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劉志勇主治醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 摘要：背景：2023年和2024年，軟組織肉瘤領(lǐng)域發(fā)表了大量新研究，這些研究體現(xiàn)了肉瘤在組織學(xué)類型、解剖位置、治療方式和生物學(xué)行為方面的巨大異質(zhì)性。患者與方法：本文總結(jié)了我們認(rèn)為該領(lǐng)域最重要的七篇出版物，這些文獻(xiàn)將對(duì)患者的外科治療實(shí)踐和未來治療策略產(chǎn)生影響。結(jié)果：過去一年，一項(xiàng)大型澳大利亞研究讓我們對(duì)肉瘤患者的遺傳背景有了更深入的了解，這將對(duì)未來患者的咨詢和篩查產(chǎn)生影響。此外，在STRASS-STREXIT聯(lián)合研究中，放療在腹膜后脂肪肉瘤治療中的作用更加明確?，F(xiàn)在，肢體肉瘤的放療也可以采用為期3周的超分割方式進(jìn)行，這對(duì)患者來說是一項(xiàng)重大改進(jìn)。此外，有更多證據(jù)表明，在大樣本治療中心治療腹膜后肉瘤患者的預(yù)后更好。具有里程碑意義的全身治療研究包括nirogacestat治療韌帶樣瘤的陽性試驗(yàn)，該試驗(yàn)最終將韌帶樣瘤的治療模式從手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槿碇委?。最近兩?xiàng)3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果還顯示：1）與單用阿霉素相比，阿霉素聯(lián)合曲貝替定顯著提高了平滑肌肉瘤患者的無進(jìn)展生存期；2）新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合放療，隨后進(jìn)行1年的輔助帕博利珠單抗治療，顯著提高了原發(fā)性局限性未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或肢體或軀干部位去分化/多形性脂肪肉瘤患者的無病生存期。結(jié)論：過去一年的關(guān)鍵文獻(xiàn)表明，軟組織肉瘤的治療在不斷改進(jìn)，因?yàn)橛懈嗟臄?shù)據(jù)可指導(dǎo)我們確定最佳治療策略。?軟組織肉瘤（STS）是一組異質(zhì)性的惡性腫瘤，起源于間充質(zhì)組織，包括肌肉、脂肪、神經(jīng)和血管。這些腫瘤約占所有成人惡性腫瘤的1%，在組織學(xué)類型、解剖位置和臨床行為方面表現(xiàn)出顯著差異。盡管手術(shù)技術(shù)、放射治療和全身治療取得了進(jìn)展，但STS患者的預(yù)后仍然相對(duì)較差，特別是對(duì)于那些惡性程度高、腫瘤體積大或發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者。手術(shù)仍然是局限性STS治療的基石，但目前的標(biāo)準(zhǔn)治療通常采用多學(xué)科綜合治療方法，將手術(shù)與放療相結(jié)合，在某些情況下還會(huì)結(jié)合化療。軟組織肉瘤的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素，包括遺傳、環(huán)境以及可能的表觀遺傳因素。分子研究已經(jīng)確定了幾種與這些腫瘤發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的復(fù)發(fā)性基因改變和異常信號(hào)通路。?在這篇綜述中，我們描述了過去一年中對(duì)局限性軟組織腫瘤臨床實(shí)踐影響最大的七篇論文，以及對(duì)軟組織肉瘤生物學(xué)的新認(rèn)識(shí)。我們將討論導(dǎo)致肉瘤發(fā)生的最新分子發(fā)現(xiàn)的意義，探討局限性腹膜后肉瘤和肢體肉瘤最佳治療方法的新見解，討論使用一種名為nirogacestat的新藥治療局限性韌帶樣瘤的模式轉(zhuǎn)變，并報(bào)告兩項(xiàng)針對(duì)晚期平滑肌肉瘤患者以及局限性未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤患者的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。端粒和有絲分裂功能的遺傳性缺陷選擇性地增加肉瘤易感性?這項(xiàng)澳大利亞研究通過對(duì)1644名散發(fā)性肉瘤患者和3205名健康對(duì)照者進(jìn)行生殖系全基因組測(cè)序（WGS），探究了肉瘤的遺傳易感性。該研究的目的是識(shí)別肉瘤特有的遺傳通路。首次癌癥診斷的中位年齡為47歲，首次肉瘤診斷的中位年齡為49歲。肉瘤患者中多原發(fā)性癌癥很常見（占所有患者的12.8%），最常見的是乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)締組織腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌。有趣的是，該研究中超過20%的肉瘤患者符合已知遺傳性疾病的標(biāo)準(zhǔn)，如李-佛美尼綜合征（Li–Fraumenisyndrome，LFS）、遺傳性乳腺癌和卵巢癌（hereditarybreastandovariancancer，HBOC）以及家族性黑色素瘤。這表明看似散發(fā)性的肉瘤有著明確的遺傳基礎(chǔ)。在研究人群中，WGS在幾個(gè)關(guān)鍵基因中鑒定出了致病性變異，包括ATM、TP53、NF1、BRCA2、SDHC、CHEK2、MSH6、PALB2和LZTR1。這些致病性變異的攜帶者首次癌癥診斷時(shí)年齡更小，并且更有可能發(fā)生多原發(fā)性癌癥。進(jìn)一步的分析揭示了肉瘤易感性風(fēng)險(xiǎn)背后的特定通路改變，特別是與有絲分裂和端粒功能相關(guān)的通路。參與有絲分裂功能的中心體相關(guān)基因的變異與惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNST）和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有關(guān)。此外，對(duì)端粒維持至關(guān)重要的庇護(hù)蛋白復(fù)合體缺陷與肉瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)為肉瘤易感性的遺傳機(jī)制提供了新的見解，為改進(jìn)遺傳篩查和靶向治療鋪平了道路。它將用于未來的研究，以探索這些遺傳通路，并開發(fā)干預(yù)措施來降低遺傳易感人群的肉瘤風(fēng)險(xiǎn)。軟組織肉瘤患者的3周大分割術(shù)前放療（HYPORT-STS）：一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、單臂2期試驗(yàn)（NCT03819985）?這項(xiàng)在MD安德森癌癥中心進(jìn)行的2期試驗(yàn)評(píng)估了肢體或淺表軀干的軟組織肉瘤是否可以采用比傳統(tǒng)方案更短療程的放療。軟組織肉瘤的傳統(tǒng)術(shù)前放療方案是在5周內(nèi)分25次給予50Gy的劑量，雖然能實(shí)現(xiàn)良好的局部控制，但約35%的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的傷口并發(fā)癥。本研究旨在評(píng)估一種更短的大分割放療方案的安全性和可行性，該方案可能對(duì)患者更方便。主要終點(diǎn)是術(shù)后120天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重傷口并發(fā)癥，其定義包括需要二次手術(shù)、因傷口治療再次入院以及其他侵入性傷口治療等多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。使用貝葉斯單臂、時(shí)間事件停止規(guī)則模擬器監(jiān)測(cè)安全性，將嚴(yán)重傷口并發(fā)癥發(fā)生率與35%的歷史發(fā)生率進(jìn)行比較。2018年12月18日至2021年1月6日，共招募了120名患者并接受了大分割放療。停止規(guī)則計(jì)算從未表明該試驗(yàn)應(yīng)因安全問題提前停止。術(shù)后中位隨訪期為24個(gè)月。120名患者中，37名（31%，95%置信區(qū)間[CI]：24-40）在術(shù)后中位37天出現(xiàn)嚴(yán)重傷口并發(fā)癥。在放療期間或完成放療后4周內(nèi)未觀察到3級(jí)或更嚴(yán)重的急性放射毒性?；谶@些結(jié)果，發(fā)現(xiàn)3周大分割術(shù)前放療方案是可行的，且嚴(yán)重傷口并發(fā)癥發(fā)生率未顯著超過歷史水平。該方案可能為軟組織肉瘤患者提供更方便的治療選擇，在保持安全性和有效性方面與傳統(tǒng)的5周方案相似?？s短肢體或軀干肉瘤患者新輔助放療療程的想法越來越受到關(guān)注，在不久的將來，更短的療程很可能成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Doremy試驗(yàn)表明，對(duì)于放療敏感的組織學(xué)類型（黏液樣脂肪肉瘤），采用傳統(tǒng)分割方式給予較低的總放療劑量就足以實(shí)現(xiàn)良好的局部控制。此外，波蘭的研究小組表明，5×5Gy的療程是可行的，也能達(dá)到良好的局部控制率。更多的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步證明25天或更長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)療程放療可能并非必要，有時(shí)更短的療程和更低的劑量就足夠了。這對(duì)于肢體和軀干肉瘤患者來說，大大減輕了治療負(fù)擔(dān)。?原發(fā)性腹膜后肉瘤：?？坪头菍？迫饬鲋行纳娼Y(jié)局的比較?腹膜后肉瘤是一種罕見且復(fù)雜的疾病，需要專業(yè)治療。指南建議在?？迫饬鲋行模⊿SC）進(jìn)行治療，但許多患者仍在非?？骗h(huán)境中接受治療。本研究評(píng)估了2013年至2018年在英國(guó)大樣本?？迫饬鲋行模℉V-SSC，平均每年24例）、小樣本?？浦行模↙V-SSC）和非?？浦行模∟-SSC）接受手術(shù)治療的原發(fā)性腹膜后肉瘤（RPS）患者的生存結(jié)局。在1878名確診患者中，1120名（60%）在12個(gè)月內(nèi)接受了手術(shù)。其中，847名（76%）在專科肉瘤中心接受治療，包括HV-SSC（432名患者）和LV-SSC（415名患者）。HV-SSC患者的1年和5年總生存率（OS）最高（分別為87.4%和62.8%），其次是LV-SSC（85.0%和51.7%），N-SSC患者最低（70.6%和42.0%）。調(diào)整分析證實(shí)，與LV-SSC和N-SSC相比，HV-SSC患者的生存率顯著更高。在?？迫饬鲋行暮头菍？浦行闹g，患者的年齡、合并癥指數(shù)或社會(huì)經(jīng)濟(jì)剝奪程度沒有顯著差異。然而，?？迫饬鲋行奶囟愋腿饬龅谋壤撸矣?jì)劃轉(zhuǎn)診的患者多于急診入院的患者。作者得出結(jié)論，在HV-SSC接受手術(shù)的RPS患者的生存結(jié)局明顯優(yōu)于在LV-SSC和N-SSC接受治療的患者。這些發(fā)現(xiàn)支持將RPS治療集中在高容量?？浦行?，以改善患者的預(yù)后。一般來說，肉瘤患者，尤其是腹膜后肉瘤患者的生存結(jié)局與治療量相關(guān)的這一發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有文獻(xiàn)一致。甚至Sarculator列線圖和應(yīng)用程序也基于這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了調(diào)整。在一些國(guó)家，這些腫瘤的集中治療正越來越成為黃金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上，這并不總是容易實(shí)現(xiàn)的，這取決于國(guó)家的規(guī)模和醫(yī)療保健系統(tǒng)。然而，數(shù)據(jù)是明確的，越來越多的患者也會(huì)意識(shí)到，在大樣本中心接受手術(shù)，他們的生存機(jī)會(huì)更大。?原發(fā)性腹膜后肉瘤患者的新Sarculator預(yù)后列線圖：病例數(shù)量很重要?早在2013年，就開發(fā)了Sarculator列線圖，以便根據(jù)患者和腫瘤特征更好地了解腹膜后肉瘤患者手術(shù)后的預(yù)后。