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呂平主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血管外科 小口徑組織工程血管將誕生與天然血管相似廉價制備快！墨爾本大學(xué)的研究人員創(chuàng)造了一種快速、經(jīng)濟、可擴展的從自然組織中構(gòu)建血管的技術(shù)。這種融合了多種材料和技術(shù)的創(chuàng)新方法，使血管與天然血管相似，為心血管疾病的治療提供了一種有前景的解決方案。該團隊由ARC未來研究員DanielHeath和RedmondBarry杰出教授AndreaO’connor(他是前沿醫(yī)學(xué)解決方案的Shanahan主席)領(lǐng)導(dǎo)，他們使用了一種創(chuàng)新的“組織工程”血管方法。通過結(jié)合多種材料和制造技術(shù)，他們開發(fā)了一種方法來創(chuàng)建具有復(fù)雜幾何形狀的血管，比如原生血管。這項研究發(fā)表在7月13日的《ACS應(yīng)用材料與界面》（ACSAppliedMaterialsandInterfaces）雜志上。墨爾本大學(xué)的TaoHuang（黃濤，音譯）博士和博士候選人MathewMail和HazemAlkazemi，以及莫納什大學(xué)的副教授ZerinaTomkins也在研究團隊中。該研究論文文題為：SpontaneousOrthogonalAlignmentofSmoothMuscleCellsandEndothelialCellsCapturesNativeBloodVesselMorphologyinTissue-EngineeredVascularGrafts（組織工程血管移植物中平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的自發(fā)正交排列捕獲了天然血管形態(tài)）血管在維持生命方面發(fā)揮著重要作用，它將富含氧氣的血液和必需的營養(yǎng)物質(zhì)運送到身體的各個部位，同時清除有毒物質(zhì)。另一方面，血管疾病和功能障礙可能導(dǎo)致危及生命的疾病，如心臟病發(fā)作、中風(fēng)和動脈瘤，使心血管疾病成為全球頭號殺手。研究者指出：世界各地的研究人員多年來一直在努力完善血管組織工程。目前的方法很緩慢，需要像生物反應(yīng)器這樣的專門且昂貴的設(shè)備，而且通量低——這意味著很難提供所需的工程血管。通過結(jié)合多種材料和制造技術(shù)，我們的方法使我們更接近未來，工程血管將成為心血管疾病的變革性解決方案，特別是那些缺乏合適供體血管的患者。雖然旁路手術(shù)已被證明是替代嚴重受損血管的一種挽救生命的替代方法，但它有局限性，尤其是對于冠狀動脈等直徑較小的血管。非生物合成移植物可引起凝血和阻塞，使其在某些情況下不適合。因此，因既往手術(shù)或糖尿病等合并癥而選擇有限的患者面臨重大問題。為了克服這些局限性，研究人員研究了開發(fā)由人類細胞和組織制成的“組織工程”血管。這些制造的血管有可能治療心血管疾病，以及為更大的組織創(chuàng)造構(gòu)建內(nèi)置的血液供應(yīng)。研究者指出：這項研究是科學(xué)家在改造人類血管方面邁出的令人興奮的一步。我們現(xiàn)在能夠使用具有適當(dāng)機械性能的活組織，并模擬血管最內(nèi)層的細胞方向，快速、廉價地制造血管。雖然工程血管還沒有準(zhǔn)備好進行旁路手術(shù)，但這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著組織工程領(lǐng)域的重大進步。原文圖1.TEVGs的制備。原文圖4.FIA治療增加ECs排列。原文圖7.PCL對SMC排列的影響。附：研究背景信息心血管疾病是全球死亡的主要原因。動脈疾病是這一醫(yī)療負擔(dān)的重要組成部分。嚴重閉塞的血管常需要搭橋手術(shù)。目前，合成橋血管不適合用于小血管(6mm)的搭橋手術(shù)，例如冠狀動脈，因為它們會因血栓形成而閉塞。