肌、口輪匝肌、頸屈、頸伸肌、肢帶肌、四肢近端、遠(yuǎn)端各肌群，要觸摸肌肉硬度，叩擊肌腹觀察有無“肌球”，觀察步態(tài)、蹲位站立及能否足跟、足尖行走，還需要注意有無關(guān)節(jié)攣縮及關(guān)節(jié)過伸展，當(dāng)然也要進(jìn)行常規(guī)的感覺檢查及腱反射、病理征檢查以作為鑒別診斷依據(jù)。對于某些有特征性臨床表現(xiàn)的肌營養(yǎng)不良類型，有經(jīng)驗的醫(yī)生可以通過體格檢查快速確診，有的甚至可以達(dá)到“秒診”，例如面肩肱型肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良1型等具有特征性外觀，典型患者很容易做出臨床診斷。針對性的輔助檢查也是肌營養(yǎng)不良臨床診斷的重要依據(jù)。肌酸磷酸激酶（CK）是反映骨骼肌破壞的敏感、特異的指標(biāo)，絕大多數(shù)肌營養(yǎng)不良患者CK增高，不同類型、疾病不同階段增高幅度不同，需注意的一點是CK增高的程度與病情并不一致，例如3歲DMD患兒尚無明顯肌無力癥狀時CK可升高至正常的數(shù)十倍，伴有ALT、AST、LDH的升高，而肌萎縮嚴(yán)重、功能明顯障礙的面肩肱型肌營養(yǎng)不良患者CK可以僅輕度升高甚至正常。肌電圖/神經(jīng)傳導(dǎo)檢查主要用于病變定位，對肌營養(yǎng)不良與其他肌肉病變的鑒別價值有限；有些特征性電生理改變可支持診斷，如肌強直放電對強直性肌營養(yǎng)不良有診斷價值，但要注意肌強直放電并非僅見于DM，還可見于某些離子通道病、代謝性肌病和炎性肌??；對于肌營養(yǎng)不良患者，肌電圖可以客觀地反映肌源性損害的分布范圍，以及不同肌群病變的嚴(yán)重程度，針極肌電圖看到纖顫電位、正銳波等失神經(jīng)電位，是病變活動的標(biāo)志?；驒z查是診斷肌營養(yǎng)不良的重要方法，目前高通量測序技術(shù)的日益普及，很多公司推出了針對肌營養(yǎng)不良的基因檢測“套餐”，有些臨床醫(yī)生對初步診斷肌營養(yǎng)不良的患者直接做基因篩查，其實不同的檢測方法適用于不同類型的突變，如一個涵蓋上百種肌營養(yǎng)不良突變基因的套餐，只是適合檢測致病基因的外顯子內(nèi)的點突變及小片段插入、缺失突變，對于導(dǎo)致DM1、FSHD的突變檢測并不適用。所以基因檢查具體方案的選擇需要以臨床、病理資料為依據(jù)，對結(jié)果的解釋更應(yīng)慎重。肌營養(yǎng)不良的鑒別診斷肌營養(yǎng)不良的鑒別診斷包括肌營養(yǎng)不良與其他導(dǎo)致肌無力、肌萎縮癥狀的疾病的鑒別以及肌營養(yǎng)不良各具體類型之間的鑒別。篇幅所限，這里重點介紹前者。我們知道肌無力、肌萎縮的癥狀是由于運動傳導(dǎo)通路的一個或多個環(huán)節(jié)的病變導(dǎo)致的，上運動神經(jīng)元病變多表現(xiàn)為腱反射亢進(jìn)、病理征陽性，與肌營養(yǎng)不良不易混淆，肌營養(yǎng)不良主要需要與下運動神經(jīng)元、運動神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭病變及其他肌病相鑒別。累及下運動神經(jīng)元的疾病包括脊髓性肌萎縮癥、肯尼迪病、進(jìn)行性肌萎縮（ALS的亞型）、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征等；可以主要累及運動功能的周圍神經(jīng)病有多灶性運動神經(jīng)病（MMN）、慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）、腓骨肌萎縮癥（CMT）等；神經(jīng)肌肉接頭疾病包括重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合征等；需要與肌營養(yǎng)不良鑒別的肌病包括代謝性肌病、內(nèi)分泌性肌病、慢性炎性肌病等。蛋白表達(dá)對診斷的影響對于已經(jīng)明確致病基因和相關(guān)蛋白的肌營養(yǎng)不良亞型，蛋白表達(dá)對診斷有重要價值。