小兒急性白血病

??????白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細胞在分化過程中于某一階段發(fā)生分化阻滯，凋亡障礙和惡性增殖的疾病，是克羅恩病和基因病。據(jù)20世紀90年代的統(tǒng)計資料，我國白血病的發(fā)病率以每10萬人口計，上海2.64～3.65，天津2.85～4.33，河南平頂山3.5～7.09，發(fā)病率低于歐美發(fā)達國家而與其他亞洲國家相似。兒童惡性腫瘤中白血病約占32％～37％，我國14歲以下兒童約占總人口的近30％，因此，粗略估計我國每年新發(fā)病的兒童白血病約15000例。我國兒童白血病中95％以上是急性白血病，其中65％～70％是急性淋巴細胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL），30％左右是急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）。在發(fā)達地區(qū)的大城市中，惡性腫瘤已是兒童首位的致死疾病，而白血病又首當其沖，因此，深入研究兒童白血病的防治有重要的科學意義和社會意義。在過去的幾十年間白血病的基礎研究和臨床療效有了長足的進步和發(fā)展，分子生物學方面，尤其是白血病的發(fā)病與耐藥機制方面的研究取得了很大進展。這些方面的發(fā)展導致了治療策略的不斷更新。兒童急性白血病，尤其是ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤。兒童ALL的治療根據(jù)危險程度分型實施化療，完全緩解（CR）率可達95％以上，5年以上無事件生存（eventfreesurvival，EFS）率可達80％～90％，是當今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一。近幾年來化療個體化和藥物遺傳學成為研究的焦點，某些藥物代謝關鍵酶的遺傳多態(tài)性與藥物耐受的相關研究以及第二腫瘤預防對策的相關性已取得很大進展。宿主對化療藥物代謝存在明顯的個體差異，從而提出化療個體化的創(chuàng)見。微量殘留白血?。∕RD）可反映治療的強度，越來越多的證據(jù)表明它是一個極為重要的預后因素，因此，治療過程中監(jiān)測MRD日益成為評估治療反應的一種有效手段，并以此重新修正臨床危險度，調整治療方案，提高總體療效?？傊?，根據(jù)白血病細胞的生物學特性，宿主遺傳的異質性和微量殘留白血病等因素，實施化療個體化，將會大大提高兒童白血病的治愈率。為進一步提高治愈率，當今，兒童白血病工作者將以下幾個問題作為研究的熱點予以努力探索：①深入研究預后因素，更為準確地進行危險程度分型，以避免治療過度或不及；②進一步探討化療藥物的藥代動力學與藥物遺傳學，實施化療個體化；③進行白血病細胞的分子遺傳學和宿主細胞藥物基因組學的研究，并闡明白血病的發(fā)病及耐藥機制；④檢測早期治療反應，監(jiān)測治療過程中的MRD，修正臨床危險度評估并調整治療（強度）方案；⑤從各個方位探索更為特異的靶向治療。本節(jié)從以上幾個方面研究的進展出發(fā)，闡明其治療觀念、治療方法及其治療結果的進展。二、危險程度分型不同危險程度的ALL型有不同的預后。為了改善高度危險程度ALL的療效和減輕低度危險程度ALL的治療副作用，應按不同危險程度采用不同強度的化療方案。近20年來，歐美的一些兒童白血病治療中心分別對ALL制訂并不斷修正判斷危險程度的因素，并對其作了危險程度分型，以指導治療提高療效。（一）兒童ALL危險因素目前人們對按疾病危險度進行ALL治療已形成共識，但事實上要確定哪些是易復發(fā)因素還很困難，即便目前認為是低危的患者，其中仍有15%~20%的病例遲早要復發(fā)。危險因素評判系統(tǒng)是依據(jù)多種因素，如年齡、白細胞計數(shù)、免疫表型和融合基因改變進行綜合評價。ALL臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，超過60個預后因素有統(tǒng)計學意義。除兒童腫瘤協(xié)作組（CCG）的報告外，大多數(shù)研究提示男性預后不良。用睪丸白血病或T-ALL也不能完全解釋為何男孩的預后較女孩差。1，年齡因素70%～75%小于1歲的嬰兒白血病有MLL（HRX）基因重排，尤其以t（4；11），AF4-MLL融合基因者（約占其中的50％）預后不良。在青少年和成人ALL中，t（9；22）bcr-abl融合基因的發(fā)生率達25％～30％，兒童約占4％-5％。t（4；11）等MLL基因重排異常約5％～9％，這些基因型預后差。相反，高二倍體染色體（多于50條／細胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因通常發(fā)生在1～9歲的兒童，預后較好。這兩種類型的ALL中大多數(shù)患者外周血白細胞計數(shù)低。t（12；21）是預后好的標記。編碼還原葉酸載體的基因（reducedfolatecarrier，RFC）在21號染色體上，與葉酸代謝有關。在高二倍體ALL中，21號染色體增加是最常見的異常。B系ALL患者的原始細胞中由于有多于2個拷貝的21號染色體，所以可以聚集更多的長鏈聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTXpolyglutamates，MTXPGs）。有MLL基因重排的患兒也有預后較好者，如有t（11；19）和MLL-ENL融合基因的T-ALL。2～9歲的t（4；11）ALL比＜1歲者預后明顯要好。＜2歲、＞9歲、白細胞＞25x109／L、有t（9；22）bcr-abl融合基因的ALL，由于預后差，故在緩解后宜行造血干細胞移植，但年齡在2～9歲、診斷時白細胞計數(shù)＜25x109／L、潑尼松試驗良好反應（PGR）的t（9；22）bcr-abl的ALL患兒預后比前者要好。2．細胞遺傳學異常在兒童ALL中細胞遺傳學異常是一個重要的預后因素，有t（4；11）（q21；q23)MLL-AF4、t(9;22)(q34;q11)bcr-abl預后差，t（12；21）（p12-13；q22），ETV6-CBFA2、多二倍體（染色體＞50條）者預后較好。一般來說，無染色體畸變者比有染色體畸變者預后要好。3．診斷時白細胞計數(shù)診斷時白細胞計數(shù)也是一個重要的預后因素，診斷時外周血白細胞＞100x109／L，是一個預后不良的因素。4．早期治療反應在年齡、WBC、性別和染色體核型等預后因素中，由于預測價值有限，提示需要更好的預后分類。Pinkel稱ALL真正唯一的預后因素是治療。如果“極端”地說，這種觀點應該是有理的，如果不接受治療，ALL是致命的；如對每位患者給予正確的治療，假設可以進入好的營養(yǎng)和治療狀態(tài)以及有好的依從性，那么ALL就不一定是致命的。不幸的是，目前還沒有對每位患者給予合理和正確的治療。盡管有不良預后標記，如t（9；22）bcr-abl融合基因、t（4；11）等MLL基因重排的患兒，外周血白細胞計數(shù)較低并且早期潑尼松試驗治療PGR的患兒，通過強烈的化療，有可能治愈，其預后不很壞。誘導緩解治療中早期外周血幼稚細胞和骨髓反應觀察是十分重要的，有助于指導治療，即便患者起病時年齡在1-9歲、低白細胞、超過50條高二倍體染色且有ETV6-CBFA2的早期前B-ALL，如潑尼松試驗早期治療反應差（PPR），仍應從新劃分為高危ALL進行治療。早期治療反應不良的評判系統(tǒng)見表1.