外科醫(yī)生使用自體移植，如大隱靜脈和乳內(nèi)動脈。然而，由于供體血管供應(yīng)有限，需要額外的手術(shù)部位，且部分患者因既往手術(shù)或合并癥無法提供合適的供體血管，這是一種不太理想的策略。構(gòu)建小直徑組織工程血管(TEVG)將顯著促進小直徑動脈疾病(如冠心病)的治療。天然血管是復(fù)雜的多層結(jié)構(gòu)。最內(nèi)層是內(nèi)膜，由單層軸向排列的內(nèi)皮細胞(ECs)組成，通常稱為內(nèi)皮細胞。中層，即中膜，由多層環(huán)向排列的收縮平滑肌細胞(SMCs)組成。內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞排列對適當(dāng)?shù)难芄δ苤陵P(guān)重要。例如，內(nèi)皮細胞的排列對其動脈粥樣硬化保護特性和屏障功能是必需的。同樣，收縮的血管平滑肌細胞的環(huán)向排列是維持穩(wěn)態(tài)和血管張力所必需的，而血管平滑肌細胞功能障礙與高血壓和動脈粥樣硬化等疾病狀態(tài)相關(guān)。臨床成功的TEVG應(yīng)具有合適的力學(xué)性能，包括縫線保留強度、模量、極限拉伸強度和爆裂壓力，以使植入成功并防止因斷裂而失敗。此外，移植物應(yīng)迅速和自發(fā)地促進內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的仿生排列，從而使新生血管在降解支架時具有適當(dāng)?shù)男阅堋１M管需要在TEVG內(nèi)進行仿生細胞排列，但在體外系統(tǒng)中再現(xiàn)組織龕仍然難以實現(xiàn)。雖然以前已經(jīng)制作了多層TEVG，但ECs排列通常需要昂貴的設(shè)備，如搏動流生物反應(yīng)器和漫長的處理時間。此外，實現(xiàn)多層血管平滑肌細胞的圓周排列仍然具有挑戰(zhàn)性。仿生TEVG的制造迫切需要新技術(shù)，特別是那些低成本、可獲得的，并使用已建立的生物材料來促進臨床轉(zhuǎn)化和規(guī)?；a(chǎn)的技術(shù)。靜電紡絲是一種廣泛應(yīng)用的制備TEVG的方法，其力學(xué)性能與天然血管相當(dāng)。盡管如此，電紡結(jié)構(gòu)通常無法實現(xiàn)模擬中膜所需的細胞3D生長。為了制造一個能夠在保持機械穩(wěn)定性的情況下進行3D組織培養(yǎng)的TEVG，上述研究團隊結(jié)合了靜電紡絲和水凝膠鑄造。一些研究表明，細胞排列與底層纖維的方向呈正相關(guān)。因此，他們假設(shè)誘導(dǎo)電紡纖維的軸向排列將促進TEVG管腔上的ECs排列。然而，靜電紡絲后聚己內(nèi)酯(PCL)纖維隨機排列。因此，他們開發(fā)了一種簡單的冷凍誘導(dǎo)排列(FIA)技術(shù)，以軸向排列靜電紡PCL纖維，從而引導(dǎo)種植在其上的ECs排列。他們進一步假設(shè)，通過控制植入SMC的水凝膠的剛度，可以實現(xiàn)SMC的圓周對齊。兩種假設(shè)均在本研究中得到證實。相比之下，之前的研究只能使用昂貴的專業(yè)設(shè)備在數(shù)周內(nèi)獲得類似結(jié)果，這進一步凸顯了他們這種低成本且可獲得的方法的重要性。這項工作代表了一個重大進展，使廉價和快速制備可轉(zhuǎn)化的TEVG成為可能；開發(fā)兩種新技術(shù)，使關(guān)鍵細胞類型的自發(fā)和快速仿生排列成為可能，同時也提供了對血管SMCs力學(xué)生物學(xué)的見解。2023年08月12日57
