神經(jīng)母細(xì)胞瘤

今天分享一個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例，小朋友在上海某兒童專科醫(yī)院，開刀并轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科，結(jié)果在內(nèi)科一查PETct顯示淋巴結(jié)增大，不排除腫瘤轉(zhuǎn)移，家屬么不懂就好大夫問診了。不問不知道，一問我嚇一跳，這可是頂尖兒童醫(yī)院的水平啊?。▌e猜哪個(gè)醫(yī)院，沒意義，參考我上個(gè)帖子，每家醫(yī)院都會(huì)有不太專業(yè)的偶爾開幾個(gè)其他專業(yè)的刀的醫(yī)生，大家都有，所以，看病盯著哪個(gè)醫(yī)生最好）我們講腫瘤治療要想結(jié)局好，治療要規(guī)范化，像我們新華醫(yī)院兒童腫瘤外科小醫(yī)生就是在大咖一句一句教育中成長(zhǎng)的，哪個(gè)腫瘤該做什么，什么時(shí)候做什么，做到什么程度。而他們做的，讓我非常的震驚：1.在外科術(shù)前沒有做PETct就開刀，術(shù)前可以看到有沒有全身轉(zhuǎn)移，對(duì)腫瘤進(jìn)行整體評(píng)估，但是沒做。結(jié)果開完刀了，發(fā)現(xiàn)手術(shù)區(qū)域淋巴結(jié)可疑陽性！這是什么意思呢，懷疑沒切干凈，如果術(shù)前做了PETct，術(shù)中順手就把這些可疑病灶切除術(shù)。我覺得有意思的是，咱也不知道是外科還是內(nèi)科說的，還要讓小朋友再去開刀，短短一個(gè)月連續(xù)兩刀。這暴露了什么，不專業(yè)！不規(guī)范！2.在內(nèi)科做了骨穿，天知道骨穿有多痛，為何不在手術(shù)全麻期間就做了？關(guān)于這個(gè)我也呼吁過，盡量全麻術(shù)中骨穿，能減少好多痛苦。這暴露了什么，同理心比較弱，嚴(yán)重的說可能外科醫(yī)生不會(huì)！3.看到了基因檢測(cè)，首先不知道做的哪種，也沒問過。如果做了大幾萬的檢測(cè)，會(huì)有點(diǎn)心痛，不知道家屬能否理解做這個(gè)的意義是什么，能否達(dá)到醫(yī)生所介紹的那種效果。參考一下最近分享的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中ALK突變，這可是發(fā)生率最高最有前景的靶點(diǎn)，也才寥寥無幾！（打個(gè)廣告：我們有臨床試驗(yàn)，我們有藥?。?.回顧家屬的回復(fù)：一直以為是xx科室，才掛了xx，很快安排了手術(shù)。這也是最痛心的地方，可能家屬是沒有什么渠道了解兒童腫瘤哪里治療更專業(yè)，急病亂投醫(yī)！所以以我做醫(yī)生的見解是，要看哪個(gè)醫(yī)生。結(jié)論：你要是說是不是醫(yī)療事故，不是。你說，他有么有做錯(cuò)，他沒有任何錯(cuò)誤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除肉眼可見的90%是國(guó)際認(rèn)可的，但是有研究認(rèn)為切的更多，5年的預(yù)后會(huì)更好，更長(zhǎng)的時(shí)間的數(shù)據(jù)不知道，5年后復(fù)發(fā)的我也見過。骨穿什么時(shí)候做，沒有嚴(yán)格的要求，做了就好；基因檢測(cè)做不做，換做我，我會(huì)和家屬談一談，要自費(fèi)、有能力的就做，畢竟萬一有靶點(diǎn)呢?。Ｉ窠?jīng)母細(xì)胞瘤＃＃骨穿＃＃淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＃＃petct＃

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（下稱神母）是兒童最常見的顱外惡性腫瘤，目前低、中危預(yù)后很好，超過80%以上的病人獲得治愈。?然而，大多數(shù)病人屬于高危，預(yù)后不佳。經(jīng)過手術(shù)、化療、放療、維甲酸維持等治療，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治療，治愈率提高到65%左右。最近資料顯示，傳統(tǒng)治療加上免疫治療和雙移植，治愈率達(dá)73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超過90%。?盡管神母的治療已進(jìn)步很大，但由于各個(gè)國(guó)家和地區(qū)醫(yī)療資源不平衡，有些治療手段例如免疫治療的可及性仍不高，目前神母的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)25~50%。?神母復(fù)發(fā)后經(jīng)過挽救治療，再次緩解率高，但80%~90%的患兒在2年內(nèi)會(huì)再次復(fù)發(fā)，因此急需開發(fā)新方法以提高療效。其中節(jié)拍治療是減少?gòu)?fù)發(fā)的有效方法之一。?節(jié)拍化療?節(jié)拍化療即用小劑量化療藥物頻繁給藥。要滿足兩個(gè)原則：一是劑量要小，通常為常規(guī)劑量的1/10~1/3；二是化療間歇期要短，甚至無間歇。?其作用機(jī)制不同于一般的化療。節(jié)拍化療通過誘導(dǎo)內(nèi)源性血管生成抑制因子生成以及刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)已經(jīng)耐藥的腫瘤細(xì)胞也有作用。