（二）危險程度分型上海交通大學附屬新華醫(yī)院上海兒童醫(yī)學中心參考美國StJude兒童研究醫(yī)院（表2）和BFM-ALL-95的ALL分級系統(tǒng)，制定了ALL-XH-99方案的臨床分型。表2StJude兒童研究醫(yī)院ALL疾病危險度分級系統(tǒng)ALL-BFM95方案在以往研究基礎上，提供了一種新的更為準確的危險程度分組體系，與以前體系（主要依據(jù)危險因素和早期潑尼松反應）比較,更為準確地對標危組(SRG)利中危組(MRG)進行分組。SRG患兒必須滿足以下條件：①早期潑尼松反應佳（PGR）；②第33天骨髓完全緩解；③無t(9;22)易位或bcrlabl基因重組;④無t(4;11）易位或MLL/AF4基因重排；⑤WBC＜20×109L及年齡≥1歲＜6歲；⑥非T-ALL。中危組除滿足前4個條件外還應包括以下條件之一：①WBC＜20×109L；②年齡＜1歲；③年齡≥6歲。高?；純褐恍璺舷铝袟l件之一：①早期潑尼松反應差（PPR）；②第33天骨髓不完全緩解；③t（9；22）易位或bcrlabl基因重組；④t（4；11）易位或MLL/AF4基因重排。新華醫(yī)院/上海兒童醫(yī)學中心ALL-XH-99危險程度分型（ALL-XH-99方案的ALL臨床危險度分型）：1．危險因素（1）診斷時外周血白細胞計數(shù)＞50×109L，＜100×109/L。（2）DNA指數(shù)＜1.16或＞1.60。（3）染色體核型異常為t(1;19),t(8;14)等或染色體為低二倍體＜45。（4）T-ALL.（5）診斷或誘導治療中并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）和（或）睪丸白血?。═L）者。（6）診斷時外周血白細胞計數(shù)＞100×109L（7）染色體核型異常為t（9：22），t（4；111）者。（8）發(fā)病年齡＜1歲、＞12歲。（9）治療早期效應不佳。1）潑尼松60mg/m2治療7天白血病細胞＞1×109/L2）誘導治療第19天骨髓象原淋+幼淋＞5%者3）誘導治療第35天未獲完全緩解（NR）者（10）由MDS轉化的ALL。2.危險度分型（1）低危型（LR-ALL）：不存在上述危險因素中的任何1項者。（2）中危型（MR-ALL）：存在危險因素第1~5項中的1項或多項者。（3）高危型（HR-ALL）：存在危險因素第6～10項中任何1項者。三、治療原則和策略（一）治療原則迄今白血病的治療仍以化學治療（化療）為主要手段?；煹闹饕瓌t是，按型選方案，強調早期連續(xù)適度化療和分階段堅持長期規(guī)則化療。分階段化療包括誘導緩解治療、緩解后治療和髓外白血病防治?；熯^程中應周密進行對癥治療和并發(fā)癥的防治，包括出血和DIC的防治積極防治感染；白細胞淤滯和腫瘤溶解綜合征的防治。使用G-CSF可以縮短骨髓抑制時間，但是不能改善白血病患兒的長期無病生存（disease-freesurvivor，DFS）率。目前的ALL緩解概念不僅僅是形態(tài)學上的緩解，應該爭取達到免疫學和分子學緩解。（二）治療策略兒童ALL治療策略的進展：治療策略的不斷改進是兒童ALL療效進展的重要原因，在BFM90方案中，9年預期EFS可達78%。最近StJude兒童研究醫(yī)院報道ALLS年EFS達到81%，并對其原因進行了總結，見表3。表3StJude兒童研究醫(yī)院各階段療效總結與治療策略（三）兒童急性淋巴細胞白血病長期無病生存的幾個關鍵措施1．根據(jù)上述不同危險程度給予相應的不同強度的治療。2．早期連續(xù)適度化療是首要關鍵，包括按不同危險程度給予不同強度的誘導緩解治療、鞏固治療、庇護所（髓外白血?。┓乐魏驮缙趶娀委煛?．長期規(guī)則的維持治療和定期的強化治療。4．積極長期的髓外白血病防治。5．積極的支持治療和防治感染，減少治療相關死亡。四、治療進展通過目前的聯(lián)合化療和支持治療，95％以上的兒童ALL可以獲得CR，對危險程度較高的ALL，力爭通過早期強烈化療盡快減少白血病細胞負荷、減少腫瘤細胞耐藥機會。在誘導緩解中使用4種或更多的藥物可以改善預后。地塞米松比潑尼松容易進入血腦屏障，在腦脊液中的半衰期更長，故在誘導緩解、強化和維持治療中使用地塞米松可以起到更好的防治CNSL的作用。以往認為成熟B-ALL的預后欠佳，但通過間斷使用大劑量環(huán)磷酰胺＋大劑量MTX（3～5g／㎡）＋阿糖胞苷，預后大大改善，治療時間只需2～8個月。有些研究組建議在此基礎上加用異環(huán)磷酰胺和（或）VM-26，可以進一步提高治療效果，法國一個研究組治療102名患兒，治愈率達到85％，如能完成以上方案，無須對成熟B-ALL進行長期維持治療。（一）治療進展歷程36年前Aur等對35例兒童ALL完成TotalStudyV治療方案，20年以上長期無病生存（LTDFS）率達50％。近20多年多個治療中心報道，經(jīng)積極治療，兒童ALL的緩解率可達95％以上，＞5年的無事故生存（EFS）率可達75％～90％。新華醫(yī)院1978～1988年收治的139例兒童ALL，緩解率達97.1％。緩解的135例中105例經(jīng)系統(tǒng)正規(guī)治療者，5年以上持續(xù)完全緩解（CCR）率58.6％，5年以上生存率達71.9％。北京兒童醫(yī)院收治的215例ALL5年持續(xù)完全緩解率和5年生存率也分別達50.6％和69％。新華醫(yī)院在1988～1991年，采用XH-88方案，進一步加強早期連續(xù)強烈化療，57例ALL的緩解率是96.5％，5年CCR率是81.3％，1997～2003年實施ALL-XH-99方案，158例患兒5年EFS達72.4％±7.8％?？梢姮F(xiàn)代治療兒童ALL的目的不再是獲得緩解及延長生命，而是爭取治愈。目前，經(jīng)積極治療至少一半以上的兒童ALL可以獲得治愈。要達此理想目標，必須根據(jù)兒童ALL的不同危險程度，采用相應強度的化療，并遵循早期、連續(xù)、適度化療，“前緊后松”的策略和長期治療。（二）治療步驟1．誘導緩解治療20世紀60年代，國外多用VP方案，完全緩解率可達80％～85％，但長期持續(xù)完全緩解（CCR）率較低，故70年代對VP作為誘導治療產(chǎn)生疑慮，80年代大多摒棄（Rivera，1986年）。近20年來我國大多數(shù)基層醫(yī)院仍單純采用VP方案作誘導治療，在很大程度上影響了遠期療效，極少有患者長期存活，應引起基層縣市級醫(yī)院重視并予以糾正。兒童ALL誘導緩解治療的標準方案采用VDLP：長春新堿（vincristine，VCR，V）；柔紅霉素（daunorubine，DNR，D）；門冬酰氨酶（asparaginase，ASP，L）和潑尼松（prednisone，PED，P）（劑量和用法見后述）。用VDLP可獲95％以上的完全緩解（CR）率，其中DNR和ASP不僅能提高CR率，而且是獲得長期無事生存（EFS）關鍵的2個藥物。新華醫(yī)院的新華ALL-XH-88方案（表4）用VDLP對標危和高危ALL作誘導緩解治療，CR率96.5％；ALL-XH-99方案CR率96.8％?，F(xiàn)在大多數(shù)治療中心誘導緩解治療，SR-ALL多采用VDLP方案，HR-ALL有用VDLP±環(huán)磷酰胺［CTX（C）］方案，完全緩解率都在95％以上。北京兒童醫(yī)院用CODP（環(huán)磷酰胺＋柔紅霉素＋潑尼松＋長春新堿）方案作誘導緩解治療，88例患兒完全緩解率達98％。大多數(shù)用法是VCR1.5mg/m2每周1次，共4次；潑尼松每日60mg/m2共28日；ASP6000～10000U/m2隔日1次，共8～10次；DNR20～40mg/m2每日1次，共3日（第1～3日）；CTX600～1000mg/m2第1日。