本文描述了更新后的Sarculator列線圖的開發(fā)和驗(yàn)證，該列線圖用于預(yù)測(cè)原發(fā)性腹膜后肉瘤（RPS）患者的總生存期（OS）和無病生存期（DFS）。該研究納入了2010年至2017年在8個(gè)高容量和低容量肉瘤中心接受治療的1101名患者的數(shù)據(jù)。主要目的是更新預(yù)后列線圖，同時(shí)考慮到隨著時(shí)間推移預(yù)后的改善以及病例數(shù)量對(duì)生存的影響。結(jié)果顯示，與在低容量中心（LVCs）接受治療的患者相比，在高容量中心（HVCs）接受治療的患者5年OS（71.4%對(duì)63.3%）和DFS（53.6%對(duì)39.9%）顯著更好。多變量分析證實(shí)，更高的病例數(shù)量是OS和DFS的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。針對(duì)高容量中心重新校準(zhǔn)的列線圖與原始模型相比，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性有所提高，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)患者中，而原始列線圖對(duì)低容量中心的患者仍然具有良好的校準(zhǔn)度。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了病例數(shù)量在確定患者預(yù)后中的重要性，因此建議將RPS患者轉(zhuǎn)診至高容量中心。更新后的列線圖可在Sarculator應(yīng)用程序中供臨床使用。?原發(fā)性腹膜后肉瘤患者的術(shù)前放療：EORTC-62092試驗(yàn)（STRASS）與試驗(yàn)外（STREXIT）結(jié)果比較?雖然STRASS試驗(yàn)顯示，接受術(shù)前放療加手術(shù)（RT+S）的患者與單純手術(shù)（S）的患者在無復(fù)發(fā)生存率（ARFS）方面沒有總體差異，但該研究的敏感性分析表明，放療可能對(duì)脂肪肉瘤患者的ARFS有益。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一假設(shè)，本研究旨在合并來自EORTC-STBSG-62092（STRASS）3期隨機(jī)試驗(yàn)以及試驗(yàn)外（STREXIT）治療患者的數(shù)據(jù)。STREXIT隊(duì)列包括在STRASS試驗(yàn)期間（2012-2017年）在參與STRASS的同一高招募機(jī)構(gòu)中接受原發(fā)性腹膜后肉瘤根治性手術(shù)且接受或未接受術(shù)前放療的患者。采用傾向評(píng)分（PS）匹配分析來平衡基線特征，以探索STREXIT隊(duì)列中放療的效果。主要終點(diǎn)是ARFS，定義為不完全切除、腹部復(fù)發(fā)或死亡。STRASS隊(duì)列包括266名患者，而經(jīng)過傾向評(píng)分匹配后，STREXIT隊(duì)列包括202名患者。匯總分析顯示，接受術(shù)前放療的脂肪肉瘤患者的ARFS顯著改善，與未接受放療的患者相比，高分化脂肪肉瘤和1、2級(jí)去分化脂肪肉瘤患者的ARFS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.63，這表明放療使ARFS事件風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。在平滑肌肉瘤和3級(jí)去分化脂肪肉瘤患者中未觀察到益處。研究發(fā)現(xiàn)，在一般患者群體或脂肪肉瘤亞組中，術(shù)前放療與總生存期（OS）或無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）沒有顯著關(guān)聯(lián)。基于這一獨(dú)特的試驗(yàn)和試驗(yàn)外患者數(shù)據(jù)集，作者得出結(jié)論，術(shù)前放療與高分化和1、2級(jí)去分化脂肪肉瘤患者的ARFS顯著改善相關(guān)，支持根據(jù)腫瘤組織學(xué)制定個(gè)性化的術(shù)前治療策略。本文具有獨(dú)特性，它將真實(shí)世界數(shù)據(jù)與同一中心的試驗(yàn)數(shù)據(jù)相結(jié)合。這可能是未來TWICS試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一個(gè)進(jìn)步，在這種設(shè)計(jì)下，罕見癌癥的試驗(yàn)可以在（前瞻性）數(shù)據(jù)庫中更輕松、更經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行。本文強(qiáng)化了STRASS的結(jié)論，即低級(jí)別脂肪肉瘤似乎從新輔助放療中獲益。不幸的是，關(guān)于放療的作用仍存在爭(zhēng)議，因?yàn)镾TRASS正式來說是一項(xiàng)陰性試驗(yàn)，其設(shè)計(jì)并非為了發(fā)現(xiàn)特定亞組之間的差異；然而，匯總分析中放療的顯著積極效果值得與低級(jí)別LPS患者進(jìn)行討論，以便根據(jù)這些數(shù)據(jù)探討新輔助放療的可能性。在罕見癌癥的治療中，為了避免對(duì)患者的不利影響，利用所有可能的現(xiàn)有證據(jù)為每位患者做出最佳決策至關(guān)重要。STREXIT研究提供了額外的關(guān)鍵信息，有助于做出明智的個(gè)體決策。?Nirogacestat，一種用于治療韌帶樣瘤的γ-分泌酶抑制劑?Gounder等人在本文中描述了一項(xiàng)3期試驗(yàn)（DeFi試驗(yàn)）的結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了nirogacestat作為進(jìn)展期韌帶樣瘤成人患者潛在新全身治療選擇的效果。韌帶樣瘤是一種罕見的非轉(zhuǎn)移性軟組織腫瘤，起源于結(jié)締組織。盡管其組織學(xué)表現(xiàn)為良性，但這些腫瘤可能具有局部侵襲性，并導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病情況。過去，首選治療方法是手術(shù)，但在過去十年中，一線治療已轉(zhuǎn)向觀察等待，因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤具有自限性，最終會(huì)自發(fā)消退。然而，在觀察等待一段時(shí)間后，若出現(xiàn)疾病進(jìn)展或癥狀明顯的疾病，就需要進(jìn)行治療，因?yàn)轫g帶樣瘤會(huì)引起嚴(yán)重的疼痛癥狀，影響生活質(zhì)量。在新的國(guó)際共識(shí)指南中，一線治療包括全身治療、局部消融（如冷凍消融），對(duì)于腹壁或散發(fā)性腸系膜病變，偶爾也會(huì)采用手術(shù)治療。已有幾種藥物用于韌帶樣瘤的全身治療，如脂質(zhì)體阿霉素和索拉非尼。在這項(xiàng)3期研究中使用的新藥nirogacestat抑制γ-分泌酶，這是一種參與Notch信號(hào)通路的酶復(fù)合物，與韌帶樣瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在該研究中，共有142名患者被隨機(jī)分為接受nirogacestat或安慰劑治療。雖然入組時(shí)所有腫瘤均處于進(jìn)展期，但nirogacestat組的客觀緩解率（ORR）為41%，而安慰劑組為8%（p<0.001）。nirogacestat組中位無進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到，而安慰劑組為15.1個(gè)月。nirogacestat組的中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，而安慰劑組為13.7個(gè)月。對(duì)于這些患者來說，有趣且特別重要的是，與安慰劑組相比，接受nirogacestat治療的患者疼痛評(píng)分顯著降低（p<0.001）?？傮w生活質(zhì)量（QOL）在nirogacestat組也比對(duì)照組有顯著改善。雖然與安慰劑相比，nirogacestat的不良事件（AEs）發(fā)生率更高（3級(jí)或更高不良事件：30%對(duì)10%），但大多數(shù)是可控的。值得注意的是，該研究中nirogacestat會(huì)導(dǎo)致有生育潛力的女性出現(xiàn)卵巢功能障礙，盡管停藥后這種情況似乎是可逆的，但nirogacestat可能不適合有生育能力的女性。這篇論文真正改變了韌帶樣瘤患者的治療方式，這也反映在最近發(fā)布的關(guān)于韌帶樣瘤治療的新共識(shí)文件中。Nirogacestat將成為進(jìn)展性和/或癥狀性韌帶樣瘤的一線治療選擇之一，在過去十年中，手術(shù)在這些腫瘤治療中的作用逐漸減弱。?阿霉素-曲貝替定聯(lián)合曲貝替定維持治療平滑肌肉瘤?本文描述了一項(xiàng)3期、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)（LMS-04）的結(jié)果，該試驗(yàn)比較了單用阿霉素與阿霉素聯(lián)合曲貝替定，隨后單用曲貝替定維持治療作為轉(zhuǎn)移性或不可切除平滑肌肉瘤一線治療的療效。該試驗(yàn)涉及來自法國(guó)20個(gè)中心的150名患者，其中67名患有子宮平滑肌肉瘤，83名患有軟組織平滑肌肉瘤。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括緩解率、疾病控制率和總生存期。結(jié)果顯示，阿霉素加曲貝替定組的中位PFS和OS（12個(gè)月）明顯長(zhǎng)于單用阿霉素組（6個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.37（95%CI，0.26-0.53）。此外，聯(lián)合治療組的總生存期延長(zhǎng)至33個(gè)月，而單用阿霉素組為24個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.65（95%CI，0.44-0.95）。聯(lián)合治療的緩解率也更高（36%對(duì)13%，p=0.0009），阿霉素/曲貝替定組有3名完全緩解者。在子宮平滑肌肉瘤和軟組織平滑肌肉瘤患者中均觀察到了這些緩解率的差異。與更高的緩解率一致，阿霉素/曲貝替定組中能夠接受手術(shù)治療的患者數(shù)量多于阿霉素單藥組。這一差異至少在一定程度上解釋了聯(lián)合方案在總生存期方面的優(yōu)勢(shì)。然而，阿霉素與曲貝替定聯(lián)合治療會(huì)增加毒性反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少的發(fā)生率更高。此外，聯(lián)合治療組停止治療的患者數(shù)量多于阿霉素單藥治療組（23%vs4%），且3/4級(jí)毒性反應(yīng)的患者更多（96%vs52%）。盡管存在毒性增加的問題，但該研究得出結(jié)論，對(duì)于轉(zhuǎn)移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者，阿霉素聯(lián)合曲貝替定治療方案在PFS和OS方面有顯著改善。值得注意的是，目前尚無關(guān)于阿霉素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪（已證實(shí)比阿霉素單藥更有效）與阿霉素聯(lián)合曲貝替定在療效和毒性方面的前瞻性對(duì)比研究，這對(duì)于為這些患者選擇合適的一線治療方案具有重要價(jià)值。盡管如此，該研究結(jié)果為晚期/轉(zhuǎn)移性子宮或軟組織平滑肌肉瘤患者的一線治療提供了一種新的可行選擇。?新輔助放療聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)比新輔助放療單藥治療原發(fā)性局限性肢體或軀干部位未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤?本文描述了一項(xiàng)3期隨機(jī)多中心開放標(biāo)簽試驗(yàn)（SU2C-SARC032）的結(jié)果，該試驗(yàn)對(duì)比了術(shù)前放療單藥聯(lián)合手術(shù)與術(shù)前放療聯(lián)合帕博利珠單抗再進(jìn)行手術(shù)（術(shù)后進(jìn)行1年的帕博利珠單抗輔助治療），在治療原發(fā)性局限性2級(jí)或3級(jí)未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤（UPS/MFS）或肢體或軀干部位去分化/多形性脂肪肉瘤（LPS）患者中的療效。