由于使用了化療藥物，當(dāng)然仍有少許直接的細(xì)胞毒作用。?節(jié)拍化療的特點(diǎn)是對(duì)腫瘤及其間質(zhì)細(xì)胞均有作用，很少產(chǎn)生獲得性耐藥。而且副作用少，可長(zhǎng)期給藥，費(fèi)用低，患者依從性好。?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用由來已久。例如兒童常見的急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，需要口服巰嘌呤和甲氨蝶呤維持治療，長(zhǎng)達(dá)一年半或兩年，就是節(jié)拍治療。作用很大，假如少吃幾個(gè)月的藥都會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高。?在橫紋肌肉瘤中，晚期患者口服環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春瑞濱確定能提高療效。最近研究顯示在無轉(zhuǎn)移但腫塊較大、切除不干凈或局部淋巴結(jié)有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要節(jié)拍維持治療，5年總生存率可以由73.7%提高到86.5%，差異顯著（LancetOncol.2019）?在無法切除或術(shù)后進(jìn)展的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中，使用長(zhǎng)春花堿單藥化療每周1次，共70周，5年總生存率達(dá)94.4%（JClinOncol.2016）。?在緩解1年后才復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤中，采用沙利度胺、塞來昔布、非諾貝特、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、貝伐珠單抗進(jìn)行節(jié)拍化療，5年無進(jìn)展生存率達(dá)66.7%，遠(yuǎn)高于其他挽救方法（JAMAOncol.2023）。?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用??研究歷史：?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用已有三十余年歷史。?在歐洲的NB90研究中，高危病人口服美法蘭/依托泊苷和長(zhǎng)春新堿/環(huán)磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干細(xì)胞移植。但5年無事件生存率只有27%。原因是每個(gè)月節(jié)拍用藥只有5~7天，間隔過長(zhǎng)，并非真正意義上的節(jié)拍化療。?在NB97研究中，將口服環(huán)磷酰胺（每月7天，共3個(gè)月）與移植相比，3年無事件生存率分別為31%和47%，節(jié)拍化療不如移植。但3年總生存分別為53%和62%，兩組無顯著差異，而且節(jié)拍化療的副作用明顯低于移植。但這個(gè)研究的節(jié)拍化療仍然存在間隔過長(zhǎng)問題，而且用藥單一。?后來，有研究將NB90和N97研究的所有病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，將334例病人分為GD2單抗維持、節(jié)拍維持和無維持三個(gè)組。9年無事件生存率分別為41%、31%、32%，沒達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；9年總生存率分別為46%、34%、35%，兩兩比較之下也沒有顯著差異，認(rèn)為節(jié)拍化療可能可以跟免疫治療媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2單抗是單藥使用的，沒有加維甲酸和GM-CSF等等，沒達(dá)到最大協(xié)同作用。另一方面，節(jié)拍化療也存在用藥單一、間隔過長(zhǎng)等問題。兩組都沒達(dá)到最大的效果，因此兩組比較的研究結(jié)果的可信度有限（BMCCancer,2011）。?近年來，神母的移植和免疫治療都得到了很大的進(jìn)步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各種原因不能接受移植和免疫治療，這種情況在發(fā)展中國(guó)家尤為嚴(yán)峻。在這個(gè)背景之下，節(jié)拍治療仍然是一個(gè)很有價(jià)值的選擇。?在初治病人的應(yīng)用：?印度最近一項(xiàng)研究中，納入初治高危神母89例，5年總生存率僅為18.4%，可見其醫(yī)療資源或水平仍又很大不足。其中部分病人在維持治療階段采用口服環(huán)磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持續(xù)6~8個(gè)月，長(zhǎng)期生存率達(dá)41%，遠(yuǎn)高于無節(jié)拍治療病人的14%（CancerLetters,2024）。?我國(guó)醫(yī)療狀況明顯優(yōu)于印度，但在神母病人中，因各種主客觀原因，移植和免疫治療的廣泛應(yīng)用同樣受到很大限制。因此，中山大學(xué)腫瘤防治中心對(duì)未能接受移植和免疫治療的病人也采用節(jié)拍維持化療，以此作為補(bǔ)救方法。