以DMD為例，致病基因編碼的抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）不同區(qū)域（N、R、C）的抗體已經(jīng)商品化，使得DMD的診斷和鑒別診斷得到質(zhì)的飛躍。DMD患者肌活檢免疫組織化學(xué)染色示Dystrophin-C缺失，而BMD患者肌膜下可有斑片樣表達(dá)。肌肉組織的蛋白印跡檢查（Western blot）也可顯示DMD患者Dystrophin的缺失。表達(dá)于肌纖維膜、核膜的多種蛋白如Dysferlin、Sarcoglycan、Emerin等目前都可以進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，而有些蛋白（如鈣蛋白酶3）則只能通過Western blot檢測。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

什么是肌營養(yǎng)不良：肌營養(yǎng)不良，又稱進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，是一組遺傳因素所致的肌肉變性疾病?！凹I養(yǎng)不良”這個名稱容易給非專業(yè)人員造成誤解，認(rèn)為這組疾病跟營養(yǎng)有關(guān)，其實肌營養(yǎng)不良的發(fā)病跟營養(yǎng)沒有關(guān)系，也不是可以通過補充營養(yǎng)來根治的。要對這一組疾病建立正確的認(rèn)識，我們來看一下它的英文名稱：progressive muscular dystrophy，這里關(guān)鍵的一個詞是dystrophy，我們知道dys-這個詞根是不良、異常的意思，而-trophy是增生、生長的意思，所以muscular dystrophy指的是肌肉生長不良，與營養(yǎng)（nutrition）并無直接關(guān)系。那么，骨骼肌細(xì)胞為什么會“生長不良”呢？我們知道，骨骼肌是人體內(nèi)最勞苦功高的一個群體，人體內(nèi)有600余塊骨骼肌，占體重的40%，其功能是按運動神經(jīng)元的指令進(jìn)行收縮、舒張，產(chǎn)生骨骼運動。人體不同部位的骨骼肌形態(tài)、大小各異，與其功能相適應(yīng)。在骨骼肌細(xì)胞的表面、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)中、細(xì)胞核上有多種蛋白成分，他們在結(jié)構(gòu)和功能上都緊密聯(lián)系、互相協(xié)作，從而維持骨骼肌細(xì)胞的穩(wěn)定性，使其在反復(fù)的收縮舒張活動中不會遭到破壞。當(dāng)編碼這些蛋白成分的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致相應(yīng)蛋白的表達(dá)減少或缺失，骨骼肌細(xì)胞的就會失去穩(wěn)定性而逐漸變性、壞死，這就導(dǎo)致了肌營養(yǎng)不良。目前，很多肌營養(yǎng)不良亞型已經(jīng)明確了致病基因及其編碼的蛋白成分，有些肌營養(yǎng)不良的類型是由非編碼區(qū)域的突變引起，尚未明確其相關(guān)蛋白成分，有些則尚未明確其基因突變位點。肌營養(yǎng)不良的病理：經(jīng)典的肌營養(yǎng)不良病理改變包括：骨骼肌細(xì)胞大小不均，肌纖維變性、壞死、圓形化，肌間結(jié)締組織增生、脂肪增多，肌細(xì)胞吞噬、再生等。臨床具體患者肌活檢的病理改變與病變階段、程度、取材位點有關(guān)，有些肌營養(yǎng)不良類型除上述肌營養(yǎng)不良改變外還有其他特征性病理表現(xiàn)。目前臨床肌活檢強調(diào)取材部位的選擇及規(guī)范的冰凍切片、正規(guī)組織化學(xué)染色、酶組織化學(xué)染色，針對特定蛋白成分的免疫組織化學(xué)染色對某些肌營養(yǎng)不良亞型有確定診斷的意義。流行病學(xué)：肌營養(yǎng)不良的各具體類型都屬于罕見病，不同地區(qū)的流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果有較大差異。研究較多的Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）發(fā)病率為1/3500活產(chǎn)男嬰。