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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）是常見的獲得性出血性疾病。不同程度的出血是ITP的主要臨床表現(xiàn)，輕至皮膚/黏膜出血，重至重要臟器的致命性出血。然而，部分患者也面臨發(fā)生血栓/栓塞的風險[1-2]。心、腦等重要臟器的栓塞嚴重影響患者的生活質(zhì)量并危及生命，血小板減少相關(guān)的出血高風險給抗凝治療的順利實施帶來巨大挑戰(zhàn)。目前尚缺乏針對ITP合并血栓/栓塞防治的指南或共識。中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組組織國內(nèi)專家制定本共識，旨在為預(yù)防ITP患者血栓事件的發(fā)生及規(guī)范血小板減少合并血栓/栓塞的診治提供臨床指導。原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）是常見的獲得性出血性疾病。不同程度的出血是ITP的主要臨床表現(xiàn)，輕至皮膚/黏膜出血，重至重要臟器的致命性出血。然而，部分患者也面臨發(fā)生血栓/栓塞的風險[1,2]。心、腦等重要臟器的栓塞嚴重影響患者的生活質(zhì)量并危及生命，血小板減少相關(guān)的出血高風險給抗凝治療的順利實施帶來巨大挑戰(zhàn)。目前尚缺乏針對ITP合并血栓/栓塞防治的指南或共識。中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組組織國內(nèi)專家制定本共識，旨在為預(yù)防ITP患者血栓事件的發(fā)生及規(guī)范血小板減少合并血栓/栓塞的診治提供臨床指導。一、ITP合并血栓/栓塞的流行病學特征西方學者觀察到ITP患者動、靜脈血栓事件年發(fā)生率分別為1.0~2.8/人、0.4~0.7/人，非ITP對照人群動、靜脈血栓事件年發(fā)生率分別為0.7~1.8/人、0.1~0.4/人[3,4,5,6,7]。我國規(guī)模最大的一項回顧性研究顯示，ITP患者動脈血栓發(fā)生率（1.12%）高于靜脈血栓發(fā)生率（0.22%），兩者發(fā)生率均高于國內(nèi)普通人群[2]。性別差異對血栓形成的影響報道不一[8,9]。我國研究顯示總血栓事件發(fā)生率無性別差異[1,2]。二、ITP合并血栓/栓塞的發(fā)病機制具體機制尚未明確。目前認為，ITP疾病本身、ITP治療相關(guān)因素以及合并癥等因素共同參與了血栓事件的發(fā)生。（一）ITP疾病本身血小板動力學研究顯示慢性ITP患者血小板更新加速，外周血中具有更高比例的年輕血小板，其活性更強，更易發(fā)生黏附聚集。針對血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa、PⅠb/Ⅸ/Ⅴ）的自身抗體抗可通過結(jié)合FcγRⅡA進而活化血小板。同時，ITP患者體內(nèi)血小板微顆粒及紅細胞微顆粒明顯增多，這些微顆粒表面表達豐富的磷脂酰絲氨酸，內(nèi)部含有大量巨大血管性血友病因子（VWF）多聚體，對啟動凝血、促進凝血酶生成及血栓形成發(fā)揮重要作用[10,11,12,13,14,15]。血管內(nèi)皮細胞損傷可以介導血小板激活及脂質(zhì)斑塊的形成，在冠心病、糖尿病、腦血管疾病中發(fā)揮了重要的致病作用。研究證實ITP患者血漿中多種血管內(nèi)皮細胞活化標志物水平升高，包括細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子（VCAM）、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成素2（Ang-2）等[19,20]，提示ITP患者具有血管內(nèi)皮細胞損傷，具備血栓形成的病理基礎(chǔ)。另外，補體激活及抗凝因子水平降低也可能參與部分ITP患者高凝狀態(tài)的形成[21]。（二）ITP治療相關(guān)因素與血栓形成可能有關(guān)的ITP相關(guān)治療主要包含糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）、重組人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）和脾切除。在短期內(nèi)快速提升血小板水平是上述治療方式的共同特點。此外，糖皮質(zhì)激素可提升凝血因子Ⅷ水平、抑制纖溶，誘發(fā)高凝狀態(tài)[22]。大劑量IVIg可增加血液黏稠度、影響血管內(nèi)皮細胞、介導血管痙攣收縮[23,24,25]。rhTPO及TPO-RA作為ITP二線治療的主要藥物，廣泛用于糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)患者。研究顯示，應(yīng)用rhTPO或TPO-RA治療的患者動/靜脈血栓事件的發(fā)生率是未接受相應(yīng)治療ITP患者的2~3倍。血栓多發(fā)生于rhTPO或TPO-RA治療的第1年，具有1個或以上血栓危險因素（高血壓、吸煙、肥胖、血栓家族史等）的ITP患者是高發(fā)人群[26,27]。