藥物包括環(huán)磷酰胺和依托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、塞萊西布、拓?fù)涮婵档鹊?，口服一年?共217例患者納入分析，有無節(jié)拍化療的3年無事件生存率分別為42.4%和29.6%，總生存率分別為71.1%和59.4%，差異顯著（Cancers,2021）。而國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道接受移植的196例高危神母，3年無事件生存率43.7%，與我們的病人相似。而3年總生存率57.6%，遠(yuǎn)低于我們的病人（中華兒科雜志.2020）。?究其原因可能患者移植后生活質(zhì)量較差，一旦復(fù)發(fā)，難以耐受各種挽救治療。而節(jié)拍化療副作用輕，復(fù)發(fā)后的挽救治療耐受性好，因此總生存率較高。當(dāng)然，在無免疫治療的情況下，節(jié)拍化療能否代替移植仍需更嚴(yán)格的研究加以驗(yàn)證。?在復(fù)發(fā)病人的應(yīng)用：?歐洲的COMBAT（CombinedOralMetronomicBiodifferentiatingAntiangiogenicTreatment）方案具有一定代表性，包括COMBATI、COMBATII、COMBATIII等，納入的藥物除了環(huán)磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化療藥以外，還包括維甲酸、塞來昔布、非諾貝特、膽鈣化醇和貝伐單抗等非化療藥物。?研究針對(duì)所有兒童復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤。其中有11例為正在進(jìn)展的神母病人，經(jīng)節(jié)拍治療，中位生存期達(dá)21.7個(gè)月。有2例獲得持久反應(yīng)達(dá)12~63個(gè)月。?歐洲的另一項(xiàng)前瞻性研究用節(jié)拍化療+放療治療64例復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體瘤。藥物包括環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春花堿/塞萊西布/甲氨蝶呤，每7周一輪，至少3輪。全組疾病控制率76.6%，1年總生存率為62%。其中有13例神母，1年總生存為53.8%，與大多數(shù)挽救治療的效果相當(dāng)，但副作用輕很多。?有研究在復(fù)發(fā)難治神母中，將節(jié)拍治療（23例）跟傳統(tǒng)挽救治療（274例）效果進(jìn)行直接比較。節(jié)拍用藥包括環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春花堿/塞萊西布/依托泊苷，共2年。節(jié)拍治療組的進(jìn)展至死亡中位時(shí)間更長(zhǎng)（17個(gè)月vs.14個(gè)月），1年總生存率更高（64.7%vs.56.8%）。同樣，接受節(jié)拍治療的病人副作用更輕。?在姑息病人的應(yīng)用：?Metro-SMHOP01是關(guān)于節(jié)拍化療的首個(gè)以生活質(zhì)量為主要終點(diǎn)的研究。藥物包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例復(fù)發(fā)/難治兒童實(shí)體瘤患者納入研究，其中疾病控制達(dá)6個(gè)月以上的患者有42例（42.9%），中位生活質(zhì)量評(píng)分從50%提高到70%。節(jié)拍化療確定能提高生活質(zhì)量。?一項(xiàng)在兒童腫瘤醫(yī)生中開展的調(diào)查問卷顯示，52%的醫(yī)生認(rèn)為節(jié)拍化療是姑息治療病人的很好的選擇之一。?節(jié)拍化療的藥物組成：?環(huán)磷酰胺是節(jié)拍化療的重要組份，幾乎所有研究中都會(huì)使用。環(huán)磷酰胺常與依托泊苷、長(zhǎng)春堿類、甲氨蝶呤等化療藥物聯(lián)合。?2012年的COMBAT研究以來，更多的非化療藥物被納入，包括塞來昔布、非諾貝特、丙戊酸、沙利度胺等等。?2020年以后加入更多的新型藥物。比如抗血管口服藥帕唑帕尼。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，每天口服拓?fù)涮婵岛团吝蚺聊嶂委?0例復(fù)發(fā)難治實(shí)體瘤，其中有7例神母。7例神母中入組時(shí)有3例是疾病進(jìn)展的，有4例是疾病穩(wěn)定的。4例入組時(shí)疾病穩(wěn)定的神母中有1例持續(xù)反應(yīng)達(dá)45個(gè)月。研究向II期臨床試驗(yàn)推薦的劑量是拓?fù)涮婵?.22mg/m2，d1-28；帕唑帕尼160mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。?有研究用口服拓?fù)涮婵岛涂诉蛱婺岬墓?jié)拍化療治療ALK突變的神母，可以有效逆轉(zhuǎn)克唑替尼對(duì)ALK突變神母的耐藥性（TranslOncol,2017）。?有研究用PD1抑制劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體瘤。PD1抑制劑每2周一次，環(huán)磷酰胺每天2次，一直用到疾病進(jìn)展，最長(zhǎng)時(shí)間為2年。其中根據(jù)病情加或不加放療。