國內(nèi)不同醫(yī)療機構(gòu)對肌營養(yǎng)不良的診斷水平參差不齊，漏診、誤診很普遍，沒有確切的流行病學(xué)資料發(fā)表。肌營養(yǎng)不良的分類有多種體系，以最初報道者命名有的DMD、Beker肌營養(yǎng)不良（BMD）、Miyoshi肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）等；按發(fā)病年齡，有1歲以內(nèi)甚至胎兒期即發(fā)病、兒童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的，各有相應(yīng)亞型；按受累肌肉分布，分為假肥大型、面肩肱型、肢帶型、遠(yuǎn)端型、眼咽型、眼咽遠(yuǎn)端型等；按致病基因，又可分為dystrophinopathy（含DMD、BMD等）、dysferlinopathy（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2B型和Miyoshi遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良）、calpainopathy（肢帶型肌營養(yǎng)不良2A型） Sarcoglyconopathy(包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2C-2F型)等；按遺傳方式，分為X連鎖隱性遺傳（DMD、BMD、EDMD）、常染色體顯性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良1型、強直性肌營養(yǎng)不良、某些遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良）、常染色體隱性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2型、先天性肌營養(yǎng)不良等）。不同的分類系統(tǒng)之間有交叉重疊，易造成混亂，隨著基因診斷的日益普及，越來越多的患者可以在分子生物學(xué)水平得到確診，按致病基因分類是將來的趨勢。肌營養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)：共同表現(xiàn)為緩慢起病、逐漸進(jìn)展的肌無力和肌萎縮。不同的具體類型各有其特點，有些亞型存在特征性的受累肌群分布模式（如面肩肱型、眼咽型、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良等），有些有特征性的伴隨癥狀，如DMD、BMD和某些類型的肢帶型肌營養(yǎng)不良伴有腓腸肌假性肥大，強直性肌營養(yǎng)不良伴有肌強直，EDMD早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，某些先天性肌營養(yǎng)不良伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，有些肌營養(yǎng)不良亞型可伴有早期心臟和呼吸肌受累。值得注意的是同一亞型中不同患者的臨床表現(xiàn)可以有較大差異，甚至在同一個家系中，不同患者的受累程度也可不同。肌營養(yǎng)不良的危險因素：作為一組遺傳性疾病，肌營養(yǎng)不良的危險因素主要有家族中近親結(jié)婚史、親屬中有肌營養(yǎng)不良患者等，需結(jié)合具體致病基因及遺傳方式進(jìn)行分析。同時，不管何種遺傳方式的疾病，都可以出現(xiàn)新發(fā)突變而導(dǎo)致的散發(fā)病例。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