該試驗(yàn)納入了來自澳大利亞、加拿大、意大利和美國(guó)20個(gè)中心的143例患者，最終分析時(shí)評(píng)估了127例患者（114例UPS患者和13例LPS患者）。主要終點(diǎn)指標(biāo)為無病生存期（DFS），次要終點(diǎn)指標(biāo)包括無遠(yuǎn)處疾病生存期、無局部復(fù)發(fā)生存期、總生存期、不良事件和傷口并發(fā)癥。中位隨訪43個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組（n=64）的無病生存期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（n=63，對(duì)數(shù)秩單側(cè)檢驗(yàn)P=0.035；風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.61；90%CI：0.39-0.96）。添加帕博利珠單抗使2年無病生存率提高了15%：對(duì)照組為52%（90%CI：42-64），試驗(yàn)組為67%（90%CI：58-78），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.37（95%CI：0.26-0.53）。此外，在2級(jí)疾病患者（n=42）中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的無病生存期無明顯差異（HR0.84；95%CI：0.26-2.76；P=0.78），而在3級(jí)疾病患者（n=85）中，試驗(yàn)組的無病生存期更長(zhǎng)（HR0.57；95%CI：0.31-1.03；P=0.064）。試驗(yàn)組的2年無遠(yuǎn)處疾病生存率為67%（95%CI：56-80），對(duì)照組為52%（95%CI：40-67），HR為0.62；95%CI：0.36-1.07；P=0.085。兩組在無局部復(fù)發(fā)生存期和總生存期方面未發(fā)現(xiàn)差異。該研究結(jié)果具有重要意義且頗具創(chuàng)新性，為原發(fā)性局限性高危UPS、黏液纖維肉瘤和肢體及軀干部位LPS患者的一線治療提供了一種新的可行選擇。此外，該研究為進(jìn)一步探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑在局限性肉瘤中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。未來的研究可以探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑與新輔助化療的聯(lián)合應(yīng)用，利用基于阿霉素的方案在肉瘤中誘導(dǎo)的免疫浸潤(rùn)變化。國(guó)際合作對(duì)于開展研究以增加知識(shí)和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。結(jié)論?本文回顧的論文突出了2023/2024年在軟組織肉瘤認(rèn)知和治療方面的重大進(jìn)展。對(duì)端粒和有絲分裂功能遺傳性缺陷的基因研究揭示了散發(fā)性肉瘤強(qiáng)大的遺傳基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)了對(duì)肉瘤患者及其家屬進(jìn)行基因篩查的重要性。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了進(jìn)一步研究探索這些基因見解臨床實(shí)用性以及開發(fā)預(yù)防干預(yù)措施的必要性。2期HYPORT-STS試驗(yàn)表明，軟組織肉瘤的3周大分割術(shù)前放療方案是可行的，并且在安全性和療效上與傳統(tǒng)的5周方案相似。這種更短的方案可以為患者提供更便捷的治療選擇，有可能在不影響治療效果的情況下提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)在?？坪头菍？浦行慕邮苤委煹母鼓ず笕饬龌颊呱娼Y(jié)局的比較證實(shí)，在高容量?？浦行慕邮苤委熆娠@著提高生存率。因此，Sarculator列線圖已根據(jù)病例數(shù)量的新數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。這些發(fā)現(xiàn)支持將腹膜后肉瘤的治療集中在?？浦行?，以優(yōu)化患者的預(yù)后。STRASS和STREXIT隊(duì)列的匯總分析強(qiáng)調(diào)了術(shù)前放療對(duì)高分化和1、2級(jí)去分化脂肪肉瘤患者的潛在益處，這表明應(yīng)根據(jù)腫瘤組織學(xué)制定個(gè)性化的治療方法。然而，在更廣泛的患者群體中未觀察到顯著的生存獲益，這表明在選擇這種治療方法時(shí)需要謹(jǐn)慎篩選患者。Nirogacestat治療韌帶樣瘤的3期試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，其在減少腫瘤進(jìn)展和改善生活質(zhì)量方面具有顯著療效。雖然存在一些不良反應(yīng)，包括卵巢功能障礙，但Nirogacestat為韌帶樣瘤，尤其是癥狀性或進(jìn)展性病例，提供了一種有前景的新全身治療選擇。已完成的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)于晚期平滑肌肉瘤患者，阿霉素聯(lián)合曲貝替定的治療方案比阿霉素單藥更有效，為平滑肌肉瘤患者的一線治療開辟了新的選擇。最后，另一項(xiàng)已完成的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)于肢體或軀干部位原發(fā)性局限性UPS/MFS或LPS患者，放療聯(lián)合帕博利珠單抗的治療方案優(yōu)于放療單藥，有可能提高生存率。總之，去年這些具有代表性的論文中討論的不同主題，凸顯了軟組織肉瘤的巨大異質(zhì)性。由于各種組織學(xué)類型和解剖位置的罕見性，進(jìn)行針對(duì)特定人群的大規(guī)模研究具有挑戰(zhàn)性，因此進(jìn)展并不容易取得。肉瘤中心的科學(xué)家、臨床醫(yī)生以及患者之間的持續(xù)合作，對(duì)于開展新項(xiàng)目、將這些研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，以及進(jìn)一步提高軟組織肉瘤等罕見病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量至關(guān)重要。?02月23日
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鄭必強(qiáng)副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 2024.11月著名國(guó)際雜志柳葉刀發(fā)布最新關(guān)于未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤研究結(jié)果，該研究為國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療加用免疫治療組優(yōu)于術(shù)前單純放療對(duì)照組，2年無病生存能提高15%。從該研究我們可以提示，免疫和放療聯(lián)合對(duì)于未分化多形性肉瘤和脂肪肉瘤有一定療效。來自Lancet.2024Nov23;404(10467):2053-2064.2024年12月13日284
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劉佳勇主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 新輔助放化療是化療高敏感肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，目前也被推薦用于其他高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高級(jí)別肉瘤。近年來，一些新型的化療藥物，例如曲貝替定、艾立布林在某些特定類型的肉瘤亞型中表現(xiàn)出了較好的反應(yīng)性；培唑帕尼、安羅替尼等靶向藥物在晚期軟組織肉瘤中的后線治療中取得了一定療效；以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫治療在未分化多形性肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、卡波西肉瘤中也取得了突破性的進(jìn)展。新型治療手段的出現(xiàn)改變了晚期軟組織肉瘤的治療結(jié)局，也逐漸開始滲透到新輔助治療的領(lǐng)域，并引起了大家的關(guān)注。在今年的ASCO會(huì)議上，一共有4項(xiàng)有關(guān)于肉瘤新輔助治療相關(guān)的研究入選了口頭匯報(bào)。現(xiàn)對(duì)這幾項(xiàng)研究的結(jié)果分享如下。01口頭報(bào)告11501·免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于可切除、未分化多形性肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）新輔治療的隨機(jī)II期研究：隨訪2年的生存結(jié)果及腫瘤內(nèi)B細(xì)胞受體（BCR）相關(guān)性在之前的一項(xiàng)隨機(jī)、II期、非對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)估了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB：納武單抗或伊匹木單抗＋納武單抗）（ICB）聯(lián)合放療（XRT：僅用于UPS）用于可切除腹膜后DDLP或肢體/軀干UPS患者新輔助治療的療效。前期結(jié)果表明（2020年ASCO），納武單抗±伊匹木單抗新輔助治療DDPLS和UPS具有較好的安全性，其中，納武單抗±伊匹木單抗＋XRT在UPS治療中具有較高的病理緩解率（玻璃樣變?yōu)?3%）。本研究更新了2年的生存結(jié)果，并分析了與生存相關(guān)的影響因素。截至2022年2月28日，所有患者從ICB治療開始至少隨訪2年。計(jì)算無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），評(píng)估病理緩解（術(shù)后病理的玻璃樣變百分比和存活腫瘤）與PFS、OS的相關(guān)性。對(duì)治療前后的活檢標(biāo)本進(jìn)行腫瘤內(nèi)BCR序列測(cè)定，按照中位值分為高和低BCR。從ICB治療開始，中位隨訪時(shí)間為31個(gè)月，UPS患者中位PFS未達(dá)到，DDLPS患者中位PFS為18個(gè)月，其中13例患者復(fù)發(fā)（2例UPS患者，11例DDLPS患者），2例患者在治療中發(fā)生進(jìn)展轉(zhuǎn)移性疾病（1例UPS患者，1例DDLPS患者）。5例患者死于疾病復(fù)發(fā)（1例UPS，4例DDLPS），中位OS未到達(dá)。手術(shù)時(shí)的玻璃樣變百分比、手術(shù)時(shí)的存活腫瘤細(xì)胞百分比和RECIST腫瘤緩解這三個(gè)指標(biāo)，與PFS或OS之間均沒有相關(guān)性。但是，基線檢查時(shí)腫瘤內(nèi)BCR克隆性和多樣性較高的患者PFS較長(zhǎng)。高BCR重鏈（IgH）克隆性與OS顯著相關(guān)（P=0.02），且各組織類型的趨勢(shì)一致（圖1.DDLPS：P=0.06；UPS：P=0.25）。圖1結(jié)論：生存結(jié)果表明免疫聯(lián)合放療在部分UPS患者新輔助治療中具有療效，但迫切需要定義新輔助治療后更好的生存預(yù)測(cè)標(biāo)志物。BCR基因的進(jìn)一步描述正在進(jìn)行中，并將在后續(xù)的會(huì)議上介紹。02口頭報(bào)告11504·非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤（NRSTS）術(shù)前放化療+/-培唑帕尼治療后的結(jié)局：來自兒童腫瘤協(xié)作組（COG）和NRGOncology的報(bào)告培唑帕尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)晚期軟組織肉瘤有活性。