脾切除后血栓風險增加的原因包括：血小板計數(shù)升高并活化增多、術(shù)后高凝狀態(tài)、內(nèi)皮細胞損傷及纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平升高等。隨著切脾時間延長，血栓風險逐漸上升，脾切除后10、20、30年的血栓事件發(fā)生率分別為11%、15%、21%[28]。因此，對脾切除術(shù)后血小板計數(shù)上升過高、過快者需進行血栓風險評估，對中高危患者給予血栓預(yù)防治療[29]。（三）合并癥合并糖尿病、高血壓、心血管疾病、腫瘤、遺傳性或獲得性抗凝蛋白缺乏等疾病，可能增加ITP患者的血栓風險[30,31]。三、ITP合并血栓/栓塞的危險因素受人種、地域及納入患者基線特征等因素的影響，不同研究對ITP合并血栓/栓塞的危險因素的分析結(jié)果有所差異。法國一項真實世界研究[32]發(fā)現(xiàn)，與動脈血栓相關(guān)的危險因素包括高齡、男性、心血管疾病史、脾切除史、既往應(yīng)用rhTPO/TPO-RA及IVIg；與靜脈血栓相關(guān)的危險因素包括高齡、血栓病史、腫瘤病史、脾切除史、既往應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、rhTPO/TPO-RA及IVIg。我國的研究資料顯示，年齡>40歲、合并≥2個心血管危險因素（糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙）、血栓病史、≥3線ITP治療、既往糖皮質(zhì)激素治療、脾切除與血栓發(fā)生存在顯著相關(guān)性[1,2]。日本一項回顧性研究[30]證實，吸煙、高血壓、男性、血栓病史、合并房顫與新診斷ITP患者發(fā)生血栓密切相關(guān)，其中吸煙及合并房顫是血栓發(fā)生的獨立危險因素。低中滴度的單一抗磷脂抗體單次陽性在ITP發(fā)生血栓/栓塞中的意義未明，需定期監(jiān)測隨訪。目前缺乏ITP患者發(fā)生血栓/栓塞的危險預(yù)測模型。在借鑒動脈粥樣硬化血栓風險因素以及Caprini評分表[33,34,35]的基礎(chǔ)上，結(jié)合ITP的疾病特點，總結(jié)已有ITP患者血栓發(fā)生風險因素評估的研究結(jié)果，本共識分別建立了ITP合并動、靜脈血栓/栓塞風險評估量表（表1、表2），旨在為高危人群的篩選及后續(xù)ITP相關(guān)治療方案的制定提供指導。根據(jù)量表中各項指標的合計評分，分為低危（≤9分）和高危（>9分）。此評估量表的臨床應(yīng)用價值尚需開展前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究予以驗證。表1.原發(fā)免疫性血小板減少癥合并動脈血栓/栓塞風險評估量表表2.原發(fā)免疫性血小板減少癥合并靜脈血栓/栓塞風險評估量表四、ITP合并血栓/栓塞的臨床特點據(jù)統(tǒng)計，多數(shù)ITP患者發(fā)生血栓事件的時間在ITP診斷后15~25個月，少數(shù)患者以血栓為首發(fā)癥狀。發(fā)生血栓事件時中位血小板計數(shù)為（33~102）×109/L。62%~70%的血栓事件發(fā)生于血小板計數(shù)<50×109/L、28%~46%發(fā)生于血小板計數(shù)<30×109/L時。部分患者可表現(xiàn)為出血和血栓并存。ITP患者動脈血栓/栓塞多發(fā)生于顱腦和心臟，表現(xiàn)為缺血性腦卒中和急性心肌梗死，少見外周動脈栓塞。ITP合并急性心肌梗死患者中，男性多于女性，65~79歲高發(fā)。高血壓、高脂血癥及糖尿病是ITP發(fā)生急性心肌梗死患者最常見的合并癥[36,37,38]。靜脈血栓/栓塞以下肢深靜脈血栓多發(fā)，偶見肺栓塞。腸系膜靜脈、門靜脈血栓主要發(fā)生于脾切除術(shù)后。少數(shù)患者動靜脈血栓/栓塞同時發(fā)生。研究顯示，發(fā)生心肌梗死、缺血性腦卒中、深靜脈血栓或肺栓塞可增加ITP患者一年內(nèi)的死亡風險[39]。五、ITP合并血栓/栓塞的診斷（一）明確ITP診斷，排除其他可引起血小板減少并血栓/栓塞事件的疾病需要排除結(jié)締組織?。沽字C合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎等）、腫瘤、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、Evans綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、肝素誘導性血小板減少癥（HIT）等。妊娠期患者還需注意排除HELLP綜合征、子癇等。（二）結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查明確相應(yīng)部位的血栓/栓塞診斷1．缺血性腦卒中：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[40]。2．急性心肌梗死：參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》[41]。3．肺栓塞（PE）：參照《急性肺栓塞多學科團隊救治中國專家共識》[42]。