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李建輝主任醫(yī)師 上海計生所醫(yī)院 男科 靜脈畸形，舊稱海綿狀血管瘤，是最常見的先天性脈管畸形，可發(fā)生于全身各器官組織，以面頸部多見，位于陰莖部位的靜脈畸形較少見，而發(fā)生于龜頭部位者更為罕見，很少見到相關(guān)報道。手術(shù)、冷凍治療雖有一定療效，但術(shù)后出血發(fā)生率高，影響外形；激光治療多適用于表淺局限病變。高頻電凝微創(chuàng)是一種有效的美容治療方法。一．為什么會患靜脈畸形？靜脈畸形的病因尚不明確，與胚胎期血管發(fā)育異常有關(guān)，即在不該出現(xiàn)靜脈血管的地方長出了一團多余的血管現(xiàn)在多認為是由于某個或某些基因突變所致，多在胚胎發(fā)育4-10周出現(xiàn)的異常。二．男性龜頭部靜脈畸形男性龜頭部靜脈畸形是由于靜脈異常發(fā)育產(chǎn)生的靜脈血管結(jié)構(gòu)畸形，病理表現(xiàn)為從毛細血管到腔穴不等的擴張血管腔竇，腔內(nèi)壁襯以正常的扁平內(nèi)皮細胞。其出生即可存在，生長速度與身體生產(chǎn)基本同步，不會自行退化。表面可呈現(xiàn)藍色或深藍色。結(jié)構(gòu)上可包括供血動脈，靜脈瘤巢及回流靜脈三個構(gòu)成。三．龜頭部靜脈畸形臨床表現(xiàn)靜脈畸形可以發(fā)生在全身絕大部分組織器官，其發(fā)病位置不同，對人體產(chǎn)生的危害各不相同。龜頭部位的靜脈畸形極其罕見，臨床上常無自覺癥狀，體檢可見藍色無搏動性腫塊，表面黏膜菲薄，質(zhì)軟，可壓縮，穿刺為靜脈血。小者僅為綠豆大小，洗澡時偶然發(fā)現(xiàn)。而大者可累及龜頭大部，致使龜頭變形。因為陰莖的特殊構(gòu)造，造成陰莖增粗、發(fā)青、靜脈擴張迂曲、龜頭畸形增大，隨著病變進一步發(fā)展，由于病灶的擠壓，會影響排尿功能，在成人會造成生理功能異常；隨病變發(fā)展可出現(xiàn)性交出血和疼痛，嚴重者因心理恐懼出現(xiàn)勃起功能障礙。患者通常是為了美觀以及擔(dān)心勃起時破潰出血而就醫(yī)，消除患者心理和生理上的雙重困擾。四．龜頭部靜脈畸形治療龜頭部靜脈畸形的治療方法多樣，既有保守的療法，也有手術(shù)療法,各種治療方法都有其自身的優(yōu)點和缺點。1.手術(shù)陰莖龜頭這一部位有其自身的特點，靜脈畸形與陰莖海綿體交錯在一起，如果用手術(shù)方法切除，可能會造成術(shù)中大出血，手術(shù)后嚴重影響陰莖外觀，也嚴重影響生理功能，并且難以完全切除病灶。手術(shù)切除，由于病灶血管豐富，不僅在手術(shù)切除過程中存在出血風(fēng)險，術(shù)后的夜間勃起也很可能引發(fā)出血。如果病灶范圍較大，切除后經(jīng)常會出現(xiàn)創(chuàng)面修復(fù)困難、術(shù)后愈合較差、皮片移植或皮瓣移植外觀不滿意、龜頭瘢痕形成等并發(fā)癥。臨近于尿道口的病灶，切除后的瘢痕攣縮易導(dǎo)致尿道狹窄。2.冷凍冷凍治療不僅作用表淺，且極易造成鄰近組織的壞死，有時會出現(xiàn)嚴重的疤痕、萎縮和色素變化。3.激光關(guān)于龜頭部位靜脈畸形治療的報道較少，激光是目前報道的最常用的治療方法，但受激光穿透深度的限制，當(dāng)瘤體深度超過1.0cm后，治療效果通常不佳，需根據(jù)臨床部位和病變特點等選擇其他治療方法，故激光治療僅適用于表淺的局限性病變，且具有治療后疼痛明顯，治療次數(shù)較多的缺點，還可能出現(xiàn)瘢痕和色素減退。4.經(jīng)皮瘤體內(nèi)注射硬化劑經(jīng)皮瘤體內(nèi)注射硬化劑是治療口腔頜面部靜脈畸形的常用方法，美容效果好、療效確切，常用的硬化劑有平陽霉素、無水乙醇和聚桂醇等。有報道認為，無水乙醇是治療靜脈畸形最好的硬化劑，且具有最低的復(fù)發(fā)率。但無水乙醇為烈性硬化劑，術(shù)后易發(fā)生黏膜和皮膚壞死，在龜頭部位的應(yīng)用受限。平陽霉素療效平和，治療靜脈畸形病例效果不佳，主要用于血管瘤和淋巴管瘤的治療，且治療后常導(dǎo)致不同程度的組織萎縮，限制了其在龜頭部位靜脈畸形治療中的應(yīng)用。聚桂醇注射液是聚氧乙烯月桂醇化合物，在內(nèi)鏡下采用大劑量聚桂醇血管內(nèi)注射是治療食管靜脈曲張破裂出血的有效方法。聚桂醇注射液在曲張靜脈旁注射后能使曲張靜脈周圍纖維化，壓迫曲張靜脈，并可損傷血管內(nèi)皮、促進血栓形成、阻塞血管，導(dǎo)致管腔狹窄，最終閉鎖，其療效介于平陽霉素和無水乙醇之間，適用于龜頭靜脈畸形瘤體內(nèi)注射治療。