ARST1321是一項(xiàng)II期研究，旨在評(píng)價(jià)術(shù)前放化療+/-培佐帕尼用于化療敏感、中高危、軀干/肢體NRST兒童和成人患者的近pCR率（≥90%壞死，達(dá)到接近完全病理緩解）。在一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的中期分析中發(fā)現(xiàn)，加入培唑帕尼后，近pCR率顯著提高，因此提前停止登記（2020年ASCO）。作為該研究的計(jì)劃二次分析，此處報(bào)告該隊(duì)列的結(jié)果數(shù)據(jù)。ARST1321是一項(xiàng)由COG（兒童腫瘤組織）和NRGOncology聯(lián)合設(shè)計(jì)的研究，于2014年7月至2018年10月開放注冊(cè)。將新診斷的、未切除的軀干/肢體NRST成人（≥18歲）或兒童（＜18歲）患者納入化療隊(duì)列（腫瘤＞5cm，F(xiàn)NCLCC2/3級(jí)，化療相對(duì)敏感的組織學(xué)亞型）。在劑量探索后，患者隨機(jī)接受（方案A）或不接受（方案B）培唑帕尼（＜18歲：350mg/m2/d；≥18歲：600mg/d），聯(lián)合異環(huán)磷酰胺（7.5mg/m2/周期）和阿霉素（75mg/m2/周期）＋45Gy術(shù)前放療，然后在第13周進(jìn)行一期切除，進(jìn)一步化療至第25周。結(jié)果顯示，85例符合入組條件的患者被納入至化療隊(duì)列，并隨機(jī)接受或不接受帕唑帕尼。中位年齡為22.1歲（范圍：5.7-64.2歲）；30例患者＜18歲。最常見的組織學(xué)類型為滑膜肉瘤（42例）和未分化多形性肉瘤（19例）。截至202112月31日，在3.3年的中位隨訪中，ITT患者的3年無事件生存（EFS）率：方案A為52.5%（95%CI：34.8%-70.2%），方案B為50.6%（32%-69.2%）（P=0.8677）；方案A和方案B的3年總生存（OS）率分別為75.7%（59.7%~91.7%）和65.4%（48.1%~82.7%）（P=0.1919）。圖2結(jié)論：盡管在中高危體壁/肢體NRST患兒和成人的術(shù)前放化療中加入培唑帕尼后，近pCR率顯著提高，但兩種方案的生存結(jié)局沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病理緩解可能是TKI相關(guān)的現(xiàn)象，且可能不是未來研究結(jié)局的良好替代指標(biāo)。03口頭報(bào)告11505·間歇-壓縮化療用于局限性尤文肉瘤患者治療的長(zhǎng)期結(jié)局：來自兒童腫瘤協(xié)作組AEWS0031研究的長(zhǎng)期隨訪報(bào)告兒童腫瘤小組研究AEWS0031表明，與標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間（ST）化療（每3周）相比，接受間歇-壓縮（IC）化療（每2周）的局限性尤文肉瘤（ES）患者的5年無事件生存率（EFS）更高。此次報(bào)告更新了AEWS0031研究患者的長(zhǎng)期結(jié)局，以確定IC化療是否能夠維持10年的生存優(yōu)勢(shì)。AEWS0031研究入組了568例局限性ES患者?；颊甙茨挲g（＜18歲和≥18歲）和原發(fā)部位（盆腔和非盆腔）分為4組，并隨機(jī)接受14個(gè)周期的長(zhǎng)春新堿-阿霉素-環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺-足葉乙甙交替給藥，ST為每3周給藥一次（方案A），IC為每2周一次（方案B）。在這份更新的報(bào)告中，排除了1例初始診斷不確定的患者，共有567例患者納入分析。結(jié)果顯示，IC化療組的10年EFS率和OS率分別為70%和76%，顯著高于ST化療組的61%和69%（P值均為0.03，圖3）。ST化療的第二惡性腫瘤（SMNs）10年累積發(fā)病率為4.2%（95%CI：2.4-7.5）而IC化療為3.2%（95%CI：1.6-6.3）（P=0.5）。接受IC化療的非盆腔（N=477；71%vs64%）和盆腔（N=90；67%vs43%）原發(fā)腫瘤患者的10年EFS率相較于ST化療均有改善趨勢(shì)。同樣，在＜18歲（N=500；73%vs64%）和≥18歲（N=67；53%vs37%）年齡組患者10年EFS率獲益傾向于IC化療。在有組織學(xué)療效數(shù)據(jù)的184例患者中，活性腫瘤＜10%的患者從局部控制開始的10年EFS率為76%，活性腫瘤≥10%的患者10年EFS率為56%（P=0.01）。通過對(duì)治療方案中有活性瘤與無活性瘤（NVT）患者進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)接受IC化療的NVT患者的10年EFS率和OS率分別為91%和97%。在210例可以計(jì)算腫瘤體積的患者中，腫瘤＜200mL的患者與≥200mL的患者相比，10年EFS率沒有差異。圖3結(jié)論：對(duì)于局限性尤文肉瘤，隨著長(zhǎng)期隨訪，間歇-壓縮化療與更好的EFS和OS相關(guān)，且不會(huì)增加SMNs。這項(xiàng)研究表明≥18歲、嚴(yán)重壞死或盆腔腫瘤的患者，即使接受IC化療仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)需要替代治療策略來改善其預(yù)后。04口頭報(bào)告11508·高危軟組織肉瘤的新輔助化療：意大利肉瘤協(xié)作組（ISG）、西班牙肉瘤協(xié)作組（GEIS）、法國(guó)肉瘤協(xié)作組（FSG）和波蘭肉瘤協(xié)作組（PSG）隨機(jī)臨床試驗(yàn)中黏液樣脂肪肉瘤擴(kuò)大隊(duì)列的結(jié)果ISG、GEIS、FSG和PSG對(duì)術(shù)前3周期表阿霉素+異環(huán)磷酰胺（EI）對(duì)比組織學(xué)定制（HT）方案用于選定的、局限性高危STS新輔助治療的隨機(jī)試驗(yàn)表明，EI在所有組織學(xué)中都具有一定優(yōu)勢(shì)，但黏液樣脂肪肉瘤（MLPS）除外，其中EI和HT方案似乎是等效的（JClinOncol2020；38:2178-86）。該MLPS隊(duì)列進(jìn)行了擴(kuò)展，目的是評(píng)估HT（曲貝替定）方案與EI方案相比的非劣效性。主要終點(diǎn)是無病生存期（DFS）。次要終點(diǎn)是總生存期（OS）。結(jié)果顯示，2011年5月至2020年6月，101例高危MLPS患者被隨機(jī)分組，56例接受EI方案，45例接受HT方案。平均隨訪66個(gè)月。兩組的平均腫瘤大小為107mm（范圍：84-143），EI組為108mm（范圍：86-150），HT組為106mm（范圍75-135）。HT組和EI組60個(gè)月DFS率分別為86%和73%（HR0.60；95%CI：0.24-1.46，P=0.26），60個(gè)月OS率分別為88%和90%（HR1.20；95%CI:0.37-3.93，P=0.70）（圖4）。兩組在DFS和OS方面均沒表現(xiàn)出差異。所有患者的5年觀察和Sarculator軟件預(yù)測(cè)OS率分別為89%（95%CI：0.82-0.97）和80%（P=0.020），EI組為90%（95%CI：0.81-1.00）和79%（P=0.049），HT組為88%（95%CI：0.77-1.00）和81%（P=0.204）。圖4結(jié)論：在MLPS擴(kuò)展隊(duì)列中，HT曲貝替定新輔助治療在生存方面并不能優(yōu)于傳統(tǒng)EI，盡管HT曲貝替定的安全數(shù)據(jù)更好。雖然兩組的生存率都比Sarculator預(yù)測(cè)的好，但仍需了解與其他試驗(yàn)人群相比，Sarculator預(yù)測(cè)的死亡風(fēng)險(xiǎn)平均較低的患者群體是否可以受益于新輔助治療。研究點(diǎn)評(píng)1、盡管這四項(xiàng)研究都入選了ASCO的口頭報(bào)告，但都是對(duì)以往研究長(zhǎng)期隨訪或擴(kuò)展隊(duì)列后的效果確認(rèn)。說明盡管近些年來，新型化療藥物、靶向藥物和免疫治療雖然在晚期患者中取得了一定療效，但是現(xiàn)階段將這些方法推向前線新輔助治療的時(shí)機(jī)尚不成熟，還有待更有效的聯(lián)合治療方法或更新的治療方式出現(xiàn)。2、11501研究是免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合放療新輔助治療軟組織肉瘤的代表性試驗(yàn)，結(jié)果顯示，單純免疫新輔助治療的有效率太低，免疫聯(lián)合放療在部分UPS患者新輔助治療中具有療效，但是需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪和增加樣本量進(jìn)行確認(rèn)。3、11504研究是放化療聯(lián)合靶向治療軟組織肉瘤的代表，結(jié)果顯示，盡管在術(shù)前放化療中加入培唑帕尼后，近pCR率顯著提高，但兩種方案的生存結(jié)局沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而且，報(bào)告中并沒有對(duì)增加培唑帕尼后對(duì)保肢率和局部控制率的影響。因此，在新輔助治療中加入抗血管生成靶向治療的效果仍有待確認(rèn)。4、AEWS0031研究改進(jìn)了對(duì)兒童局限性尤文肉瘤的化療模式，將標(biāo)準(zhǔn)的3周方案壓縮到2周方案。結(jié)果顯示，在加強(qiáng)了化療的密度后，患者獲得更好的EFS和OS，且不會(huì)增加第二惡性腫瘤的發(fā)生。這個(gè)結(jié)果提示，對(duì)于化療高度敏感的兒童軟組織肉瘤，高強(qiáng)度、足劑量、高密度的化療仍然是保證治療效果的最重要的治療方式。對(duì)于這個(gè)研究，需要強(qiáng)調(diào)的是，壓縮治療方案的化療強(qiáng)度有明顯的增加，目前僅適用于兒童患者，而且需要嚴(yán)密的骨髓功能監(jiān)測(cè)和支持。成人患者的骨髓儲(chǔ)備功能要明顯比兒童低，因此并不推薦該方案。5、11508研究通過擴(kuò)展粘液/圓細(xì)胞性脂肪肉瘤隊(duì)列，結(jié)果顯示曲貝替定新輔助治療在生存方面并不能優(yōu)于傳統(tǒng)EI。這也再次證實(shí)，盡管近些年來出現(xiàn)了一些新型化療藥物，但是在所有的肉瘤亞型中，蒽環(huán)類藥物為主的化療仍然是軟組織肉瘤的基石，無論是晚期一線、輔助還是新輔助治療中仍然是一線推薦的化療方案。6、最后，從這幾項(xiàng)研究的結(jié)果來看，pCR或近pCR并不能很好地反映新輔助治療的生存，迫切需要定義更好的生存預(yù)測(cè)標(biāo)志物，尤其是靶向和免疫治療。2022年06月22日4215
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謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 免疫治療在軟組織肉瘤中的探索 首先帶來的是有關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的兩篇研究。雖然相比于其它實(shí)體腫瘤，肉瘤的整體體細(xì)胞突變頻率并不高，但根據(jù)大家廣為熟知的SARC028研究和其它一些早期研究結(jié)果顯示，一些特定的亞型如多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤，對(duì)于ICIs較為敏感。其它一些更為罕見的亞型，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者由于缺乏更少的治療選擇，ICIs的應(yīng)用探索成為大家聚焦的熱點(diǎn)。 其次，隨著ICIs聯(lián)合化療越來越多的應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤的治療，在軟組織肉瘤中探索最佳的聯(lián)合方案也成為目前的研究前沿。曲貝替定很多年前已獲得FDA及EMA治療軟組織肉瘤和卵巢癌的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。作為可以靶向作用于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的化療藥物，曲貝替定與ICIs的聯(lián)合從研究方案設(shè)計(jì)開始就引起了人們極大的關(guān)注。 Abs1619O AcSé Pembrolizumab研究初步結(jié)果——單藥帕博利珠單抗在罕見肉瘤隊(duì)列中的療效 AcSé Pembrolizumab是一項(xiàng)由法國(guó)抗癌聯(lián)盟（Ligue contre le cancer）發(fā)起的II期、單臂、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究(NCT03012620)，目的在于探索單藥帕博利珠單抗在多種罕見類型實(shí)體腫瘤中的療效及安全性。