入組的病人中有3例是神母，結(jié)果顯示這種聯(lián)合用藥的安全性很好，但暫未觀察到對(duì)神母免疫微環(huán)境的有意義的調(diào)節(jié)作用（EurJCancer,2021）?目前，針對(duì)神母節(jié)拍化療的主流的藥物組合包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長(zhǎng)春堿類藥物（包括長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱等）和塞來昔布。但最佳的節(jié)拍化療方案尚未確定?節(jié)拍化療新理念：?前述的COMBAT研究提示，與快速生長(zhǎng)的神母相比，生長(zhǎng)緩慢的神母更適合節(jié)拍化療，尤其是難以消除的骨髓腫瘤細(xì)胞。?然而，大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治性神母進(jìn)展迅速，適宜將節(jié)拍化療與減少劑量的傳統(tǒng)化療相結(jié)合，既能提高療效，又避免難以耐受的挽救治療的毒性。?節(jié)拍化療生物預(yù)后因子：?目前在神母的節(jié)拍治療中，未觀察到跟腫瘤血管生成有關(guān)的生物標(biāo)記物例如VEGF和THBS1等等與節(jié)拍治療療效的相關(guān)性。?但是，在其他的兒童腫瘤的節(jié)拍化療中，有研究顯示HIF-1α、bFGF、內(nèi)皮抑素等細(xì)胞因子與療效相關(guān)，可用于評(píng)估療效、預(yù)測(cè)預(yù)后。?總之，在神母治療中，節(jié)拍治療在成本效益、可及性、副作用等方面有優(yōu)勢(shì)。適用于未能接受ASCT或免疫治療的初治病人，或不能耐受強(qiáng)化治療的復(fù)發(fā)/難治病人，或姑息治療病人。?目前，節(jié)拍化療的最佳方案及預(yù)后預(yù)測(cè)因子等等尚待進(jìn)一步的研究。

高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤（下稱神母）仍然是最具挑戰(zhàn)性的兒童惡性腫瘤之一，在兒童腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)中，神母病因占15%。?高危神母患者經(jīng)化療、手術(shù)、放療、移植等傳統(tǒng)治療，僅40%左右獲得治愈。加入GD2單抗Dinutuximab進(jìn)行免疫治療，2年無事件生存率提高到66%，但隨訪至5年時(shí)無事件生存率又下降到56.6%。說明盡管做了免疫治療，仍然存在較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。?最近，多個(gè)研究顯示，高危神母免疫治療后再口服DFMO維持治療兩年，能有效減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，并已被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于高危神母的治療。?DFMO是什么？?DFMO，即二氟甲基鳥氨酸，是一種抗腫瘤“老藥”，最早于1978年由MerrellDow研究中心的科學(xué)家合成。DFMO是多胺代謝中首個(gè)限速酶——鳥氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑，最初被研發(fā)的目的就是用于腫瘤治療。?然而，上世紀(jì)七八十年代的一些臨床試驗(yàn)顯示，DFMO對(duì)部分腫瘤的療效似乎并不顯著，使其在腫瘤治療方面的研究一度陷入停滯。?近年來，DFMO以其毒副作用小，對(duì)某些腫瘤尤其是上皮來源的實(shí)體腫瘤效果顯著等優(yōu)勢(shì)重新受到關(guān)注，被納入多項(xiàng)惡性腫瘤預(yù)防和治療的動(dòng)物研究及臨床試驗(yàn)。?抗癌機(jī)制?抑制多胺：?多胺是廣泛存在于各種組織的一類小分子有機(jī)化合物，在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、組織修復(fù)中有重要作用。?在許多惡性腫瘤中，多胺水平明顯升高，與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡減少、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等等有關(guān)。?DFMO能直接抑制鳥氨酸脫羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的途徑。?改善免疫微環(huán)境：?DFMO可以抑制腫瘤免疫微環(huán)境中的骨髓抑制細(xì)胞，增加CD3+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和功能。減少基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制腫瘤血管生成。?抑制MYCN活性：?鳥氨酸脫羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因擴(kuò)增的神母患者中，鳥氨酸脫羧酶普遍過度表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)。DFMO能抑制糖酵解，減少M(fèi)YCN蛋白的表達(dá)。?