強直性肌營養(yǎng)不良是僅次于Duchenne型肌營養(yǎng)不良的第二常見的肌營養(yǎng)不良類型，為常染色體顯性遺傳，由DMPK基因CTG重復(fù)序列異常增多所致。通常成年后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)（亦有嚴(yán)重的先天型，出生即有臨床表現(xiàn)），除肌肉外，還累及身體多個器官系統(tǒng)。肌肉主要的受累表現(xiàn)是肌強直現(xiàn)象和肌肉無力萎縮，病變呈緩慢進(jìn)展，通常經(jīng)過數(shù)十年后才影響生活質(zhì)量，但一般不影響壽命。如果肌強直現(xiàn)象較為突出，可應(yīng)用美西律、卡馬西平等藥物減少發(fā)作。而肌肉無力萎縮的進(jìn)程，目前尚缺乏有效治療。除了肌肉，DM1還會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦白質(zhì)病變、腦萎縮等改變，并可出現(xiàn)智能障礙、性格改變和日間睡眠增多等表現(xiàn)。此前談到，強直性肌營養(yǎng)不良的肌肉病變并不影響患者壽命，但本病伴隨的心臟表現(xiàn)，則可能造成猝死。主要的心臟表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。對于心源性猝死的預(yù)防就在于盡早明確診斷，在確定診斷的基礎(chǔ)上，定期監(jiān)測心電圖，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有上述疾病跡象時，盡早處理，如放置心臟起搏器，就能有效預(yù)防心臟病變造成的不良后果。其他常見的表現(xiàn)還包括早發(fā)白內(nèi)障，糖尿病、雄性激素水平下降、低免疫球蛋白血癥、膽石癥。如果不能及時明確診斷，許多伴隨癥狀將無法得到相應(yīng)處理，甚至造成誤診，對患者和家庭造成不必要的負(fù)擔(dān)。目前我科已可常規(guī)開展DM1的基因檢測，有相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者可考慮就診。

超大劑量化療后給予配型合適的干細(xì)胞移植是治療白血病、其他血液系統(tǒng)腫瘤和嚴(yán)重自身免疫病的一種治療方法。這些疾病的本質(zhì)是造血系統(tǒng)或與之相關(guān)的免疫系統(tǒng)存在惡性或難以治療的疾病。利用超大劑量化療將增生活躍的造血組織或異常免疫系統(tǒng)全部殺滅，再利用干細(xì)胞移植，建立新的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，達(dá)到治療疾病的目的。這是一種相對成熟的療法，但必須選擇配型合適的干細(xì)胞（從自愿捐獻(xiàn)者的骨髓庫中找到配型合適的人選，或在親屬中做配型，也可以是采集自體干細(xì)胞或自體出生時留下的臍血干細(xì)胞），而不是不經(jīng)配型，隨便用胚胎干細(xì)胞就能完成的。另外，也只用于上述疾病。肌營養(yǎng)不良顯然不屬于這些疾病。超大劑量化療風(fēng)險很大，僅僅用來減小所謂干細(xì)胞治療的排異反應(yīng)是絕對難以成立的。目前制約干細(xì)胞治療用于肌營養(yǎng)不良等疾病的瓶頸是進(jìn)入人體內(nèi)后，無法控制干細(xì)胞向需要的方向分化，而不是排異反應(yīng)。即使在單純的細(xì)胞培養(yǎng)體外實驗，不存在任何免疫方面影響的情況下，尚無法很好地控制干細(xì)胞向肌肉細(xì)胞分化，更何況極其復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境。也就是說即使沒有任何排異反應(yīng)，干細(xì)胞進(jìn)入人體內(nèi)后，也不會定向分化成肌肉組織，替代存在缺陷的肌肉細(xì)胞。當(dāng)然排異反應(yīng)也是需要考慮的問題，在已經(jīng)完成的臨床試驗中，也發(fā)現(xiàn)了針對新生肌肉細(xì)胞、新生蛋白的排異反應(yīng)，但并不是干細(xì)胞移植現(xiàn)在真正需要解決的問題。所以超大劑量化療，進(jìn)入移植倉，即使很成功，也難以治療肌營養(yǎng)不良。更何況與之相關(guān)的巨大風(fēng)險和巨額花費。我的觀點仍然是，干細(xì)胞治療非常有前景。目前干細(xì)胞治療的研究方向也就是如何誘導(dǎo)其分化成需要修補的組織，如心肌、橫紋肌、神經(jīng)等等，而這些離真正應(yīng)用到臨床還有相當(dāng)長的路程要走。當(dāng)前的干細(xì)胞治療顯得過于粗糙，缺乏確鑿的證據(jù)說明療效。選擇的時候要慎重。