研究的主要納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡＞18歲，PS≤1，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期腫瘤?；颊呓邮芄潭▌┝康呐敛├閱慰?00 mg q3w治療，治療最多持續(xù)2年。研究主要終點(diǎn)是基于RECIST1.1評(píng)估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括臨床獲益率（CBR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無進(jìn)展生存率（PFS）、總生存率（OS）和安全性。 此次ESMO大會(huì)由Jean-Yves Blay教授報(bào)告了帕博利珠單抗在罕見肉瘤隊(duì)列中的結(jié)果。所有入組的亞型均為年發(fā)病率＜0.2/105的罕見肉瘤。2017年7月到2020年2月，共納入了80例罕見肉瘤，其中脊索瘤24例，腺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）13例，促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤（DSRCT）6例，SMARCA4突變的惡性橫紋肌樣腫瘤（SMRT）6例，其他組織類型2例。中位治療周期數(shù)為5（范圍1-33）。最佳療效為PR的有13例（16.25%，95%CI:8.9～26.2%），SD有29例（36.25%），最佳療效與組織學(xué)類型存在相關(guān)性（p=0.010），其中治療有效的組織學(xué)類型包括脊索瘤2例（8%），ASPS 5例（39%），DSRCT1例（17%），SMRT 3例（50%），其他組織類型2例（6%）。研究隊(duì)列整體的中位PFS 7.9個(gè)月，其中54例（67.5%）患者在平均4個(gè)周期后停止治療，28例患者在平均3個(gè)周期后死亡（與腫瘤相關(guān)27例，其他1例）。截至數(shù)據(jù)分析時(shí)間，5個(gè)不同組織學(xué)亞型組的1年P(guān)FS率分別為35%、58%、0、62.5%和8%，中位PFS分別為5.7個(gè)月、14個(gè)月、5個(gè)月、未達(dá)到和2.7個(gè)月（ p =0.00016），1年OS率分別為72%、90%、50%、83%和40%（ p =0.02）。 結(jié)論：帕博利珠單抗在某些罕見的特定亞型肉瘤中表現(xiàn)出較好的臨床療效。 Abs-LBA67 TRAMUNE——曲貝替定聯(lián)合度伐利尤單抗治療晚期軟組織肉瘤lb期擴(kuò)展隊(duì)列研究結(jié)果 TRAMUNE是一項(xiàng)多中心、前瞻性、Ib期臨床試驗(yàn)（NCT03085225），該研究旨在評(píng)估曲貝替定聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗在不可切除或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤和復(fù)發(fā)性卵巢癌的安全性和初步療效。研究采用經(jīng)典的3+3設(shè)計(jì)，設(shè)定曲貝替定三個(gè)爬坡劑量：1 mg/m 2 、1.2 mg/m 2 和1.5 mg/m 2 靜脈3小時(shí)輸注（D1），度伐利尤單抗1120 mg/m 2 固定劑量（D2），q3w。主要終點(diǎn)為評(píng)估治療安全性、最大耐受劑量（MTD）和劑量限制性毒性（DLT），并根據(jù)結(jié)果確定II期研究曲貝替定的推薦劑量（RP2D）。次要終點(diǎn)將分別在軟組織肉瘤和卵巢癌兩個(gè)隊(duì)列中進(jìn)行擴(kuò)展研究，探索聯(lián)合治療的ORR、6個(gè)月的無進(jìn)展率（PFR）、PFS、OS，并探索免疫治療的療效相關(guān)生物標(biāo)志物。 2017年10月至2019年11月期間，共納入40例標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗的軟組織肉瘤或卵巢癌患者：劑量遞增階段入組了9例患者（3例為1.0 mg/m 2 ，6例為1.2 mg/m 2 ），最終確定了曲貝替定的MTD為1.2 mg/m 2 。在劑量爬坡階段，9例患者中最常見的不良反應(yīng)包括1-2級(jí)乏力、胃腸道不適、全血細(xì)胞減少或肝細(xì)胞溶解綜合征；5例發(fā)生了SAE，占55.5%，包括1例3級(jí)輸注反應(yīng)、1例3級(jí)心功能不全、1例4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、2例4級(jí)肝細(xì)胞溶解綜合征。在擴(kuò)展研究隊(duì)列中，分別納入了15例卵巢癌，16例軟組織肉瘤患者，其中11例患者發(fā)生了SAE，占37%，包括1例2級(jí)肺炎、2例2-3級(jí)心功能不全、5例4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、1例4級(jí)肝細(xì)胞溶解、2例5級(jí)再障伴發(fā)熱。綜合評(píng)估劑量遞增及劑量擴(kuò)展階段出現(xiàn)的不良反應(yīng)，共19例（63%）患者發(fā)生了3-4級(jí)SAE。在軟組織肉瘤隊(duì)列中，中位隨訪10.7個(gè)月，6例患者（43%）獲得不同程度的腫瘤縮小，其中1例平滑肌肉瘤患者達(dá)到PR，總體ORR為7.1%，8例患者SD；6個(gè)月的PFR為28.6%，中位PFS 2.3個(gè)月。進(jìn)一步探索免疫標(biāo)志物CD163、CD8，未顯示出其與療效及PFS間存在相關(guān)性，但基線時(shí)CD8high/163low的患者有獲益趨勢(shì)。 對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤，雖然曲貝替定聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（T+D）具有一定的抗腫瘤活性，但其較高的SAE發(fā)生率需要引起關(guān)注。 評(píng)述 以上兩項(xiàng)來自法國(guó)學(xué)者的前瞻性臨床研究主要探索了ICIs在軟組織肉瘤中的治療效果和耐受性。AcSé Pembrolizumab研究評(píng)估了帕博利珠單抗單藥的療效，結(jié)果顯示ORR為15%，mPFS為7.9個(gè)月。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于某些特定的軟組織肉瘤亞型如ASPS具有良好的療效，但對(duì)于其它的一些罕見的亞型療效如何，由于這些亞型發(fā)病率低，針對(duì)性的臨床研究數(shù)據(jù)極為缺乏。本研究首次顯示，SMARCB1/A4失活突變導(dǎo)致INI1蛋白表達(dá)缺失的橫紋肌樣腫瘤（SMRT）中，50%（3/6）的患者獲得PR。INI1也被稱為SMARCB1，是SWI/SNF復(fù)合物的核心基因，而SWI/SNF是一種多亞單位組成的染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物，組成SWI/SNF的其它輔助調(diào)節(jié)亞基還包括ARID2、BRD7等。INI-1失活突變可以激活I(lǐng)FN-γ的應(yīng)答從而增加趨化因子的分泌并招募更多的效應(yīng)T細(xì)胞。惡性橫紋肌樣腫瘤、上皮樣肉瘤（多伴有INI-1表達(dá)缺失）、去分化脊索瘤等腫瘤可能通過相似的機(jī)制對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有較好的應(yīng)答。該研究結(jié)果顯示，除了SMRT外，在上皮樣肉瘤中單藥帕博利珠單抗的療效為20%（1/5），脊索瘤的有效率為8%，部分驗(yàn)證了其背后的機(jī)制推斷。 曲貝替定通過介導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞耗竭發(fā)揮抗腫瘤的免疫效應(yīng)，已在小鼠腫瘤模型中證實(shí)與ICIs有協(xié)同作用。在卵巢癌模型中曲貝替定聯(lián)合ICIs治療能夠通過上調(diào)PD-L1的表達(dá)、清除Treg和MDSC細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同作用。而在小鼠骨肉瘤模型中，曲貝替定可以通過上調(diào)PD-1的表達(dá)增加腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的數(shù)量發(fā)揮協(xié)同作用。因此TRAMUNE研究的結(jié)果被寄予厚望。TRAMUNE研究評(píng)估了曲貝替定聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗的療效和安全性。但該研究的ORR僅為7.1%，且SAE發(fā)生率高達(dá)63%，分析該研究產(chǎn)生陰性結(jié)果的原因，將為我們更好的優(yōu)化聯(lián)合治療模式提供依據(jù)，該研究中顯示出的顯著肝毒性和骨髓毒性機(jī)制也值得我們進(jìn)一步研究。 綜上，ICIs在軟組織肉瘤的治療中顯示了一定的療效，尤其在伴有SWI/SNF復(fù)合物功能異常的腫瘤中（如上皮樣肉瘤、去分化脊索瘤等）值得進(jìn)一步探索療效。關(guān)注不同的組織亞型背后對(duì)免疫治療的不同反應(yīng)機(jī)制，探索療效相關(guān)的生物標(biāo)志物以及最佳的聯(lián)合治療模式任重道遠(yuǎn)。2021年10月17日2171
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 鹽酸安羅替尼（?？删S）治療肉瘤臨床研究結(jié)果解讀研究入組的軟組織肉瘤類型：滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤、上皮樣肉瘤。研究結(jié)果1.IIB期臨床研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)；安羅替尼組與安慰劑組對(duì)比，能顯著延長(zhǎng)PFS（6.27 vs 1.47月），延長(zhǎng)PFS達(dá)4.8個(gè)月；顯著提高ORR（10.13% vs 1.33%）和DCR（55.7% vs 22.67%），總生存期的數(shù)據(jù)尚未成熟。2.?？删S對(duì)多種軟組織肉瘤亞型有治療效果，如滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤等，其中腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤可以一線接受安羅替尼治療。3.先前接受過靶向治療失敗的患者仍可以從安羅替尼治療中獲益安羅替尼單藥在晚期惡性骨腫瘤中顯示出一定的治療效果，為晚期惡性骨腫瘤患者帶來新的治療選擇。4.?？删S的安全性良好，不良事件以I、II級(jí)為主，主要是高血壓、TSH升高、甘油三酯升高、腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿，聲音嘶啞。適應(yīng)癥1.本品單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。對(duì)于存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。2.本品單藥適用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。3.本品單藥適用于既往至少接受過2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的治療。2020年09月12日8445