新華醫(yī)院和北京兒童醫(yī)院均獲得高完全緩解率和高長期無病生存率，正是采納了上述現(xiàn)代治療的觀點。集國內(nèi)外20多年來的臨床經(jīng)驗，DNR和ASP是提高完全緩解率和長期無病生存率的兩個關鍵性藥物。上述治療方案的治療過程中，絕大多數(shù)患兒在治療的第10～20日骨髓象呈明顯抑制，原淋＋幼淋0～＜5％，表明極大程度地殺傷了白血病細胞，從而能達到高質量的完全緩解，有效防止繼發(fā)性耐藥發(fā)生所導致的早期復發(fā)。由于危險程度不同，其CR率和長期無病生存率不同，因此，應該采用不同強烈程度的化療。對HR-ALL采用更強烈的早期連續(xù)強烈化療、維持治療以及定期強化治療可明顯提高完全緩解率和長期無病生存率，力爭縮小HR-ALL與SR-ALL遠期療效的差異。2．緩解后治療緩解后治療包括鞏固治療、庇護所（髓外白血病）防治、早期強化治療、長期規(guī)則的維持治療和定期的強化治療。一般總的治療時間是，女孩2.5年，男孩3年。（1）鞏固治療：強烈的鞏固治療是在緩解狀態(tài)下，最大限度地殺滅微量殘留?。∕RD）細胞的有力措施，可有效防止早期復發(fā)，并在盡可能少的MRD狀況下進入維持治療。BFM（1983年）、Gaynou（1988年），Hass（1983年），CCSG（1986年）等采用環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+硫鳥嘌呤的CAT方案，新華醫(yī)院ALL-XH-88方案中也用CAT（M）作鞏固治療，CTX600mg/m2第1日，Ara-C每日100mg/m2共7日或第1-5日、第8-12日；6-TG(或疏嘌呤6-MP)每日75mg/m2,與Ara-C同步應用。有的治療中心用中、大劑量甲氨蝶呤(HDMTX+CF)既作全身鞏固治療,又作庇護所治療，如POG組用1g/m2，ALGB組、Hass用500mg/m2，StJude醫(yī)院用2g/m2，StLouis醫(yī)院StJude兒童研究醫(yī)院的TotalXIIB、上海兒童醫(yī)學中心的ALL-XH-99對SR-ALL用3g/m2，HR-ALL用5g/m2鞏固治療和庇護所治療。（2）庇護所治療：由于大多數(shù)化療藥物不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸和眼球等庇護所，若不作積極的庇護所治療，在化療的3年期間CNSL發(fā)生率可高達30%～50%，而在男孩中睪丸白血病(testisleukemia,TL)發(fā)生率5%~20%。由CNSL和TL導致骨髓復發(fā)治療失敗。因此，強烈的庇護所治療是ALL獲長期無病生存的關鍵之一。在誘導治療期間每周鞘內(nèi)注射1次，共4次，用MTX、Ara-C和地塞米松（DX），即稱為“三聯(lián)”鞘內(nèi)注射。鞏固治療后的強烈庇護所治療，首選HDMTX＋CF方案。新華醫(yī)院在1983年對HDMTX做了劑量為1g/m2的藥代動力學研究，測定治療過程中血清和腦脊液中MTX濃度的動態(tài)變化，其最高血清濃度可達3.7×10-5mol／L，24小時后仍可達（2.8～7.2）×10-6mol／L，66小時還有1.1×10-7mol／L，這樣在用藥的24小時內(nèi)可穿透身體各組織，消滅MRD。腦脊液中的MTX濃度，在靜脈推注總量1／3后5分鐘，鞘內(nèi)注射前，腦脊液中的MTX濃度已達3×10-6mol／L，鞘內(nèi)注射MTX后最高濃度可達6.7×10-4mol／L，24小時后仍達（0.58～2.6）×10-6mol／L（中位數(shù)0.7×10-6mol／L），這個濃度在24小時內(nèi)MTX可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各部位，有效殺滅中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的白血病細胞。1986年起又做了劑量為3g/m2的HDMTX藥代動力學試驗。血清中最高的MTX濃度是5×10-5mol／L，72小時是（2～3）×10-6mol/L，而腦脊液中的濃度至少在12小時內(nèi)達2×10-6mol／L，24小時后仍有2×10-7mol/L，MTX3g/m2劑量時比1g/m2更有效地殺滅全身組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MRD，對男孩ALL是最有效的防止TL復發(fā)的措施。MTX總量1～2g/m2的用法是，1/3量（極量為500mg）靜脈推注，其余量靜脈滴注，持續(xù)24小時，在靜脈滴注0.5～2小時間鞘內(nèi)注射MTX12.5mg/m2、DX5mg和Ara-C1mg/kg，在用藥開始后的第37小時肌注亞葉酸鈣（CF）15mg/m2,每6小時1次，共6～8次。為了減少HDMTX＋CF治療的毒性，必須做到：①肝腎功能必須正常；②用藥之日起每日輸入液體3000ml/m2，共4日（水化）；③堿化尿液（尿pH須≥7），用藥前、后3日口服碳酸氫鈉1.5～3g／d，用藥時先靜脈滴注5％碳酸氫鈉5ml／kg，每日1次，共4日；④按時按量用亞葉酸鈣（CF）解救。高白細胞的T-ALL須在持續(xù)完全緩解后6～12個月間（已完成4個療程HDMTX＋CF后）作頭顱照射，劑量是12Gy。在20世紀80年代SR-ALL多作頭顱照射，劑量是18Gy。在90年代發(fā)現(xiàn)放療明顯影響生存質量（主要是生長發(fā)育和智力發(fā)育）。因此，在90年代中期，對SR-ALL不作放療，甚至HR-ALL也盡可能不作放療，而用每3個月1次HDMTX＋CF全身化療以及加強鞘內(nèi)化療來取代。放療期間鞘注“三聯(lián)”3次。絕對不能在頭顱照射后再用HDMTX＋CF治療，否則將引起嚴重的腦白質變性。凡有不能使用HDMTX指征者（如肝功能損害等），或已有過CNSL者，則在鞏固治療后作頭顱照射，劑量同上。不同的治療方法，CNSL發(fā)生率不同。近年來MTX的研究表明，在相同胞外MTX濃度下，不同特征的ALL細胞形成的MTX長鏈聚谷氨酸鹽（MTXPG）及其聚集量不同，在預后較好的高二倍體ALL患兒比非高二倍體者要高，T-ALL細胞要達到MTXPG95％飽和所需的胞外濃度為48umol／L，而B-ALL細胞約為34μmol／L。因此有必要按型、按危險度使用不同劑量的HDMTX治療兒童ALL。其意義是加強對中、高?；純旱乃柰獍籽≈委熞约办柟讨委?。近8～9年來，新華醫(yī)院／上海兒童醫(yī)學中心的研究表明，對低危ALL患兒HDMTX劑量應為3g／㎡，中、高危為5g／㎡。HDMTX維持24小時比維持12小時起到更好的鞏固治療及髓外白血病防治作用。顱腦放療是BFM協(xié)作組對高危兒童進行CNSL預防治療并獲良好療效的有效措施，考慮放療對長期生存質量的影響，StJude兒童研究醫(yī)院則對兒童ALL顱腦放療進行了嚴格限制。新華醫(yī)院用HDMTX3g／㎡、1g／㎡和頭顱照射＋鞘注，CNSL發(fā)生率分別是7.4％（1／27）、12.7％（10／79）和9.7％（3／31），HDMTX后追加頭顱照射者則降低到4.2％（2／48）。用5g／㎡的HDMTX＋CF以及加強鞘內(nèi)化療以來的8～9年中CNSL發(fā)生率＜2％。而所有用HDMTX5g／㎡者無1例發(fā)生TL。在維持治療期間每3個月鞘注“三聯(lián)”1次，直至終止治療，StJude兒童研究醫(yī)院認為CNSL預防的主要作用還是早期強烈的鞘內(nèi)化療，其在18個月內(nèi)根據(jù)危險程度（低、中和高危）鞘注“三聯(lián)”分別是18、20和22次。