其他機(jī)制：?DFMO還可以競(jìng)爭(zhēng)性減少胸腺嘧啶代謝，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成。下調(diào)LIN28和上調(diào)Let7，抑制腫瘤干細(xì)胞。?DFMO獲批用于神母?最近，多個(gè)研究將DFMO用于高危神母的治療，療效很好。?美國(guó)密斯根大學(xué)的GiselleL等人將DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）后再口服DFMO(每天750±250mg/m2)，共2年。兩年無事件生存率84%，總生存率97%。39例復(fù)發(fā)/難治患者兩年無事件生存率54%，總生存率84%，療效優(yōu)于以往研究（Scientificreport,2018）。?后來，他們將81例用DFMO的初治高危神母與76例沒用DFMO的初治高危神母病人相比，兩組病人在用DFMO前也已完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）。結(jié)果顯示兩組的2年無事件生存率分別為86.4%和78.3%，5年無事件生存率分別為85.2%和65.6%。兩組的2年總生存率分別為98.8%和94.4%，兩組的5年總生存率分別為95.1%和81.6%，差異顯著（IntJCancer,2020）。?再后來，美國(guó)PennStateHealth兒童醫(yī)院牽頭做的多中心研究，將141例完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，與1328例沒用DFMO的初治高危神母患者相比。并且盡量去除其他混雜因素，盡量保證兩組病人除DFMO以外的其他治療方法甚至治療年度都一致。研究發(fā)現(xiàn)，用和不用DFMO的患者的4年無事件生存率分別為84%和72%，4年總生存率分別為96%和84%，差異顯著，證實(shí)了DFMO確定能提高高危神母的療效（JClinOncol,2024）。?基于上述研究，美國(guó)FDA已于2023年12月13日批準(zhǔn)將DFMO應(yīng)用于經(jīng)多模式治療（包括抗GD2免疫療法）后至少有部分反應(yīng)的成人和兒童高危神母的治療。?總之，目前資料顯示DFMO能進(jìn)一步提高高危神母的療效，在多個(gè)研究中DFMO的加入已使高?；颊唛L(zhǎng)期生存率超過90%。?期待更多研究進(jìn)一步鞏固DFMO在神母治療中的地位，并且在療效優(yōu)異的前提下能減少部分毒性大的治療，例如移植。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤/NB--2022版-中國(guó)腫瘤整合診治指南（CACA）第十一個(gè)國(guó)際兒童癌癥日——2024.2.15鄭州市腫瘤醫(yī)院/鄭州三院放療科主任王剛教授和血液科主任王羽教授來我科參觀交流兒童腫瘤及白血病放療1例(男/3歲)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma）兩次自體干細(xì)胞移植間穿插放療-TOMO放療1例（女/3歲9月）高危神母術(shù)后化療后異體骨髓移植前放療-TOMO放療（海馬＆卵巢保護(hù)）-來自-南昌兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）診療專家共識(shí)CCCG-NB-2021方案概述神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma，NB）是兒童常見的顱外實(shí)體瘤之一，尤其是小于5歲嬰幼兒常見的惡性腫瘤，源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)或椎旁交感神經(jīng)系統(tǒng)。占兒童惡性腫瘤的8%~10%，病死率卻達(dá)15%，其生物學(xué)行為多樣，病因復(fù)雜，尤其高危NB，腫瘤異質(zhì)性更明顯，制定多中心、多學(xué)科診治指南尤為重要。國(guó)際上開展的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，逐步改善了NB的預(yù)后，目前高危NB治愈率也提高到50%左右。由于國(guó)際上各個(gè)NB協(xié)作組織的分期及危險(xiǎn)度各有側(cè)重，導(dǎo)致部分病例臨床分析結(jié)果存在差異。國(guó)際NB危險(xiǎn)度分組（INRG）組織制定的基于影像學(xué)定義危險(xiǎn)因子的治療前分期和危險(xiǎn)度分組方案，考慮到NB治療前評(píng)估及手術(shù)策略的相關(guān)因素，有利于各分組間臨床比較，目前被國(guó)際很多醫(yī)療臨床及研究機(jī)構(gòu)所采用。流行病學(xué)NB是兒童時(shí)期最常見的顱外實(shí)體瘤。在美國(guó)，每年大約有650例NB被診斷。發(fā)病率每百萬分之10.2例，是生命第一年最常出現(xiàn)的癌癥，也是最常見的顱外實(shí)體惡性腫瘤，在所有兒童惡性腫瘤中占8%~10%。兒童期癌癥死亡率中的15%是由NB造成的。其中嬰兒患病率約為1例/7000人，15歲以下兒童約為10.54例/100萬人，90％在診斷時(shí)年齡小于5歲，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而降低。