硬化劑均為流動性液體，極易向周圍外滲，導(dǎo)致局部組織的潰瘍、壞死；如果硬化劑回流，則會造成海綿體以及陰莖背側(cè)血管神經(jīng)束的損傷，導(dǎo)致性功能減退甚至喪失。對大面積瘤體可分點注射，使藥物在瘤體內(nèi)均勻分布，注射到瘤體變蒼白和腫脹為止，注射后針孔用消毒棉球壓2~3min以防藥液滲出。每個注射點之間要適當(dāng)拉開距離，不要太近，因之后炎癥引起的拴塞硬化范圍遠比目測為大。注射時避免注入正常龜頭組織，以減少術(shù)后不必要的瘢痕。拔出針頭后用紗布局部壓迫3min以止血。有報道15例患者均治愈，有效率高，僅有1例發(fā)生局部潰破，2例患者術(shù)后出現(xiàn)輕度疼痛，無需止痛處理，疼痛逐漸消失。為避免注射后局部破潰出血，囑成年患者注射治療后半個月內(nèi)禁止性生活，同時注意局部衛(wèi)生，伴有包皮過長的患者，術(shù)后包皮水腫，上翻后避免嵌頓。5.長脈沖Nd：YAG激光治療Heidenreich等從1992年開始使用連續(xù)Nd：YAG激光治療龜頭靜脈畸形。該方法能局限性凝固病灶，對周圍組織損傷小，且不存在硬化劑的外滲及回流破壞問題，逐漸得到推廣，并被證實是安全有效的。但是，該方法常伴隨較高的瘢痕風(fēng)險和較高的復(fù)發(fā)率。近年來，長脈沖1064nmNd：YAG激光具有更深的穿透和更高的吸收系數(shù)，已經(jīng)廣泛用于治療面部毛細血管和腿部淺表靜脈擴張，取得了較好的臨床療效。使用長脈沖1064nmNd：YAG激光治療皮膚淺表靜脈畸形，高達96.3%的病灶獲得76％～100%的清除。使用長脈沖Nd：YAG激光治療龜頭靜脈畸形，獲得了極好的臨床效果，1064nm的波長能夠穿透龜頭部位更深層的病灶，能被血紅蛋白很好地吸收；使用較長的脈寬，在保證有足夠的時間導(dǎo)致靜脈畸形組織熱損傷的同時，龜頭表面黏膜及病灶周圍的損傷降至最?。恢委煏r采用雙脈沖，第一個激光脈沖啟動照射部位高鐵血紅蛋白的生成，并且提高了血液的光吸收率，更加有利于后續(xù)脈沖治療；接觸式冷卻裝置聯(lián)合冷凝膠冷卻，能更好地保護表面黏膜免受熱損傷，也使治療時能夠提高能量，更加徹底地?zé)崮天o脈畸形病灶。6.高頻電凝微創(chuàng)治療術(shù)結(jié)合血管內(nèi)硬化治療男性龜頭部靜脈畸形是由于靜脈異常發(fā)育產(chǎn)生的靜脈血管結(jié)構(gòu)畸形，病理表現(xiàn)為從毛細血管到腔穴不等的擴張血管腔竇，腔內(nèi)壁襯以正常的扁平內(nèi)皮細胞。其出生即可存在，生長速度與身體生產(chǎn)基本同步，不會自行退化。表面可呈現(xiàn)藍色或深藍色。由于其特殊性，傳統(tǒng)治療辦如手術(shù)切除、激光、冷凍、烈性硬化劑的注射均有創(chuàng)傷大、復(fù)發(fā)率高等明顯短板均已不適用。較溫和的藥物如博來霉素或平陽霉素，雖然有效，副作用低不影響龜頭部正常功能，但其效果緩慢。平陽霉素是抗腫瘤抗生素，是一種通過抑制DNA合成而影響細胞代謝功能的細胞周期非特異性藥物，它可以抑制血管內(nèi)皮細胞增生，并可造成血管腔內(nèi)混合性血栓而使血管瘤消退。另外，平陽霉素在瘤組織中易聚集，高濃度藥物可以使靜脈畸形及淋巴管畸形內(nèi)皮細胞萎縮、壞死，可使組織纖維化，這也是其治療靜脈畸形的機理之一。聯(lián)合電化學(xué)技術(shù)（高頻電凝微創(chuàng)治療術(shù)）阻斷部分回流血管，然后對病灶的主體進行博來霉素或平陽霉素硬化治療，這樣可以減少藥物的流失，提高病灶內(nèi)藥物濃度，減少用藥量和藥物副反應(yīng)，提高硬化治療安全性及作用效率。高頻電凝微創(chuàng)治療術(shù)平陽霉素藥物硬化治療對此我們聯(lián)合電化學(xué)技術(shù)（高頻電凝微創(chuàng)治療術(shù)）阻斷部分回流血管及供血血管，然后對病灶的主體進行博來霉素或平陽霉素硬化治療，這樣可以減少藥物的流失，提高病灶內(nèi)藥物濃度，減少用藥量和藥物副反應(yīng)，提高硬化治療安全性及作用效率。2023年07月22日85
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