（3）早期強化治療：為了使MRD減少到盡可能少的程度，有些治療中心采用早期強化（再誘導）治療，多用VDLP或替尼泊苷（VM-26）＋Ara-C方案。新華醫(yī)院ALL-XH-88方案在庇護所治療后緊接VDLP和VM-26＋Ara-C作早期強化治療。經(jīng)上述早期連續(xù)強烈化療，在5個月左右時間中，使用9～10種藥物，4個不同的方案相繼積極治療（見表4），可有效避免繼發(fā)性耐藥的發(fā)生。根據(jù)兒童ALL長期無病生存與“治療積分”的關系來計算，已完成達到長期無病生存所需總積分的70％左右，有效地保障了長期無病生存。近5年來我們治療的患兒中，凡完成上述早期連續(xù)強烈化療者，較少有早期復發(fā)，與國外治療中心療效相似。（4）規(guī)則的維持治療和定期強化治療：國內(nèi)外大多數(shù)治療中心多采用每周MTX20～30mg／㎡＋6-MP75mg／kg每日晚間頓服，共3周，VP1周。ALL-XH-88方案對HR-ALL，在每療年的第3、9個月用COAP作“小強化”，第6個月用VDLP，第12個月用VM-26＋Ara-C作“大強化”治療；SR-ALL則每年用VLDP或VM-26＋Ara-C強化1次。HR-ALL總治療時間3.5年，SR-ALL是3年。1987年前新華醫(yī)院收治并堅持5年治療的一組110例患兒，持續(xù)完全緩解5年后已按醫(yī)囑終止治療者81例（74％），至今只有8例復發(fā)。StJude醫(yī)院的TotalStudyXI方案采用VP-16＋CTX（1次／周），MTX＋6-MP，共7日，VM-26＋Ara-C（1次／周），VCR（1次）＋Pred（7日），每6周序貫一個輪回，總療程120周作為整個維持強化治療。由于以往SR-ALL的治療有很高的長期生存率并積累了一定的經(jīng)驗，因此在治療上更多地考慮生存質量、避免遠期毒性及繼發(fā)性腫瘤，并節(jié)省治療開支。近3-4年，國際上一些治療協(xié)作組降低了SR-ALL的化療強度。近來，國內(nèi)的治療中心正在對SR-ALL的治療強度作一定調整，根據(jù)這個原則，新華醫(yī)院/上海兒童醫(yī)學中心在1998年1月～2005年4月實施了ALL-XH-99方案。五、急性淋巴細胞白血病（一）治療原則按不同危險度分型選方案，采用早期連續(xù)適度化療和分階段長期規(guī)范治療的方針。治療程序依次是：誘導緩解治療、鞏固治療、髓外白血病預防治療、早期強化治療、維持治療和維持治療期間的強化治療（為了使ALL患兒經(jīng)治療后能獲得更好的遠期療效，提高長期存活幾率及存活質量，建議盡可能并盡早將患兒轉送到有兒童血液腫瘤專業(yè)的大醫(yī)院，以獲得及時、系統(tǒng)的規(guī)范診治，不做無序的化療）。(二）高危ALL(HR-ALL)1.誘導緩解治療（1）VDLP方案4周：長春新堿（VCR）1.5mg/m2（每次最大量不大于2mg/m2）靜脈注射，于第8,15,22,29天;柔紅霉素(DNR)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml后稀釋快速靜脈滴注（30分鐘），于第8-10天，共3次；門冬酰氨酶（ASP）6000～10000U/m“靜脈滴注或肌注，于第11、13,15,17,19,21,23,25,27,29天共10次;潑尼松第1-7天為潑尼松試驗，60mg/（m.d），分次口服，第8～28天為40mg/（m2.d），分次口服，第29天起每2天減半，1周內(nèi)減停。說明：①對于高白細胞血癥（WBC＞100×109)者,DNR推遲到白細胞＜50×109/L時開始連用3天。②于誘導緩解化療的第19天必須復查骨髓涂片，可能出現(xiàn)3種不同的結果：a.MI狀態(tài)：骨髓明顯抑制，原淋+幼淋＜5%；2）；b.M2狀態(tài)：骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋5%～25%；c.M3狀態(tài)：骨髓抑制或不抑制，原淋+幼淋＞25%，MI者提示療效和預后良好；M2者提示療效較差，即改用CAM方案，用法見下述；M3或不緩解者提示無效，屬難治性白血病，必須及時改換更為強烈的化療方案，如DAEL方案等。(2)DAEL方案:地塞米松(Dex)20mg/(m‘-d)分次口服或靜注,1-6天;Ara-C2g/m2q12hx5次，靜滴3小時1-3天；VP-16100mg/m2q12hx4次，靜滴3小時，3～5天；L-ASP25000U/m，靜滴4小時，6天。（3）高白細胞血癥（外周血白細胞＞100×109L)的治療:用戊羥脲20~30mg/(kg.d)口服，至白細胞＜50×109L開始化療。對有肺部低氧和（或）腦部癥狀者，有條件的單位應作血漿置換去除高白細胞，預防細胞溶解綜合征，并服用別票醇200～300mg/（m2.d），預防高尿酸血癥，同時充分水化和堿化尿液。2，鞏固治療在誘導緩解治療達CR時，盡早在誘導緩解治療36±7天開始用CAM方案。環(huán)磷酰胺（CTX）1000mg/m2入0.9%氯化鈉100ml中快速靜滴，第1天；阿糖胞苷（Ara-C）1g/m2，q12hx6次，第2～4天，或2g/m2,q12hx4次，第2~3天，靜脈滴注；6-硫基嘌呤(6-MP)50mg/(m2.d)，晚間1次口服，第1～7天。3，髓外白血病預防性治療（1）三聯(lián)鞘注（IT）：于誘導治療的第3天起僅用甲氨蝶呤（第MTX）+Dex，此后第8、15、22、29天用三聯(lián)（劑量見表5），誘導期間共5次，早期強化治療末用1次。大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）+亞葉酸鈣（CF）后三聯(lián)鞘注每8周1次，共22次。初次鞘注時應避免損傷。表5不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量（2）HDMTX+CF：于鞏固治療休息1～3周后，視血象恢復情況，待中性粒細胞（ANC）＞1.5×109L,WBC≥3×109L,肝、腎功能無異常時盡早開始，每10天1療程，共3個療程。每療程MTX5.0g/m，1/6量（不超過500mg/次）作為突擊量在30分鐘內(nèi)快速靜脈滴入，余量于24小時內(nèi)均勻滴人。突擊量MTX滴入后0.5~2小時內(nèi)，行三聯(lián)IT1次。開始滴注MTX36小時后用CF解救，劑量為15mg/m2，每6小時1次，首劑靜脈注射，以后q6h，口服或肌注，共6~8次。有條件者檢測血漿MTX濃度（＜0.1umol/為無毒性濃度，不需CF解救），以調整CF應用的次數(shù)和劑量。HDMTX治療前、后3天口服碳酸氫鈉1.0g，每日3次，并在治療當天給予5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴，保持尿pH≥7。用HDMTX當天及后3天需水化治療[4000ml/（m.d）。在用HDMTX同時，每晚頓服6MP50mg/m2，共7天，HDMTX+CF連續(xù)3療程后每12周重復1療程，共6療程。對沒有條件監(jiān)測血漿MTX濃度的醫(yī)院建議用3.0g/m2的HDMTX+CF。但應創(chuàng)造條件監(jiān)測血漿MTX濃度，盡量爭取做5.0g/m2的HDMTX+CF,以提高高危ALL的遠期療效。（3）顱腦放療：原則上適用于4歲以上患兒。凡診斷時WBC計數(shù)≥100×109L的T-ALL，診斷時有CNSL，在完成HDMTX+CF4個療程后，于CR5～6個月后進行；以及因種種原因不宜作HDMTX治療者?？