NB的生存率，1歲以下兒童五年生存率從86％增加到95％，1至14歲兒童從34％增加至68％。目前研究顯示藥物、性激素、低出生體重、先天異常、母體酒精和煙草暴露、母親自然流產(chǎn)史,以及父親的職業(yè)暴露與該病無直接相關(guān)性證據(jù)。家族性NB發(fā)病率只有1%~2%，且一般年齡較小，約20%的病例為雙側(cè)或多灶性疾病。臨床表現(xiàn)NB在臨床表現(xiàn)上存在極大異質(zhì)性，瘤細(xì)胞能從未分化狀態(tài)自然消退到完全徹底的良性細(xì)胞表現(xiàn)，也能表現(xiàn)為即使高強(qiáng)度、多方法治療也不能控制疾病進(jìn)展。NB源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，故凡有胚胎性交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的部位，都可發(fā)生NB。臨床表現(xiàn)因組織學(xué)位置的廣泛分布、診斷年齡不同和受累程度不同而有很大差異。NB可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，如膽胺或血管活性腸肽的過度生成。過量膽胺可表現(xiàn)為發(fā)汗、面色潮紅和心悸，過量血管活性腸肽可表現(xiàn)為脫水、腹瀉和繼發(fā)性電解質(zhì)異常。眼陣攣-肌陣攣綜合征也可見于NB。臨床表現(xiàn)包括以下幾種：（1）腹部腫塊：這是NB最常見表現(xiàn)。（2）眼瞼突出癥和眶周瘀斑：常見于高?；颊?，起因于球后轉(zhuǎn)移。（3）腹脹：可能由于肝轉(zhuǎn)移或腫瘤巨大，導(dǎo)致嬰兒呼吸困難。（4）骨痛：與轉(zhuǎn)移性疾病有關(guān)。（5）全血細(xì)胞減少：可能由于廣泛骨髓轉(zhuǎn)移所致。（6）發(fā)燒、高血壓和貧血：多見于有轉(zhuǎn)移患者，偶爾在無轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)。（7）麻痹：椎旁神經(jīng)節(jié)的NB可通過神經(jīng)孔侵入，壓迫脊髓，引起麻痹。有癥狀脊髓受壓需立即治療。（8）水樣腹瀉：在極少數(shù)情況下，兒童可能因腫瘤分泌血管活性腸肽而引起嚴(yán)重水樣腹瀉，或患腸道淋巴管擴(kuò)張癥而喪失蛋白質(zhì)的腸病?；熯€可引起血管活性腸肽分泌，腫瘤切除術(shù)會(huì)減少血管活性腸肽分泌。（9）霍納綜合征：霍納綜合征的特征為瞳孔縮小，上瞼下垂和多汗癥，是由于NB累犯星狀神經(jīng)節(jié)引起的。（10）皮下皮膚結(jié)節(jié)：NB的皮下轉(zhuǎn)移瘤通常在其上層皮膚上呈現(xiàn)藍(lán)紫色，通常在嬰兒中可見。青少年中NB的臨床表現(xiàn)與兒童相似。但骨髓受累在青少年中發(fā)生頻率低，在其中國(guó)腫瘤整合診治指南2242他部位（如肺部或腦部）的轉(zhuǎn)移頻率更高。神經(jīng)母細(xì)胞瘤規(guī)范診療原則多中心、多學(xué)科整合診療原則在人類實(shí)體腫瘤中，NB是獨(dú)特的，其顯著的異質(zhì)性，決定更應(yīng)規(guī)范診療。局限性病灶的患兒大部分可被手術(shù)治愈，而大于1歲的晚期患兒盡管接受了高強(qiáng)度、多方法（強(qiáng)誘導(dǎo)、手術(shù)、放療、術(shù)后清髓化療+干細(xì)胞移植、視黃酸誘導(dǎo)分化和免疫抗體治療等）治療，生存率仍較低，因此準(zhǔn)確的分期能夠指導(dǎo)治療強(qiáng)度的選擇，從而避免治療過程中的不足治療或過度。目前認(rèn)為生物學(xué)特性是決定NB與治療的關(guān)鍵因素：對(duì)有著良好生物學(xué)特性的NB患者，其治療強(qiáng)度已有很明顯的降低趨勢(shì)；與之相比，對(duì)于具有不良預(yù)后特征的NB，其治療方法已轉(zhuǎn)為強(qiáng)化放化療。低中危組患兒的治療，已取得了較為穩(wěn)定滿意的療效，當(dāng)前的主要任務(wù)是在分期原則及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)引入更能指導(dǎo)預(yù)后的因素，細(xì)化組內(nèi)分組，如INRG對(duì)2660例1、2期NB患兒進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：低分期，伴有N-MYC基因擴(kuò)增的患兒之間預(yù)后差異也很大，如果細(xì)胞倍數(shù)表現(xiàn)為二倍體的患兒群體愈合明顯的要比多倍體的差。因此根據(jù)準(zhǔn)確治療分組決定治療強(qiáng)度是將來中低危組患兒治療的方向。對(duì)于高危組患兒，治療包括三個(gè)階段，即誘導(dǎo)期（化療和手術(shù)）、鞏固期（序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤以及殘余轉(zhuǎn)移部位的放療）和鞏固期后（免疫治療和異維甲酸）。治療強(qiáng)度非常大，這也就要求對(duì)病人治療前的危險(xiǎn)度分組更要精確，避免過渡治療以及治療不足。低危組治療計(jì)劃1.手術(shù)+觀察2.化療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)3.觀察（不活檢）4.緊急情況下可給予放療：對(duì)化療反應(yīng)不夠迅速的癥狀嚴(yán)重危及生命可給予放療治療減輕癥狀。