4．深靜脈血栓形成（DVT）：常發(fā)生于下肢。主要表現(xiàn)為患側(cè)下肢腫脹、疼痛，可伴有皮膚顏色改變。小腿后方或大腿內(nèi)側(cè)壓痛，活動后加重，抬高患肢可緩解。下肢靜脈加壓超聲顯像是診斷DVT的首選方法。5．門靜脈血栓形成（PVT）：指發(fā)生于門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓。門靜脈血栓形成臨床表現(xiàn)變化較大。血栓形成緩慢，可無明顯癥狀或僅有輕微的非特異性臨床表現(xiàn)。血栓形成呈急性或亞急性發(fā)展時，表現(xiàn)為腹痛和消化道出血，嚴重時可并發(fā)腸系膜靜脈血栓形成，50%的患者有惡心和嘔吐，少數(shù)患者有腹瀉或便血。如病情進一步發(fā)展可出現(xiàn)腸梗阻及腸壞死的表現(xiàn)。ITP患者出現(xiàn)腹痛、黑便時需要注意鑒別消化道出血由血小板減少引起還是門靜脈或腸系膜靜脈血栓。腹部血管超聲和CT有助于診斷，計算機斷層掃描靜脈造影（CTV）和MRI/磁共振靜脈造影（MRV）為主要的確診方法。六、ITP合并血栓/栓塞的防治ITP血栓/栓塞的防治，預(yù)防重于治療。目前關(guān)于血小板減少患者進行血栓/栓塞的防治的安全性數(shù)據(jù)有限。對于血栓/栓塞高風險或已發(fā)生血栓/栓塞的ITP患者，需評估血栓/栓塞預(yù)防或抗栓治療的風險及獲益，兼顧患者意愿制定個體化的ITP相關(guān)治療及抗凝/抗血小板策略（圖1）。圖1.原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）合并血栓/栓塞防治流程（一）血栓/栓塞高風險（>9分）或動靜脈血栓/栓塞病史（≥3個月）1．ITP相關(guān)治療：鑒于ITP患者合并血栓/栓塞的風險高于普通人群，且以動脈血栓多發(fā)，推薦開始ITP相關(guān)治療前，根據(jù)《ITP合并動、靜脈血栓/栓塞風險評估量表》進行風險評估，對高危（>9分）或既往3個月前發(fā)生過動靜脈血栓/栓塞的患者，建議下調(diào)血小板的治療目標值并調(diào)整ITP治療方案。（1）血小板計數(shù)目標值：（30~70）×109/L[43]，達標后口服阿司匹林（75~100）mg/d[44]。（2）升血小板治療：①一線治療：建議首選潑尼松1mg·kg-1·d-1，血小板計數(shù)≥（30~70）×109/L時減量，6~8周內(nèi)停用。②二線治療：可選擇利妥昔單抗、低劑量地西他濱、全反式維甲酸聯(lián)合達那唑或其他免疫抑制劑。謹慎應(yīng)用rhTPO和TPO-RA，從低劑量開始治療，密切監(jiān)測血常規(guī)，調(diào)整藥物劑量，血小板計數(shù)≥50×109/L時減量，維持血小板計數(shù)（30~70）×109/L。2．預(yù)防性抗凝治療：對合并心房顫動的患者，需由心內(nèi)科?？漆t(yī)師評估是否具備預(yù)防性抗凝指征并參與制定抗凝方案。（二）近期發(fā)生動靜脈血栓/栓塞（<3個月）1．ITP相關(guān)治療：ITP患者發(fā)生急性血栓/栓塞時，需要動態(tài)評估患者血栓進展或復(fù)發(fā)及出血的風險。如血小板計數(shù)未達到抗凝/抗血小板治療要求的安全水平，可輸注血小板[45]。血小板不易獲得或輸注無效時，可口服潑尼松1mg·kg-1·d-1治療，不建議應(yīng)用大劑量地塞米松、IVIg、rhTPO及TPO-RA。治療期間密切監(jiān)測血小板計數(shù)，≥30×109/L時減量，≥50×109/L時停藥。如出現(xiàn)明顯的出血癥狀，應(yīng)調(diào)整抗凝方案、積極控制出血。如在ITP治療過程中發(fā)生血栓/栓塞，建議組織多學科會診，對患者目前血小板計數(shù)下的出血風險和血栓進展風險進行評估、權(quán)衡，決定是否快速減停當前ITP相關(guān)治療或調(diào)換其他方案并決定抗凝/抗血小板治療方案。2．抗凝/抗血小板治療：由血液科與心內(nèi)科、呼吸科、血管外科、神經(jīng)內(nèi)科等相關(guān)科室的?？漆t(yī)師共同協(xié)商制定治療方案。（三）啟動抗栓藥物治療的血小板水平[43]單一抗血小板或抗凝治療：血小板計數(shù)≥（30~50）×109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療：血小板計數(shù)≥（50~70）×109/L。七、ITP合并血栓/栓塞的預(yù)后血栓/栓塞不僅影響ITP相關(guān)治療的順利開展，也嚴重影響患者的生活質(zhì)量甚至危及生命。早期識別血栓/栓塞高風險人群，及時調(diào)整ITP的治療目標及治療方案，對血栓/栓塞防治，保障醫(yī)療安全具有重大意義。引自：中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.原發(fā)免疫性血小板減少癥合并血栓/栓塞診斷與防治中國專家共識（2023年版）[J].中華血液學雜志,2023,44(01)：6-11.2024年12月09日
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