倓┝?2Gy，分15次于3周內(nèi)完成，同時每周1T1次。放療第3周用VD方案，VCR1.5mg/m2靜注1次;DXM8mg/(m2.d),第1-7天，口服。4.早期強化治療（1）VDLD方案:VCR、DNR均于第1、8天，劑量和用法同誘導治療方案；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5，7、9，11，13和15天，共8次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天。第3周減停。休療1~2周（待血象恢復，肝、腎功能無異常）后用依托泊音（VP-16）+Ara-C3次（劑量與用法見下述）。(2)VP-16或替尼泊音(VM-26)+Ara-C,VP-16(或VM-26)200mg/m2，靜脈滴注3小時,Ara-C300mg/m2，第1，4，8天，靜脈滴注2小時（每次均是VP-16在先，Ara-C在后）。5，維持及加強治療(1)維持治療:6-MP+MTX:6-MP75mg/（m2.d），夜間睡前頓服，第1～21天；MTX20mg/m2，肌注，每周1次，連用3周。繼以VD（VCR+DXM）1周，如此反復序貫用藥，遇強化治療時暫停。在6-MP+MTX用藥3周末WBC計數(shù)保持3×109L左右，ANC1.0～1.5×109L，根據(jù)WBC、ANC計數(shù)和肝功能，調整6-MP和MTX劑量。（2）加強治療：COAD：自維持治療起，每年第3、9個月各用1療程。CTX為600mg／㎡，1天；VCR1.5mg／㎡，1天；Ara-C100mg／㎡分2次，q12h，皮下或肌注，第1～5天；DXM6mg／（㎡·d），第1～7天。（3）加強強化治療：維持治療期每年第6個月用VDLD（用法同早期強化治療）。每年第12個月用VP-16（或VM-26）＋Ara-C1療程［（用法同早期強化（2）］。（4）在連續(xù)3個療程HDMTX＋CF后3個月重復進行HDMTX＋CF治療，每3個月1療程，共3個療程。此后，每8周三聯(lián)鞘注1次，共22次。作顱腦放療者，不能再作HDMTX＋CF治療，只能采用三聯(lián)鞘注每8周1次。6．總療程女孩2.5年，男孩3年。7．有t（9；22）／bcr-abl融合基因；t（4；11）／MLL-AF4融合基因者，完全緩解后在有條件的情況下做異基因造血干細胞移植。（三）中危ALL（MR-ALL）化療1．誘導緩解治療同HR-ALL的VDLP方案，但ASP減為8次。2．鞏固治療方案CAM：CTX1000mg／㎡，快速靜滴，第1天；Ara-C1g／㎡，q12h，靜滴，共6次，第1～3天；6-MP50mg／（㎡·d），晚間頓服，第1～7天。3．髓外白血病預防三聯(lián)鞘注及HDMTX-CF療法同HR-ALL，HDMTX＋CF每3月1療程，共2個療程，完成HDMTX＋CF治療后三聯(lián)鞘注每8周1次，共20次。4．早期強化治療（1）除ASP減為6次外，其余同HR-ALL。（2）DVL＋HDAra-C（共8天為1個療程）：DXM8mg／（㎡·d）分3次口服，1～8天；VCR1.5mg／㎡（最大量2.0mg／次），靜注，第1、8天；ASP6000～10000U／㎡，靜滴3～4小時，第4、5天；Ara-C1g／㎡，q12h，第1～3天（共6次），靜滴3小時。5．維持治療及加強治療（1）維持治療：6-MP＋MTX及VD序貫維持用藥（用法及劑量同HR-ALL）。（2）強化治療：維持治療期間每年強化1次，第1、3年末選用VDLD，第2年末選用DVL+HDAra-C。（3）HDMTX-CF：同HR-ALL，但比HR-ALL減少1個療程HDMTX，共用5療程。6．總療程時間女孩2年半，男孩3年。（四）低危ALL（LR-ALL）1．誘導緩解治療同HR-ALL的VDLP方案，但DNR減為2次，第8、9天；L-ASP從第10天起，并減為6次。2．鞏固治療CAM：CTX劑量1000mg/m2，快速靜滴，1天；Ara-C75mg/（m2.d）分2次，q12h，肌注，第1-4天，第8-11天；6-MP50mg/（m2.d），晚間頓服，第1～14天。3．髓外白血病預防三聯(lián)鞘注誘導治療期間4次，HDMTX-CF療法，劑量3g/m2（與HR-ALL相比)，總程減2次，共為4次，HDMTX+CF后三聯(lián)鞘注每8周1次，共18次。4．早期強化治療（1）VDLD：VCR，DNR第1、8天，劑量同前；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5、7、9、11天共6次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天，第3周減停。(2)DVL+HDAraC(共8天為1個療程):DXM8mg/（m2.d），分3次口服，第1～8天；VCR1.5mg/m2（最大量2.0mg/次），靜推，第18天；ASP10000U/m2，靜滴3～4小時，第45天；AraC1g/m2，q12h，第1～3天（共6次），靜滴3小時。5．維持及加強治療（1）維持治療：6-MP＋MTX：6-MP75mg/（㎡·d），夜間睡前頓服，第1～21天；MTX20mg／㎡，肌注，每周1次，連用3周。接著VD，如此反復序貫用藥，遇強化治療時暫停。在6-MP＋MTX用藥3周末保持WBC計數(shù)3×10／L左右，ANC1.0～1.5×10／L，根據(jù)WBC、ANC計數(shù)和肝功能，調整6-MP和MTX劑量。（2）加強強化治療：CCR12個月時用VDLD（用法同早期強化），或COAD強化治療1次。6．總療程女孩2.0年，男孩2.5年。（五）成熟B-ALL按IV期B-NHL方案治療。（六）初診時CNSL的治療在進行誘導化療的同時，三聯(lián)鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次，一般在鞘注化療2～3次后CSF常轉陰。然后在完成早期強化治療后（誘導、鞏固、髓外白血病防治和早期強化后，第6個月），作顱腦放療18Gy，作完放療后不能再作HDMTX＋CF治療，但三聯(lián)鞘注必須每8周1次，直至終止治療。CR后發(fā)生CNSL復發(fā)的患兒也可按這一方法治療，但在完成三聯(lián)鞘注第5次后，必須用VDLD和VM-26＋Ara-C各1個療程作全身強化治療，以免由CNSL引發(fā)骨髓復發(fā)，并繼續(xù)完成總共8次的三聯(lián)鞘注。顱腦放療緊接全身強化治療之后。此后三聯(lián)鞘注每8周1次，直至終止治療。