中危組治療計(jì)劃1化療前或化療中（約4療程）擇期手術(shù)高危組治療計(jì)劃1治療計(jì)劃治療計(jì)劃包括三個(gè)階段，即誘導(dǎo)期（化療和手術(shù)）、鞏固期（序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤以及殘余轉(zhuǎn)移部位的放療）和鞏固期后維持治療（免疫治療和13-cis-RA）。先化療2周期后，進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞采集，后繼續(xù)化療2周期后擇期手術(shù)。術(shù)后化療2個(gè)療程，總療程不超過6個(gè)療程。常規(guī)化療結(jié)束后自體干細(xì)胞移植和放療劑量為21.6Gy的瘤床放療（推薦行序貫自體干細(xì)胞移植，瘤床放療在兩次自體干細(xì)胞移植之間進(jìn)行）。后進(jìn)行GD2單抗免疫治療聯(lián)合GM-CSF和13-cis-RA治療。放療1適應(yīng)證（1）低危組：僅有極少數(shù)病例，當(dāng)病變復(fù)發(fā)且無法手術(shù)和化療時(shí)，或肝脾腫大抑制呼吸或脊髓壓迫等急診情況下可考慮放療。（2）中危組：放療僅限于手術(shù)或化療后疾病進(jìn)展或化療后腫瘤持續(xù)殘留患者。（3）高危組：原發(fā)灶瘤床和化療后持續(xù)性轉(zhuǎn)移灶應(yīng)采用放療提高局部控制率。2放療靶區(qū)2.1術(shù)區(qū)放療術(shù)后放療靶區(qū)由術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)和手術(shù)醫(yī)師術(shù)中描述共同決定。針對(duì)影像學(xué)或手術(shù)病理證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，照射野不僅包括原發(fā)病灶部分，還要包括引流的淋巴結(jié)區(qū)域，如照射野必須包括一部分椎體，則應(yīng)將整個(gè)椎體包括在照射野內(nèi)，以減少脊柱側(cè)彎的可能。2.2轉(zhuǎn)移灶放療超過50%新診斷NB患者已發(fā)生，并可發(fā)生急癥狀況，眼眶轉(zhuǎn)移造成視力受損、硬膜外轉(zhuǎn)移引起的脊髓壓迫，或骨轉(zhuǎn)移造成嚴(yán)重疼痛。放療可有效緩解骨和軟組織轉(zhuǎn)移引起的癥狀。（1）放療劑量目前大多數(shù)研究機(jī)構(gòu)認(rèn)可21.6Gy/14fBID或21.6Gy/12fQD的劑量分割模式，大體殘留腫瘤局部可推量到30~36Gy。（2）放療技術(shù)早期研究結(jié)果都基于二維放療技術(shù)，目前適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）已經(jīng)成為放療的主流，很多研究IMRT、Proton等放療技術(shù)與二維技術(shù)比較，可提供更好的靶區(qū)適形度，同時(shí)顯著減低包括腎臟在內(nèi)的危及器官受量。（3）放療副反應(yīng)急性反應(yīng)包括胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和骨髓抑制等。遠(yuǎn)期毒性主要為對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)的生長(zhǎng)抑制和第二腫瘤。參考文獻(xiàn)：神經(jīng)母細(xì)胞瘤/NB--2022版-中國(guó)腫瘤整合診治指南（CACA）

1例(男/4歲)右腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤（骨轉(zhuǎn)移）兩次自體干細(xì)胞移植間穿插放療-TOMO超分割放療（TOMOHFRT）曾輝醫(yī)生按：一般放療的作用在放療結(jié)束后一月達(dá)到高峰，3月之后放療的作用基本消失。故通常是放療后一月復(fù)查及做后續(xù)化療、免疫、靶向等后續(xù)?？瓶鼓[瘤治療。放療時(shí)機(jī)：一般是第一次干細(xì)胞回輸后血像穩(wěn)定（因人及干細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量而異2-4周不等）開始放療，放療后休息一月左右進(jìn)行第二次干細(xì)胞回輸（兩次干細(xì)胞移植間隔3月左右，放療在3月內(nèi)合理安排）?；?014-2018年腫瘤登記辦公室的數(shù)據(jù)，所涵蓋的209種兒童腫瘤發(fā)病率均低于2.5/100,000-這是國(guó)家癌癥中心提出的基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)對(duì)罕見腫瘤的定義。其中血液腫瘤是最常見的兒科腫瘤，約占43.6%，其次是神經(jīng)系統(tǒng)(13.3%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(8.9%)和消化系統(tǒng)(5.6%)。進(jìn)一步細(xì)化到癌癥類型，前體B/T淋巴細(xì)胞白血病是目前最主要的腫瘤，而在實(shí)體惡性腫瘤中，中樞神經(jīng)的星形細(xì)胞腫瘤最為常見。與美國(guó)相比，中國(guó)在生殖系統(tǒng)腫瘤、骨腫瘤和上皮腫瘤(包括甲狀腺癌和鼻咽癌)的發(fā)病率較高。