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韓大力副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 原創(chuàng)：中國(guó)癌癥雜志中國(guó)癌癥雜志1周前引用本文羅春莉，李志平.軟組織肉瘤的分子靶向治療研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)癌癥雜志, 2019, 29 (10): 824-831.通信作者：李志平 E-mail:lizhiping620312@163.com軟組織肉瘤的分子靶向治療研究進(jìn)展羅春莉 綜述，李志平 審校四川大學(xué)華西醫(yī)院放射腫瘤科，四川 成都 610041摘要］軟組織肉瘤是一類起源于間葉組織的罕見惡性腫瘤，在中國(guó)，軟組織肉瘤的發(fā)病率為1.15/10萬人每年，且呈上升趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類，這種惡性腫瘤包含了超過100種不同的組織學(xué)亞型，許多分子畸變普遍存在于一些特定的亞型中，但很少有可用于治療的靶點(diǎn)。軟組織肉瘤的一線治療方案仍然局限于傳統(tǒng)的外科手術(shù)和化療，而不是利用分子標(biāo)志物作為靶點(diǎn)進(jìn)行治療。隨著對(duì)不同組織學(xué)亞型發(fā)病潛在的分子、基因組機(jī)制的了解，促進(jìn)了軟組織肉瘤靶向治療的發(fā)展。將對(duì)目前研究較多的軟組織肉瘤亞型的靶向治療進(jìn)展作一綜述。［關(guān)鍵詞］軟組織肉瘤；靶向治療；分子通路；靶點(diǎn)［Abstract］Soft tissue sarcomas (STS) are rare malignant tumors arising from mesenchymal tissues and have an overall incidence of about 1.15/100 000 per year. According to the World Health Organization classification, over 100 distinct histological subtypes have been categorized, many molecular aberrations are prevalent within specific sarcoma, and very few are therapeutically targeted. Instead of utilizing molecular markers as targets, first-line sarcoma treatment options are still limited to traditional surgery and chemotherapy. Current understanding of the underlying molecular and genomic mechanisms of different histology subtypes have led to encouraging development of targeted therapy for STS. In this review, we explained and summarized the current molecular targeted therapies in development for the most common studied subtypes of soft tissue sarcoma.［Key words］Soft tissue sarcomas; Targeted therapies; Molecular pathways; Target 軟組織肉瘤是一類罕見的腫瘤，盡管其治療效果在過去幾十年內(nèi)得到了很大提升，但軟組織肉瘤的治療和新藥研發(fā)仍是一大難題。單藥多柔比星是目前治療晚期軟組織肉瘤的首選方法，對(duì)于二線治療和后期治療尚無標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上最常用于軟組織肉瘤的靶向藥物主要有：血管靶向藥物、以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子為靶點(diǎn)的藥物以及免疫靶向藥物，而不同組織學(xué)亞型對(duì)各種靶向藥物的敏感性存在明顯差異。1平滑肌肉瘤 平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）是常見的軟組織肉瘤之一，占所有軟組織肉瘤的10%~20%，常發(fā)生在子宮、四肢、小腸及腹膜后［1］。由于半數(shù)以上的早期患者在治療后復(fù)發(fā)，LMS需要更多新的治療方法，在既往研究中，抗血管生成藥物對(duì)LMS有良好的療效，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體。帕唑帕尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在其用于治療軟組織肉瘤的首次多層設(shè)計(jì)Ⅱ期研究中，LMS隊(duì)列中41例患者在接受治療12周時(shí)的無進(jìn)展生存率（progression-free rate，PFR）為44%［2］，在另一項(xiàng)回顧性研究中，帕唑帕尼作為第2或第3線治療藥物，LMS組臨床獲益率超過40%，非子宮平滑肌肉瘤患者中位總生存期（overall survival，OS）達(dá)12.9個(gè)月，子宮平滑肌肉瘤患者則為16.5個(gè)月［3］。對(duì)于蒽環(huán)類藥物治療后進(jìn)展的LMS患者，接受索拉非尼治療在6個(gè)月時(shí)PFR為38.4%［4］，有研究報(bào)道索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪也是一種有效、安全的治療方案［5-6］，與索拉非尼結(jié)構(gòu)相似的瑞戈非尼，也可改善晚期LMS患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）［7-8］。此外，舒尼替尼用作一線治療時(shí)具有活性［9］，但用作子宮平滑肌肉瘤的第二或第三線治療時(shí)效果不佳［10］。另一種強(qiáng)效多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼，具有優(yōu)于舒尼替尼、索拉非尼的抗血管生成作用［11-12］，先前的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探索了安羅替尼在常規(guī)治療失敗后的軟組織肉瘤中的活性，26例LMS患者在治療12周時(shí)PFR為69.23%［13］。單克隆抗體中，有研究發(fā)現(xiàn)奧拉單抗聯(lián)合多柔比星對(duì)比多柔比星單藥可顯著改善晚期軟組織肉瘤的中位OS，且該研究納入的患者中有38%診斷為L(zhǎng)MS［14］，但目前研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗、西妥木單抗在該病中療效不太理想［15-17］。除上述的血管靶向藥物外，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑帕博西林、抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）單克隆抗體納武單抗也可能對(duì)其有效［18-19］。2脂肪肉瘤 脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）約占所有成人肉瘤的20%，是一組異質(zhì)性很高的惡性腫瘤，形態(tài)學(xué)上分為4個(gè)亞型：分化良好型、去分化型、黏液樣、多形性脂肪肉瘤，目前的治療方式包括手術(shù)、放化療，但80%的病例發(fā)生復(fù)發(fā)［20］，目前已在LPS中發(fā)現(xiàn)較多靶點(diǎn)，其中在高分化及去分化LPS中均發(fā)現(xiàn)存在CDK4擴(kuò)增，Zhang等［21］給異種移植人類LPS的小鼠口服CDK4抑制劑，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)被抑制甚至出現(xiàn)腫瘤消退，這為臨床應(yīng)用開發(fā)提供了理論依據(jù)。美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)CDK4抑制劑帕博西林，在有CDK4擴(kuò)增及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白（retinoblastoma protein，pRb）表達(dá)的晚期高分化/未分化LPS患者中，治療12周時(shí)PFR為66%，中位PFS為4.5個(gè)月［22］，另一項(xiàng)對(duì)60例晚期LPS患者使用帕博西林的研究也得到了相似結(jié)果［23］。此外，部分抗血管生成藥物也顯示出活性，接受帕唑帕尼治療的轉(zhuǎn)移性LPS患者在12周時(shí)PFR為68.3%，且在24周時(shí)有39%的患者保持無進(jìn)展，44%的患者的腫瘤得到了控制（部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定），中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為12.6個(gè)月［24］，但在另外兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，帕唑帕尼對(duì)LPS療效有限［2，25］。在安羅替尼的Ⅱ期研究中LPS隊(duì)列12周時(shí)的PFR為53.83%［13］，研究者發(fā)現(xiàn)舒尼替尼對(duì)LPS有效，接受單藥舒尼替尼治療時(shí)，中位PFS為3.9個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月［9］。除上述小分子抑制劑以外，LPS患者還可能從奧拉單抗、西妥木單抗的治療中獲益［14-15］。3滑膜肉瘤 滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）占青壯年軟組織肉瘤的10%~20%，多發(fā)生在四肢，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶是肺，廣泛的外科切除加輔助或新輔助放療是其主要治療手段。然而，該病有早期和晚期復(fù)發(fā)的傾向，其特點(diǎn)是18號(hào)染色體與X染色體發(fā)生平衡易位，這在任何其他人類腫瘤中都沒有發(fā)現(xiàn)［26］。在過去的幾年里，盡管人們花了很多精力來設(shè)計(jì)更有效、毒性更小的治療SS患者的方法，但帕唑帕尼仍是唯一經(jīng)批準(zhǔn)用于治療標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物治療失敗后的軟組織肉瘤的靶向藥物。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，37例SS患者在治療12周時(shí)的PFR為49%，在后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，相比其他組織學(xué)亞型，SS組的中位PFS和OS更有前途，但由于數(shù)量相對(duì)較少，在該亞型中并未觀察到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2，27］。帕唑帕尼聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的Ⅰ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了兩例SS患者獲得部分緩解［28］。除帕唑帕尼外，臨床中新的靶向治療藥物，如安羅替尼、瑞戈非尼、索拉非尼也顯示出有希望的結(jié)果。在安羅替尼的Ⅱ期研究中，47例SS患者第12周時(shí)PFR為63.83%［13］，研究小組進(jìn)一步進(jìn)行了ⅡB期研究，試驗(yàn)組的整體反應(yīng)率和疾病控制率都顯著高于對(duì)照組［29］。盡管單藥索拉非尼在SS組的療效非常有限［30］，但聯(lián)合達(dá)卡巴嗪時(shí)，獲得了令人鼓舞的結(jié)果［6］。一項(xiàng)探索瑞戈非尼對(duì)蒽環(huán)類藥物耐藥的軟組織肉瘤患者療效的Ⅱ期研究中，SS隊(duì)列中瑞戈非尼組與安慰劑組對(duì)比，中位PFS分別為5.6和1.0個(gè)月［7］。CDK4抑制劑帕博西林在SS細(xì)胞系的體外實(shí)驗(yàn)中能有效地抑制pRb磷酸化，導(dǎo)致增殖阻滯，這表明CDK4/6抑制劑可能是一種潛在的治療方法［31-32］。此外，SS還可能在免疫治療中獲益，一項(xiàng)帕姆單抗治療軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，1例SS患者出現(xiàn)反應(yīng)［33］，Robbins等［34］發(fā)現(xiàn)以腫瘤-睪丸抗原-1（NY-ESO-1）為靶點(diǎn)的免疫治療在SS中療效顯著，18例患者中有11例獲得客觀療效。