作者：楊曉陽 免疫力低下/紊亂、血小板減少、多發(fā)性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗，之前科普有介紹，請查看之前科普介紹，此處不重復。本文重點闡述之前未介紹的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美國滅活疫苗最常見的不良反應是注射部位的疼痛（高達60％），發(fā)燒（高達50％），頭痛（高達42％），疲勞（高達28％），關節(jié)痛（高達24％），肌肉疼痛和惡心。 但FDA僅報導3例重度過敏反應。 此外，有些不良反應，例如血栓栓塞事件、癲癇發(fā)作和耳鳴，是否與疫苗有關尚待考證。 疫苗與血液病概括為：不接種活疫苗、滅活疫苗相對安全、可能治療患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊，尚未有數(shù)據(jù)支持和反對，根據(jù)數(shù)據(jù)指南會不斷調整。 非霍奇金淋巴瘤（惰性/惡性）患者是否應接種新冠疫苗（5.0版；最新更新于2021年2月5日） 對于侵襲性淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全和適當?shù)?。尚無有關免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，建議患有侵襲性淋巴瘤的患者應接種新冠疫苗，盡管患者可能不能闡述有效的免疫應答。 對于接受含利妥昔單抗治療方案的患者，有關疫苗接種時間的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預期的治療時間來個性化，以及疫苗的供應情況。利妥昔單抗會鈍化或完全消除對疫苗的體液反應，至少停用3-4個月內(nèi)無效。但是，T細胞反應可提供一定程度的保護或降低感染的嚴重程度，從而證明在治療過程中或治療完成后進行疫苗接種是合理的。 急性淋巴細胞白血?。ò姹?.1；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，被認為是安全且適當?shù)摹ａ槍π鹿?，尚未公開有關免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。建議所有患有接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管化療時可能未產(chǎn)生有效的免疫應答，但仍在等待試驗結果。 兒童急性淋巴細胞白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月29日） 只要不是活的減毒疫苗，就被認為是安全且適當?shù)?。尚未公開有關免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。年齡較大的兒童建議接種。 但對培門冬或天冬酰胺酶過敏的患者，不要接種。在完成包含天冬酰胺酶的治療階段和其他強化治療階段之前，不應為老年患者接種輝瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治療前，最好不要接種新冠疫苗。 急性髓系白血?。ò姹?.5；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，就可接種疫苗。針對新冠，尚未公開有關免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。盡管化療時可能不能產(chǎn)生有效的免疫應答，但仍在等待試驗結果 慢性淋巴細胞白血病 （版本4.1；最后更新于2021年2月2日） 應根據(jù)報告的副作用和患者的合并癥，逐例評估每位患者的疫苗安全性，但一般而言，我們建議將其用于患者。BTKis（依魯替尼等）可能移植新冠病毒，但亦會抑制患者免疫。 慢性髓系白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月4日） 患者被認為適合接種新冠疫苗。盡管可能存在罕見的特殊情況，但大多數(shù)患者，無論是早期治療，持續(xù)緩解，深度緩解還是尋求“無治療緩解”的非治療方法，都可能是適當?shù)?，應在可能的情況下進行疫苗接種。通常，對于CML患者，既沒有副作用的過度風險，也沒有對有效性的擔憂。 霍奇金淋巴瘤（版本5.0；最后更新于2021年2月5日） 通常，對于霍奇金淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全且適當?shù)?。尚無有關免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，我們建議霍奇金淋巴瘤患者應接種新冠疫苗，盡管可能未產(chǎn)生強大的免疫應答。關于疫苗接種時機的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預期的治療時間和疫苗的可用性來個性化。 骨髓增生異常綜合癥（版本4.1；最后更新于2021年1月22日） 接種疫苗是安全且適當?shù)摹Ｉ形垂_有關免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。作為一般性聲明，我們支持MDS患者接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管他們可能未產(chǎn)生有效的免疫反應，但仍在等待試驗結果。 慢性骨髓增值性腫瘤（版本6.0；最后更新于2021年1月25日） 疫苗可能不會給患者帶來額外的風險，但干擾素等會降低疫苗效果。全身性肥大細胞增多癥/ MPN重疊綜合征等患者不能接種。 再生障礙性貧血（版本2.0；最新更新為2020年11月30日） 有病例報道疫苗接種后出現(xiàn)再障，以及在接種疫苗后再障復發(fā)。但在新冠大流行的情況下，利大于弊，尤其是在有其他嚴重新冠疾病風險（例如，年齡，肥胖，與風險增加相關的其他合并癥）的患者中。在開始使用ATG /環(huán)孢菌素后6個月內(nèi)的患者不太可能對疫苗產(chǎn)生免疫反應，如果必須免疫的話，可以考慮采用被動抗體療法或輸注感染治愈者血漿。在ATG治療后，環(huán)孢素維持治療的患者可能新冠疫苗有反應，但肯定產(chǎn)生抗體低，尚無研究數(shù)據(jù)。異基因移植后6個月內(nèi)或GVHD發(fā)生時，患者不太可能對疫苗產(chǎn)生反應。移植后患者應遵循標準的移植后指導方針進行疫苗接種。 地中海貧血（版本2.0；最新評論為2020年9月22日） 地貧無接種禁忌。 地貧理論會感染率高，但患新冠的比預期要少，可能是更早和更警惕的自我隔離。 脾切除術不會增加病毒感染或嚴重病毒性疾病的風險，但尚無新冠的具體數(shù)據(jù)。 目前，沒有數(shù)據(jù)表明新冠病毒可以通過獻血傳播（但是否可以傳播尚無證據(jù)），輸血計劃不要延遲。 沒有關于祛鐵和對新冠的敏感性或感染嚴重性的數(shù)據(jù)。如果患者暴露但無癥狀，則沒有理由中斷祛鐵。如果患者出現(xiàn)癥狀，特別是中度至重度疾病，則建議中斷祛鐵，并在治療醫(yī)師和血液科醫(yī)生之間進行持續(xù)溝通。 在新冠大流行期間對地中海貧血的干細胞移植或基因治療有何建議？ 由于在醫(yī)院中感染的風險很高，并且有發(fā)生再障危象的風險，因此大多數(shù)異基因干細胞移植和基因療法在新冠大流行初期就被推遲了。在新冠住院人數(shù)下降的地區(qū)，患者及其醫(yī)生可以開始討論按計劃進行的程序，特別是對于已經(jīng)準備好基因治療或異基因供者的患者。沒有證據(jù)表明新冠可通過造血干細胞移植物傳播。 疫苗誘導的免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）。此為新發(fā)現(xiàn)的疾病，臨床醫(yī)生需關注 診斷標準： 1、4至30天前接種 2、血栓形成（通常是腦部或腹部） 3、血小板減少* 4、陽性PF4“ HIT”（肝素誘導的血小板減少癥）ELISA 非常罕見，但有以下癥狀需考慮： 嚴重頭痛 視覺變化 腹痛 惡心和嘔吐 背痛 氣促 腿痛或腫脹 瘀斑，或容易瘀傷 如懷疑：立刻查血常規(guī)、出凝血、外周血分析、PF4，治療同肝素誘導性血小板減少性紫癜類似。 參考文獻：美國血液病協(xié)會。