值得注意的是，骨腫瘤患者的死亡率最高，其次是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。女孩的總體5年相對(duì)存活率略高于男孩(60.4%對(duì)55.7%)。1例（男/6歲）右腎上腺神母（中危）輔助放療-TOMO放療-來自-宜春李某某（JY），女，4歲（2020年1月21日）曾輝博士在301醫(yī)院參加TOMO臨床培訓(xùn)熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療兒童腫瘤放療知多少？?jī)和[瘤的放療適應(yīng)癥有哪些？?jī)和[瘤)放射治療的基本原則-英國(guó)皇家放射科醫(yī)師學(xué)院（2019年3月）放療劑量分割（英國(guó)第三版/2019年3月）-常見兒童腫瘤放療劑量與分割方案兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）診療專家共識(shí)CCCG-NB-2021方案。1例（男/4歲）縱膈神母（stageIV）術(shù)后化療后兩次移植間放療-TOMO超分割放療-南京返回1例（女/3歲9月）高危神母術(shù)后化療后異體骨髓移植前放療-TOMO放療（海馬＆卵巢保護(hù)）-來自-南昌1例（男/3歲）左腎上腺神母（stageⅣ）移植后（只做1次自體移植/回輸）-腹膜后TOMO放療4歲男孩右側(cè)縱膈神母（多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，stageIV）自體干細(xì)胞移植后-TOMO放療-返回自-濟(jì)南鄭州市腫瘤醫(yī)院/鄭州三院放療科主任王剛教授和血液科主任王羽教授來我科參觀交流兒童腫瘤及白血病放療兒童腫瘤PET/CT顯像概述1例（男/6歲）縱膈神經(jīng)母細(xì)胞瘤（骨M）兩次自體干細(xì)胞移植間放療-TOMO超分割放療（HFRT）1.2019年英國(guó)指南：2021年中國(guó)專家共識(shí)：1、18FFDG是PET放射代謝標(biāo)記的葡萄糖類似物，是常見的顯像劑，原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的18FFDG攝取活性（SUVmax值）更顯著者，與生存率下降顯著相關(guān)，有助于識(shí)別預(yù)后不良的患者，尤其以下兩種情況推薦：mIBG評(píng)估陰性或mIBG弱陽性神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)作為123ImIBG的替代品；其次，當(dāng)常規(guī)影像或臨床結(jié)果提示為或懷疑疾病轉(zhuǎn)移時(shí)，作為補(bǔ)充方式。需要注意的是18FFDG已經(jīng)取代了99mTc骨掃描的作用。0218F-mFBG是一種新的實(shí)驗(yàn)示蹤劑，已證實(shí)其生物安全性好，18F-mFBG其生物分布與123ImIBG相似，更親水的18F-mFBG具有更快的組織攝取和腎臟清除的優(yōu)點(diǎn)。給藥后1小時(shí)，45%的給藥活性已被排出，3-4小時(shí)后，高達(dá)95%的排出，體內(nèi)腫瘤對(duì)18FmFBG的攝取比123ImIBG高三倍，且由于不存在放射性碘，因此不需要藥物甲狀腺保護(hù)，輻射暴露與123ImIBG相當(dāng)，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為其骨髓評(píng)估和軟組織評(píng)估優(yōu)于123ImIBG。MFBG比MIBG圖像更清晰更敏感；放療定位：PET/CT與CTsim融合下勾畫（參考術(shù)前增強(qiáng)CT-2023-07-26）靶區(qū)：瘤床95%PCTVDt21.6Gy/14F（HFRT）

??神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酶。有時(shí)會(huì)有人拿著NSE升高的結(jié)果問是否得了腫瘤？答案是不一定。????首先，需要確定或排除腫瘤。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，升高常見于小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌，多為明顯升高；也可見于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌，Merkel細(xì)胞瘤、類癌、無性細(xì)胞瘤和未成熟畸胎瘤、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤等。需要與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，并行胃腸鏡、胸腹盆CT或核磁共振等相關(guān)檢查，活檢病理確定，必要時(shí)PETCT檢查；????其次，一些非腫瘤情況也可引起NSE升高，如顱腦損傷（出血、缺血、感染、損傷等）、克雅氏病、格林-巴利綜合征、心肺復(fù)蘇、塵肺病、肺隔離癥、肺結(jié)核、病毒感染等；????另外，檢驗(yàn)誤差也可能出現(xiàn)，如血液標(biāo)本放置時(shí)間過長(zhǎng)?？梢?，NSE升高不一定是腫瘤，但異常升高明顯則腫瘤可能性大，需要具體分析。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。