4橫紋肌肉瘤 橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是一種眾所周知的兒科疾病，在成人中，它占所有惡性實(shí)體瘤的不到1%，橫紋肌肉瘤可發(fā)生于全身各部位，頭部、頸部、泌尿生殖系統(tǒng)、軀干和四肢相對(duì)常見。該腫瘤有三個(gè)主要的組織學(xué)亞型為：胚胎性、腺泡型和多形性橫紋肌肉瘤［35］。到目前為止，RMS的靶向治療進(jìn)展仍不樂觀，以往的一項(xiàng)研究顯示RMS細(xì)胞系對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）1的小分子抑制劑敏感［36］，但單藥西妥木單抗在RMS隊(duì)列的第12周無進(jìn)展生存率僅為12%，最終因無效而在第一階段結(jié)束之后關(guān)閉［15］。后來Guenther等［37］發(fā)現(xiàn)使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑PI103聯(lián)合有絲分裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑UO126對(duì)RMS細(xì)胞系有高度協(xié)同觸發(fā)凋亡的活性，而只使用一種藥物時(shí)未能引起細(xì)胞死亡。此外，一項(xiàng)阿帕替尼對(duì)Ⅳ期軟組織肉瘤療效的回顧性研究中，給藥一個(gè)月后有8例患者達(dá)到部分緩解，其中1例為RMS（共納入2例）［38］。有病例報(bào)道稱克唑替尼在有間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合突變的肉瘤患者中觀察到活性［39］，雖然RMS中也查見了ALK基因突變，但這些改變不同于易位，在臨床前試驗(yàn)中，ALK抑制劑似乎對(duì)橫紋肌肉瘤無效［40-41］。5血管肉瘤 血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種內(nèi)皮細(xì)胞來源的軟組織肉瘤，最常見的發(fā)病部位為頭頸部皮膚，尤其是頭皮。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)血管靶向藥物在控制AS方面顯示出希望［42］。這些藥物包括帕唑帕尼、索拉非尼、貝伐珠單抗等。帕唑帕尼的一項(xiàng)回顧性研究中，AS是臨床獲益率較高的組織學(xué)亞型［3］，而且帕唑帕尼對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）水平升高的皮膚AS患者療效更佳，VEGFR2高表達(dá)組的中位OS為7.2個(gè)月，而低表達(dá)組僅為2.3個(gè)月［43］。Mehren等［44］開展的索拉非尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，AS組患者有更長(zhǎng)時(shí)間的臨床獲益，中位PFS為5個(gè)月，索拉非尼在蒽環(huán)類藥物治療后進(jìn)展的患者中，AS組也比其他組織學(xué)亞型控制更好［4］。有研究［5］還發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療接受過二線及以上化療的5例AS，結(jié)果在6個(gè)月時(shí)均未出現(xiàn)進(jìn)展。一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗在AS（23/30例）和上皮樣AS（7/30例）患者中的Ⅱ期研究表明，9%的AS患者出現(xiàn)部分緩解，48%保持病情穩(wěn)定，中位PFS為6.5個(gè)月，而且這些患者對(duì)貝伐珠單抗的耐受性良好［45］。除血管靶向藥物外，在化療后進(jìn)展的AS中使用依維莫司有較高的疾病控制率［46］，也有病例報(bào)道稱個(gè)別AS患者在接受帕姆單抗后出現(xiàn)部分緩解［47-48］。6尤文肉瘤 尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma，ES）是一種與神經(jīng)外胚層相關(guān)的惡性腫瘤，常發(fā)生在兒童和青壯年中，男性多見，常見的原發(fā)部位有椎旁區(qū)、胸壁及下肢，其發(fā)病與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、IGF等通路相關(guān)，這些特征為靶向治療研究提供了方向［49］。一項(xiàng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑阿帕替尼治療軟組織肉瘤的回顧性研究中，ES組的中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為2.0個(gè)月，客觀緩解率為70%［50］。學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)ES患者體內(nèi)IGF信號(hào)通路有所上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展，但西妥木單抗單藥在ES中僅觀察到有限的活性［15,51］，當(dāng)與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（替西羅莫司）聯(lián)合時(shí)則療效可觀［52］，隨后研究者進(jìn)行了進(jìn)一步研究，在17例ES患者中，有5例發(fā)生了超過20%的腫瘤消退，且持續(xù)8~27個(gè)月［53］，IGF-1受體表達(dá)情況不能預(yù)測(cè)這種聯(lián)合治療的臨床結(jié)果［54］。目前，ES的免疫靶向治療成果不甚理想，一項(xiàng)Ⅱ期研究中，13例患者接受帕姆單抗治療均無客觀反應(yīng)［33］。7腺泡狀軟組織肉瘤 腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）十分罕見，占全部軟組織肉瘤不足1%，常見于成人下肢及兒童頭頸部。很多患者以腫瘤出現(xiàn)肺或腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，特異性染色體易位導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E3 （transcription factor E3，TFE3）與腺泡狀軟組織肉瘤候選基因（candidate gene for alveolar soft part sarcoma，ASPSCR1）發(fā)生融合，最近發(fā)現(xiàn)ASPSCR1-TFE3融合蛋白具有促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖的作用，提供了一種有前途的治療靶點(diǎn)［55］。血管靶向藥物安羅替尼，在常規(guī)治療失敗后的ASPS患者中的第12周PFR為76.92%［13］，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ASPS是生存期增加最多的組織學(xué)亞型，安羅替尼組中位PFS為18.23個(gè)月，對(duì)照組僅3個(gè)月［29］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑西地尼布對(duì)ASPS具有顯著的單藥活性，還可導(dǎo)致與血管生成相關(guān)的基因下調(diào)［56-57］。此外，也有報(bào)道稱舒尼替尼、阿帕替尼、帕姆單抗對(duì)ASPS具有可觀的活性［58-60］。8孤立性纖維瘤 孤立性纖維瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一種纖維母細(xì)胞間質(zhì)腫瘤，幾乎在每個(gè)解剖部位都可見。目前手術(shù)切除仍是治療的金標(biāo)準(zhǔn)，放療和傳統(tǒng)化療藥物的療效有限［61］。近年研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼在作為一線治療轉(zhuǎn)移性SFT時(shí)療效可觀，中位OS為13.3個(gè)月，46%的患者達(dá)到部分緩解，36%維持疾病穩(wěn)定［62］，作為二線或三線治療時(shí)，中位OS為13.2個(gè)月［3］。另外索拉非尼也可能是一種有效的藥物，在5例轉(zhuǎn)移性或不可切除的SFT患者中，2例患者實(shí)現(xiàn)了超過9個(gè)月的疾病控制［63］。另一血管靶向藥物，舒尼替尼在治療晚期SFT的研究中，中位PFS為6個(gè)月，中位OS為16個(gè)月［64］，此外，伊馬替尼在具有t（17；22）染色體易位的纖維肉瘤中有較好的臨床反應(yīng)［65］。9胃腸道間質(zhì)瘤 胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，由KIT基因突變驅(qū)動(dòng)，雖然手術(shù)切除是最佳的治療方法，但以酪氨酸激酶抑制劑為基礎(chǔ)的靶向治療已經(jīng)徹底改變了治療選擇：伊馬替尼可作為晚期轉(zhuǎn)移性患者的一線治療；術(shù)后高?；颊叩妮o助治療；切除前縮小大腫瘤的新輔助治療制劑［66-67］。但耐藥性的出現(xiàn)改變了一些治療方案，包括延長(zhǎng)用藥時(shí)間，增加藥物劑量或改用二線藥物。其他較新的酪氨酸激酶抑制劑，如舒尼替尼和瑞戈非尼，可能為伊馬替尼耐藥的患者提供一些治療選擇［68］。在伊馬替尼和索拉非尼治療失敗的高級(jí)別GIST中，瑞戈非尼具有顯著的活性，臨床獲益率達(dá)79%［69］，原發(fā)性KIT1號(hào)外顯子突變及琥珀酸脫氫酶缺乏的患者獲益更顯著［70］。另外，西地尼布在進(jìn)展期GIST的Ⅱ期臨床研究中，11例患者有8例持續(xù)疾病穩(wěn)定超過4個(gè)月［56］。10未分化多形性肉瘤 未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）曾稱為惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH），是一種罕見的梭形細(xì)胞腫瘤，可發(fā)生于身體任何部位［71］。19例UPS患者在接受安羅替尼治療后，12周時(shí)PFR為47.37%［13］，而使用舒尼替尼治療的患者，中位PFS為4.2個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月［9］。此外，阿帕替尼對(duì)其可能有效［38］，一項(xiàng)回顧性研究中，UPS隊(duì)列的中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為5.6個(gè)月［50］，既往的一些研究還發(fā)現(xiàn)奧拉單抗［14］、利達(dá)福羅莫司［72］對(duì)UPS有效。11其他類型 軟組織肉瘤的組織學(xué)亞型眾多，除上述幾種亞型，部分軟組織肉瘤因發(fā)病率低、相關(guān)的臨床研究缺乏，其相應(yīng)的靶向治療效果僅在個(gè)別案例中有報(bào)道。隆突性皮膚纖維肉瘤（dermato-fibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種罕見的間質(zhì)性腫瘤, 起源于真皮，特點(diǎn)是攜帶17號(hào)和22號(hào)染色體易位，伊馬替尼是目前治療不可切除或轉(zhuǎn)移性DFSP的首選藥物［73］。炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一種臨床表現(xiàn)多樣的間質(zhì)腫瘤，患者多為兒童及青少年，50%的IMT患者存在ALK基因重排［74］，Butrynski等［39］發(fā)現(xiàn)克唑替尼在這類患者中表現(xiàn)出活性。血管周圍上皮樣細(xì)胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）可見于全身各處［75］，前體細(xì)胞目前尚不清楚［76］。其結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變所致的雷帕霉素靶蛋白通路激活，為PEComa患者的靶向治療提供了機(jī)會(huì)［77］，既往報(bào)道稱雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司及替西羅莫司對(duì)這類患者具有可觀的療效［77-78］。12結(jié)語 由于軟組織肉瘤的遺傳、組織學(xué)多樣性，成人軟組織肉瘤的治療需要多學(xué)科的方法來達(dá)到最佳的效果。在過去的30年里，與其他惡性腫瘤相比，軟組織肉瘤的靶向治療及免疫治療進(jìn)展相對(duì)緩慢。但這一趨勢(shì)正在改變，進(jìn)一步的發(fā)展和研究終將改變軟組織肉瘤的治療策略和治療選擇。最后，作者已將目前研究相對(duì)較廣泛的軟組織肉瘤及其對(duì)應(yīng)的靶向治療藥物對(duì)照表歸納于表1。參考文獻(xiàn)（略）2019年12月22日4949