合理飲食在白血病患兒化療期間十分重要！尤其在門冬治療期間，很多家長不知道如何進行飲食管理，我看到有些家長自打用了培門冬以后每日三餐都在給孩子吃“白開水泡飯”，結果出現(xiàn)低蛋白等一系列營養(yǎng)性問題；也有家長盡管醫(yī)生再三叮囑低脂飲食，卻心疼孩子吃了炸排骨、炸雞，結果并發(fā)急性胰腺炎的。那么門冬期間究竟該如何飲食呢？今天就給大家談談門冬治療期間該如何“吃”！ 左旋門冬酰胺酶是治療兒童急性淋巴細胞白血病的核心化療藥物，但是左旋門冬酰胺酶為異種蛋白，不良反應廣泛，急性胰腺炎是其最嚴重的不良反應之一。急性胰腺炎的發(fā)生與白血病的嚴重程度、左旋門冬酰胺酶的劑量、累積量及療程均無明顯關系，而與個體體質差異和高脂飲食有關。 個體體質差異是沒有辦法改變的，但是低脂飲食我們是可以做到的。建議在使用門冬前3天至停藥3～5天予低脂飲食。孩子可以食用“脫脂牛奶、雞蛋（去蛋黃）、魚、雞胸脯肉”等作為蛋白質來源；可以食用少量的含亞油酸和亞麻酸高的“豆油、葵花籽油”，以保證必需脂肪酸的供給。食物的主要烹調方法為：清蒸、氽、水煮。停藥后2天到2周作為飲食質量過度期，讓孩子從低脂飲食逐漸過渡到普通飲食，而清淡飲食和少食多餐堅持10個月以上。 治療期間，孩子不能吃任何油炸食品、動物內(nèi)臟、肥肉、肉湯及純糖食品。 飲食誤區(qū)：很多家長聽說要打培門冬，在門冬使用前一天為了給孩子過嘴癮，把雞腿、炸排骨都吃了個遍，或者是門冬過了14天后，大開吃戒，燒烤、火鍋各種狂吃，oh…no！這些都是不可以的。在門冬使用前3天左右我們就需要進行飲食調整，門冬過后飲食需逐漸過渡。

患者提問：M4，伴FLT3-ITD基因突變，染色體核型正常，我們家孩子的預后怎么樣？是否要做好移植準備？兒科吳珺回復：家長你好！ FLT3-ITD基因突變常發(fā)生于10歲以上的兒童急性粒細胞白血病患者中，是獨立的預后不良的指標，是小兒急性粒細胞白血病的高危類型，必須做骨髓移植才能改善預后。一旦初次診斷時發(fā)現(xiàn)患兒伴有FLT3-ITD基因突變時，我們會積極讓家長和孩子做好骨髓配型，當孩子經(jīng)化療骨髓緩解后就采取骨髓移植。很慶幸的是，近些年來，針對FLT3-ITD基因突變，新的靶向藥物的陸續(xù)問世，如索拉非尼、米哚妥林等藥物，它們聯(lián)合化療能夠提高緩解率，骨髓移植后繼續(xù)服用該類藥物也能降低復發(fā)率，極大地改善了這部分孩子的預后。 另外，在急性早幼粒細胞白血?。∕3）的患兒中，也有一部分孩子會伴有伴FLT3-ITD基因突變，但因為M3的孩子整體預后很好，即使伴有這個基因突變，對預后也沒發(fā)現(xiàn)有顯著影響。還有一部分孩子，雖然伴隨有FLT3-ITD基因突變，但同時伴有NPM1或者CEBPA雙突變這些預后較好的基因突變，這部分孩子預后中等，遠期治療效果還取決于對化療的治療反應。 伴有FLT3-ITD基因突變的孩子一般發(fā)病時白細胞計數(shù)較高，對于這部分孩子，需要積極行腰穿鞘注治療預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

腫瘤經(jīng)歷一、診斷和治療對于患有腫瘤的兒童及其家人，診斷和治療是一個困難的階段。診斷期間，他們會經(jīng)歷一些新的，痛苦的并且通常是可怕的檢查和操作。對于父母來說，等待這些測試和程序的結果是焦慮的主要來源，也是這段時間最難受的部分。當有可用的確切的治療方法時，增加了對診斷的理解可能是一種解脫；但是，對于兒童來說，這些治療也不是一帆風順。家長看到這種情況時也會感到沮喪。在治療過程中反復進行檢查和操作，以確定治療是否有效或是否調整方案?；加心[瘤的兒童及其父母經(jīng)常留在醫(yī)院，有時遠離其他家人、朋友、工作或學校。父母擔心孩子的腫瘤是否會痊愈，以及如何減少孩子的痛苦，和如何度過難關。親戚朋友也會擔心，有時候或許會疏遠患有腫瘤的兒童。童年腫瘤康復者和他們的兄弟姐妹可能替他們的父母操心，并隱藏自己憂傷的情緒，以保護他們的父母。最終，病人、他們的父母和兄弟姐妹都可能在治療期間感到生氣、孤獨、悲傷和害怕，甚至出現(xiàn)焦慮和抑郁的時期。二、治療結束以后對于康復者及其家人，治療的結束可以帶來新的感受，因為他們會逐漸認識到治療成功的好處(有時也不太好)。在治療期間，人們傾向專注過每一天的日常生活;治療之后，他們才開始思考并慢慢接受他們所經(jīng)歷的一切。治療結束后，大多數(shù)人也會百感交集，可是每個人都會有自己獨特的感受?？祻驼呒捌浼胰私?jīng)常擔心原來的腫瘤會復發(fā)。他們會定期檢測腫瘤復發(fā)或后遺癥，但只要談及可能存在的后遺癥時，都會令他們難受。而腫瘤治療相關的后遺癥或與兒童腫瘤無關的健康問題也會成為痛苦的根源。有關腫瘤的周年紀念日，例如初診日期或治療結束日期，以及其他生活變化如入學或同伴關系正?；紩硪恍┙饷摰母杏X。相反，對于失去正常童年或心存內(nèi)疚都可能帶來一定的悲傷感。一些康復者可能因為腫瘤經(jīng)歷而感到脆弱，并且擔心他們自己的健康并謹慎行事?？祻驼叩母改敢嘞ＭＷo他們的孩子免受傷害。這些保護性的感覺會增加父母和青少年之間在與成長中的獨立性相關的問題上的緊張關系，特別是在可能影響健康的問題上。但也有其他青少年康復者認為，能在腫瘤存活下來，他們可以做任何事情---這讓他們感到無人能敵。這些感覺可能令一些康復者較難享受以往喜歡的事情或恢復正常的學習、工作能力。這些感受可能導致其他康復者參與一些不健康或危險的行為。三、面對生存壓力的反應在大多數(shù)情況下，兒童腫瘤康復者及其家人在面對康復后的壓力反應還是比較積極的。但有時候，身體問題或其他與童年腫瘤相關的壓力和日常生活可能導致強烈痛苦的情緒，這些需要醫(yī)學干預。一些康復者及其家人可能會經(jīng)歷一段高度焦慮的時間，這些焦慮可能會因為提及治療的煩惱而觸發(fā)。他們可能會有創(chuàng)傷后遺癥(PTSD)患者中出現(xiàn)的三種癥狀，包括(1)不愿提及腫瘤的不愉快回憶；(2)身體或情緒反應過度；(3)特意避免有關腫瘤的事情。在大多數(shù)情況下，兒童腫瘤康復者及其家人不會出現(xiàn)全部三樣癥狀和創(chuàng)傷后遺癥。然而，這些癥狀中的一兩個可能會影響到幸存者的人際關系、學校、工作和其他日常生活的關鍵領域。個人成長可能是對壓力的另一種反應。經(jīng)過多年的兒童腫瘤生活，一些康復者及其家人可能會發(fā)現(xiàn)他們自己、他們與他人的關系以及他們的價值觀都經(jīng)歷了有意義和有益的變化。這當然并不意味著如果可以重新選擇，這些康復者會再次選擇患有腫瘤，而是說他們已經(jīng)能夠在生活中找到一些積極的變化，這是他們在壓力下生存下來的結果。經(jīng)歷這些積極的變化有時被稱為創(chuàng)傷后成長。風險因素以下因素可能影響兒童腫瘤診斷和治療后發(fā)展創(chuàng)傷后遺癥(癥狀如抑郁和焦慮):女性青少年或年輕成年人先前的創(chuàng)傷腫瘤前的心理健康問題或學習問題缺乏社會支持父母有抑郁、焦慮或創(chuàng)傷后應激障礙史大腦或脊柱癌(中樞神經(jīng)系統(tǒng))中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤治療(頭部放射治療，脊髓液化療)造血干細胞移植(骨髓或干細胞移植)何時尋求幫助如以下癥狀帶來的不適持續(xù)兩周或以上，或干擾他們完成家庭、學?；蚬ぷ麝P鍵任務的能力，應積極進行醫(yī)療干預，向心理健康專家問診，尋求幫助。由于其他身體健康問題也可能導致以下的癥狀，因此我們建議您到醫(yī)療機構進行徹底檢查。一些可能需要幫助的跡象包括:食欲和體重的變化容易哭泣或無法哭泣持續(xù)疲勞和低能量水平睡了很多睡不好覺感到絕望;死亡，逃避，自殺的想法容易情緒不安對過去令自己愉快的活動減少興趣不自主地回憶不愉快的病患記憶一想到腫瘤就感到極度恐懼、不安或憤怒在想到腫瘤時出現(xiàn)身體反應(心率加快，呼吸短促，惡心) 避免醫(yī)療保健訪問拒絕談論腫瘤與您的主管醫(yī)生分享您的疑慮如果您遇到困難，與您的兒童腫瘤專家進行討論。您的痛苦可能與您的腫瘤經(jīng)歷，對后遺癥的擔憂或您生活中的其他事件有關。無論感覺如何，一定有治療的方法。與他人談論您的恐懼和擔憂是獲得控制的第一步。除了得到醫(yī)療保健機構的幫助外，有些人還通過參加互助組織、家長會、娛樂場所的活動獲得支持，幫助康復者及其家人解決困難。治療方案抑郁、焦慮和創(chuàng)傷后遺癥的治療過程包括小組或個人咨詢以及藥物。藥物治療往往需要與某形式的輔導互相配合。精神?？迫藛T(包括心理健康護理人員，精神病學家，心理醫(yī)生和社會工作者)在各種環(huán)境中為抑郁和焦慮的人士提供治療，找到合適的心理健康專家。

患者提問：M4Eo，CBFβ-MYH11基因陽性，我們家孩子的預后怎么樣？是否要做好移植準備？兒科吳珺回復：家長你好！你的孩子CBFβ-MYH11基因陽性，這一類型的兒童白血病預后是比較好的，對化療敏感性好，完全緩解率及長期生存率高，我們科研究統(tǒng)計過這種基因陽性病例的五年生存率接近90%。治療方案首選化療，但在積極化療的同時，監(jiān)測基因結果，如果基因水平始終下降不理想，或者基因由陰性轉為持續(xù)高水平陽性，應做骨髓移植。c-KIT突變在CBFβ-MYH11融合基因陽性的患兒中發(fā)生率高達50%左右，但我們科的數(shù)據(jù)暫時還沒有發(fā)現(xiàn)對長期預后有顯著影響。需要注意的是，該類孩子容易合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，所以需要積極預防。

患者提問：疾?。杭毙粤馨图毎籽?，病情描述：我們家孩子，13歲，發(fā)病時BCR-ABL融合基因陽性，一療程結束后骨髓殘留0.002%，融合基因0.14%，這種情況用移植嗎？兒科吳珺回復：BCR-ABL融合基因陽性（患兒常常具有Ph染色體）既往認為預后極差，把具有此基因的孩子歸為高危組，認為這部分孩子只有行骨髓移植方能提高長期生存率。幸運的是，近些年來，隨著酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼或達沙替尼等）的積極應用，具有該基因的孩子總體預后得到了很大的改善，國外研究數(shù)據(jù)顯示這部分患兒長期無病生存率可達到70-80%。酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療的成功應用也完全顛覆了之前必須要行骨髓移植才能治療這類白血病的治療模式。盡管發(fā)病時年齡、白細胞計數(shù)等對預后都會有影響，但越來越多的研究表明，誘導化療結束時的骨髓殘留及融合基因是否轉陰是提示遠期預后的重要因素。我們科近些年的研究數(shù)據(jù)表明，如果誘導化療結束時骨髓BCR-ABL融合基因轉陰的孩子，2年以上的總生存率可達80%以上，而骨髓融合基因未轉陰的孩子，這個數(shù)值則不到50%。這些數(shù)據(jù)提示，對于兒童病人，治療反應好的選用化療聯(lián)合靶向藥就能得到比較好的長期治療效果，而不必把骨髓移植當做首選治療。在治療過程中，密切監(jiān)測BCR-ABL融合基因定量是非常必要的，如果治療后很快轉為陰性，并且持續(xù)陰性，提示預后好；如果基因由陰性轉為陽性，要警惕復發(fā)可能，并注意是否之前的靶向藥存在耐藥的情況。需要注意的是，該類孩子容易合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，所以需要積極預防。

超過50%的兒童白血病患者在診斷時會表現(xiàn)發(fā)熱、肝腫大、脾腫大、蒼白、青紫。腹部癥狀如厭食、體重減輕、腹痛和腹脹等，也較常見。另外，肌肉骨骼癥狀如無力、關節(jié)疼痛也比較突出。當多個癥狀和體征并存時，應高度懷疑白血病。

日前，吳彤主任接受《暖白小屋》采訪，幫助白血病病友答疑解惑。讓我們一起來看一下吳彤主任對大家提問的回復~1、二次移植進倉，有什么建議或需要注意的？吳彤主任：二次移植進倉需要做的準備和注意事項與第一次移植相同，但通常二次移植特別是兩次移植間隔時間較短的患者體力會更弱、更容易發(fā)生感染、情緒也更容易低落。所以兩次移植盡量間隔在1年以上，預處理需要適當減低強度，之前需要充分評價臟器功能，要調整好情緒與心態(tài)。2、急淋費陽全合移植，基因陰性，殘留陰性，沒有排異，需不需要促排？吳彤主任：Ph+急淋如果移植后bcr-abl定量持續(xù)為0%，不一定非要誘發(fā)排異反應。通常采用口服達沙替尼等有效的靶向藥物，監(jiān)測bcr-abl的定量及嵌合率。3、白血病成年患者移植后對生育能力有影響嗎？如果還有生育可能的話需要幾年才能要小孩？吳彤主任：如果是清髓移植，大約有10%的人可以自然生育，對男性的影響比女性小。通常移植后5年疾病不復發(fā)認為治愈了再考慮要孩子。可以在化療緩解后早期冷凍精子或卵子，移植后如果不能自然受孕，可以做試管嬰兒。北京家恩德運醫(yī)院的劉家恩主任是這個領域的佼佼者。4、兒童和成人急淋的年齡界限怎么界定？吳彤主任：小于14歲以下的為兒童，14歲以上的為成人。14~35歲為年輕成人，通常治療結果好于35歲以上的成人。5、急淋CR1、CR2移植前是否需要全身放療，移植前后需要做夠多少腰穿？吳彤主任：成人急淋采用含全身照射的預處理方案可以降低移植后的復發(fā)率，無論是CR 1還是CR 2；兒童特別是5歲以下的盡量不用全身照射方案，除非有腦白和髓外白血病。移植后預防性腰穿鞘注通常做4次，如果有腦白需要根據(jù)情況增加鞘注次數(shù)。6、移植后之前接種的疫苗抗體是不是都沒了？是否需要重新打疫苗？移植后多久打合適？用什么疫苗？吳彤主任：移植后不是所有以前接種的疫苗抗體都消失了，比如以前接種過乙肝疫苗，移植后許多患者乙肝表面抗體持續(xù)存在。移植后抗GVHD藥物停用，且免疫功能恢復正常者才能接種疫苗。通常需要在移植2年以后，可以接種流感疫苗等。7、髓外復發(fā)的高發(fā)因素有哪些？如何降低髓外復發(fā)的風險？吳彤主任：髓外復發(fā)主要與白血病細胞本身的特點有關，如：急淋、急性單核細胞白血病、急性髓性白血病M4型容易發(fā)生髓外白血病及緩解后的髓外復發(fā)。降低髓外復發(fā)的風險可以通過誘導化療緩解后采用中大劑量的化療來清掃髓外部位的白血病細胞，可以通過腰穿鞘注化療藥物預防腦白的發(fā)生，某些類型的白血病還可以應用靶向藥物，如：Ph+急淋可以服用達沙替尼等。移植后的患者采用預防性腰穿鞘注預防腦白的發(fā)生。8、是否可以通過藥物加快移植后免疫力的重建？還是說只能靠自身慢慢恢復？吳彤主任：移植后的免疫重建有一定的規(guī)律，通常清髓的異基因移植免疫功能在移植后1.5~2年恢復正常。如果沒有活動的GVHD，可以逐漸減少免疫抑制劑的應用，有助于免疫功能的盡早恢復。不主張自行應用免疫增強劑，因為有誘發(fā)GVHD的風險。9、一定要融合基因轉陰才能移植嗎？（另：既然轉陰了為什么還要移植.....）吳彤主任：當白血病威脅生命而化療又難以治愈的情況下應選擇造血干細胞移植，主要通過剛診斷時的染色體及基因異常（腫瘤的惡性程度）及對化療是否敏感來決定，前者與后者任何一條不好都容易導致疾病復發(fā)。所以對于高危白血病即使融合基因轉陰仍容易復發(fā)，選擇移植比化療的治愈率顯著提高。如果化療不轉陰則更需要移植。同樣情況下，移植前殘留白血病為陰性者，移植后復發(fā)率會降低，但有些化療不敏感的患者，殘留白血病很難通過化療轉陰。