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王鑫副主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 1、什么是肉瘤和軟組織肉瘤? 肉瘤是人體肌肉、結(jié)締組織中的原發(fā)性惡性腫瘤。也就是除了皮膚、粘膜、淋巴造血組織以外的幾乎所有惡性腫瘤的統(tǒng)稱。因此它就是一種癌癥，對(duì)于患者的生命安全有著極大的威脅。 軟組織肉瘤是一組源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管和淋巴管等結(jié)締組織的惡性腫瘤。從嬰兒到老年人均會(huì)有發(fā)病機(jī)會(huì)，但多發(fā)于成年人群中。軟組織肉瘤形態(tài)、大小差別較大，并且多是惡性程度很高的腫瘤。病發(fā)后，不僅病情發(fā)展迅速、病程短，而且還存在血行、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重后果。 2.軟組織肉瘤最主要的治療手段是什么? 目前軟組織肉瘤首選的治療手段是手術(shù)、放療、化療等綜合治療措施。 由于多數(shù)軟組織肉瘤不能靠藥物達(dá)到徹底清除的目的，因此手術(shù)仍是目前軟組織肉瘤局部治療的首選和最重要治療手段。手術(shù)最好在具有專業(yè)技術(shù)水平和專業(yè)知識(shí)的相關(guān)科室進(jìn)行，達(dá)到一次性徹底切除的目的。否則盲目的切除不但導(dǎo)致腫瘤的殘留和復(fù)發(fā)，而且加速疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，甚至導(dǎo)致病人喪失治愈的機(jī)會(huì)。所謂的“斬草除根”用在軟組織肉瘤的手術(shù)治療最為恰當(dāng)。 3.軟組織肉瘤最常用的化療藥物有哪些? 抗軟組織肉瘤的化療藥物中，多柔比星和異環(huán)磷酰胺應(yīng)用最廣泛。一線化療方案推薦多柔比星/阿霉素單藥75mg/m2，每三周一次。不推薦增加多柔比星/阿霉素的劑量密度或序貫除異環(huán)磷酰胺以外的其他藥物。單藥多柔比星/阿霉素對(duì)軟組織肉瘤的有效率在20%-30%。 異環(huán)磷酰胺單藥8-10g/m2，每三周一次，單藥的有效率為20%。比較以異環(huán)磷酰胺和多柔比星/阿霉素為基礎(chǔ)的化療方案，兩者在疾病控制率和病人總生存率上沒有明顯區(qū)別。 4.一線化療失敗后的軟組織肉瘤有沒其他有效的藥物治療? 軟組織肉瘤目前沒有公認(rèn)的二線化療方案，對(duì)于一線化療已使用過多柔比星/阿霉素和異環(huán)磷酰胺方案且疾病控制超過1年以上的，可以再次使用原方案治療。 其他的二線化療方案有：①吉西他濱是平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二線化療藥物;②達(dá)卡巴嗪是平滑肌肉瘤和孤立性纖維瘤的二線化療藥物。③艾瑞布林是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二線化療藥物;④吉西他濱聯(lián)合多西他賽為平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二線首選化療方案。 5.什么是靶向治療?軟組織肉瘤目前常用的靶向藥物有哪些? 所謂的靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段)，來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。 傳統(tǒng)細(xì)胞毒類化療藥物主要通過抑制細(xì)胞增殖產(chǎn)生抗腫瘤作用，毒副作用大，降低了患者的生活質(zhì)量。靶向藥物既具有較高的臨床獲益率，副作用也較化療輕，耐受性好。目前已有多種藥物應(yīng)用于軟組織肉瘤的治療。 目前針對(duì)軟組織肉瘤的靶向藥物有：特異性靶向腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑藥物如培唑帕尼、瑞戈非尼、拉羅替尼、 伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼，抗血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR) -α抗體、mTOR抑制劑和CDK4抑制劑等，可用于特定亞型肉瘤的治療。一些相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。 國(guó)內(nèi)研發(fā)的靶向藥物有阿帕替尼、安羅替尼等，而且安羅替尼已被我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移軟組織肉瘤的唯一靶向藥物。國(guó)外培唑帕尼是美國(guó)FDA批準(zhǔn)唯一較為廣譜的治療軟組織肉瘤的口服小分子靶向藥物，但國(guó)內(nèi)并沒有獲批和上市。 靶向藥物最常見的不良反應(yīng)是疲勞、腹瀉、惡心、體重減輕、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲不振和膚色毛發(fā)改變。罕見的不良反應(yīng)有血栓、氣胸、左室射血分?jǐn)?shù)降低。所以一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理用藥。 6.其它的最新治療手段有哪些? 分子靶向和免疫治療新藥的研發(fā)將是未來的發(fā)展方向之一。目前有關(guān)于IGF-1R 抑制劑用于Ewing’s肉瘤、Notch抑制劑治療韌帶樣瘤、MDM2抑制劑用于脂肪肉瘤以及靶向EZH2、NTRK融合基因、BRAF和免疫檢查點(diǎn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 免疫治療方面，國(guó)外多中心II期臨床研究表明K藥(PD-1抗體)單藥治療多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤有一定的臨床療效。國(guó)內(nèi)也有多家在研的關(guān)于免疫治療、分子靶向治療、以及化療的單獨(dú)使用或聯(lián)合使用對(duì)軟組織肉瘤的臨床試驗(yàn)，相信不久的將來會(huì)有更多、更有效的藥物應(yīng)用于軟組織肉瘤。2019年12月21日2225
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閆飛副主任醫(yī)師 上海市第八人民醫(yī)院 腫瘤科 軟組織肉瘤在我國(guó)發(fā)病率約為2.38/10萬，每年新發(fā)病例約4萬，雖然在成人惡性腫瘤中占比約1%，但在惡性程度高和亞型眾多是軟組織肉瘤的主要特點(diǎn)，其亞型超過50種，而且每一種亞型之間的驅(qū)動(dòng)基因又有不同，導(dǎo)致軟組織肉瘤的靶向藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢。 找到腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素，對(duì)癥下藥，一直是靶向治療的核心，軟組織肉瘤也是如此。 在上皮樣肉瘤中，EZH2是驅(qū)動(dòng)因素，使用在研藥物Tazemetostat（EZH2 抑制劑），在早期臨床中顯示出一定的療效。 在未分化脂肪肉瘤中，CDK4擴(kuò)增突變是驅(qū)動(dòng)因素，使用abemaciclib可取得較好的臨床效果。 在ALK融合的炎性肌纖維母細(xì)胞瘤中，可使用克唑替尼進(jìn)行治療。 上皮樣肉瘤、低分化脂肪肉瘤與肌纖維母細(xì)胞瘤，都是軟組織肉瘤的亞型，此外還有眾多其他亞型，如果分別設(shè)計(jì)針對(duì)性的靶向藥物難度非常大。因此，在過去的數(shù)十年間，軟組織肉瘤的藥物研發(fā)相較其他實(shí)體瘤的進(jìn)展明顯緩慢。 軟組織肉瘤抗血管治療所幸，科學(xué)家們尋找到一種“廣譜”靶向藥——血管生成抑制劑，力求一藥，一網(wǎng)打盡！ 目前，國(guó)內(nèi)軟組織肉瘤二線抗血管藥物推薦有培唑帕尼、瑞戈非尼與安羅替尼。 培唑帕尼是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)（2012年4月）用于二線治療軟組織肉瘤的靶向藥物，其III期臨床PALETTE研究顯示，與安慰劑對(duì)比，培唑帕尼能顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（mPFS：4.6月 vs 1.6月），但是總生存期（OS）沒有顯著差異。而且培唑帕尼并不是對(duì)所有類型的軟組織肉瘤均有效，獲批適應(yīng)癥中排除了脂肪肉瘤和胃腸道間質(zhì)瘤。 瑞戈非尼的Ⅱ期臨床（REGOSARC研究）數(shù)據(jù)表明，對(duì)既往接受過蒽環(huán)類藥物治療的軟組織肉瘤患者，瑞戈非尼對(duì)多種軟組織肉瘤有療效（對(duì)比安慰劑，PFS：4.0月 vs 1.0月，OS：13.4月 vs 9月），但是與培唑帕尼一樣，瑞戈非尼對(duì)脂肪肉瘤的治療效果不佳,且其軟組織肉瘤適應(yīng)癥并未在美國(guó)獲批。 但培唑帕尼與瑞戈非尼的軟組織肉瘤適應(yīng)癥均未在中國(guó)獲批。 2019年6月24日，安羅替尼獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。這是目前中國(guó)首個(gè)獲批的軟組織肉瘤靶向藥物，并且安羅替尼的獲批適應(yīng)癥中包括了脂肪肉瘤。 安羅替尼獲批依據(jù)：安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有抑制腫瘤血管新生及抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重靶向作用。安羅替尼此次獲批，是因其臨床表現(xiàn)優(yōu)異。 在一項(xiàng)二線治療晚期軟組織肉瘤的II期臨床研究中，安羅替尼有效率（ORR）為12.6%，12周無疾病進(jìn)展生存率達(dá)到68.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.63個(gè)月，中位生存時(shí)間（OS）為12個(gè)月。 在與安慰劑隨機(jī)對(duì)照的IIB期臨床研究中（ALTER0203），安羅替尼可以顯著延長(zhǎng)患者PFS（6.27月 vs 1.47月），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。各亞組分析顯示，安羅替尼顯著延長(zhǎng)滑膜肉瘤（5.73月 vs 1.43月）、平滑肌肉瘤（5.83月vs 1.43月）、腺泡狀軟組織肉瘤（18.23月vs 3月）等多種亞型的PFS，對(duì)其他亞型安羅替尼治療的PFS都優(yōu)于對(duì)照組。憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，該研究結(jié)果入選2018年ASCO口頭報(bào)告。 安羅替尼的未來 基于臨床數(shù)據(jù)，早在今年4月，第一版CSCO《軟組織肉瘤診療指南》（2019），已將安羅替尼列為晚期或不可切除軟組織肉瘤二線治療的Ⅲ級(jí)推薦（2B類證據(jù)），腺泡狀軟組織肉瘤一線治療的Ⅱ級(jí)推薦（2B類證據(jù)）。 考慮到安羅替尼現(xiàn)已經(jīng)獲批，相信在隨后的指南更新版本中，安羅替尼的推薦等級(jí)會(huì)有上升。 至此，軟組織肉瘤患者有了在中國(guó)唯一一個(gè)獲批的靶向藥物，且安全耐受，是該類患者的又一福音。 此外，安羅替尼在軟組織肉瘤的主要病理亞型中都進(jìn)行了探索，并積極探索一線、聯(lián)合、新輔助、輔助治療等細(xì)分治療領(lǐng)域，未來可能會(huì)陸續(xù)拓寬適應(yīng)癥，給患者帶來更多的獲益，讓我們拭目以待！2019年10月08日3609
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