原發(fā)性肝癌

2022年我國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率全國(guó)第5，死亡率全國(guó)第2。（第1頁(yè)）①CT和MR部分：進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI（普美顯MRI）在早期肝癌、小肝癌診斷中的重要作用。新增定義：直徑≤1.0cm的肝癌定義為亞厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，scHCC局部切除術(shù)后5年生存率為98.5%，明顯高于直徑1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率為89.5%）。推薦使用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI來(lái)診斷scHCC。（第12頁(yè)）②肝癌血液分子標(biāo)志物更新：相比于上一版本，異常凝血酶原與基于7個(gè)microRNA組合的檢測(cè)試劑盒的地位得到了提高，在全文中更頻繁與AFP一起被提及。（第15-16頁(yè)）③肝癌診斷路線圖新增路徑：在肝癌高危人群、至少每6個(gè)月進(jìn)行1次超聲顯像及血清AFP檢測(cè)的前提下，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤1cm結(jié)節(jié)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影3種檢查中至少1項(xiàng)檢查以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查同時(shí)顯示“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若不符合上述要求，可以進(jìn)行每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP、DCP、7個(gè)microRNA組合以明確診斷，必要時(shí)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢。其余對(duì)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)1-2cm結(jié)節(jié)、＞2cm結(jié)節(jié)、AFP持續(xù)升高的肝癌高危人群診斷路徑相比上版本都做出了一些改進(jìn)。（第29-31頁(yè)）肝癌CNLC分期較上版本無(wú)變化。（第32-34頁(yè)）①治療路線選擇：CNLCIIIa期的首選治療從“TACE”更新成了“TACE/+系統(tǒng)抗腫瘤治療”，也就是說(shuō)可以首選TACE，也可以TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療。其他分期治療選擇無(wú)變化。（第34頁(yè)）②新增外科術(shù)后隨訪標(biāo)準(zhǔn)：肝癌術(shù)后1～2個(gè)月患者需復(fù)診1次，之后需每隔3個(gè)月密切監(jiān)測(cè)影像學(xué)（超聲顯像，必要時(shí)選擇動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描）及血清AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤學(xué)標(biāo)志物的改變，2年后可適當(dāng)延長(zhǎng)至3～6個(gè)月，持續(xù)時(shí)間建議終身隨訪。目前證據(jù)不支持更頻繁的隨訪對(duì)生存的益處。（第37-38頁(yè)）③肝癌轉(zhuǎn)化治療：主要指不適合手術(shù)切除肝癌患者剩余肝體積的轉(zhuǎn)化以及腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化（降期）。指南對(duì)這兩部分內(nèi)容都做了一部分的更新。在腫瘤轉(zhuǎn)化中，指南提出局部治療TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時(shí)不能接受外科手術(shù)治療的肝癌患者，多項(xiàng)臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率，部分患者經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率。HAIC聯(lián)合TACE、放療、靶向藥物和/或免疫治療可能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化的成功率。（第45頁(yè)）④肝癌新輔助治療的定義更新：新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在術(shù)前先進(jìn)行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)生存期。術(shù)前評(píng)估的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：血管侵犯、單發(fā)腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、鄰近臟器受累、術(shù)前AFP水平較高、術(shù)前血清HBVDNA高載量等。（第46頁(yè)）⑤肝癌輔助治療：新增術(shù)后評(píng)估高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素：腫瘤破裂、腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ～Ⅳ級(jí)等。對(duì)于具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前尚無(wú)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案。對(duì)于適合手術(shù)切除同時(shí)具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。新增舉例：采用氟尿嘧啶/奧沙利鉑/亞葉酸鈣（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善生存。IMbrave050研究結(jié)果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體可以減少28%的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。（第47-48頁(yè)）⑥肝移植新增：新指南認(rèn)為局部治療在肝癌肝移植的降期治療或橋節(jié)治療中有重要作用。（第52頁(yè)）⑦新增冷凍消融的介紹：CRA治療途徑與RFA和MWA相同，可經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡或開(kāi)腹直視下完成。CRA治療≤2cm肝癌效果與MWA、RFA治療手段相似。（第57頁(yè)）⑧消融后輔助治療：新增IMbrave050研究結(jié)果，在以治愈為目的的手術(shù)切除或消融后具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者中，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比，提高了無(wú)復(fù)發(fā)生存率。此項(xiàng)研究中，消融后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)定義為：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤且最大腫瘤直徑＞2cm且≤5cm或多發(fā)腫瘤≤4個(gè)且最大腫瘤直徑≤5cm。（第60頁(yè)）⑨血管介入部分：將上一版“經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞”篇幅改成了“經(jīng)動(dòng)脈介入治療”，依然是主要介紹TACE，但新增了HAIC的展開(kāi)描述以及TARE的名詞解釋。（第61-62頁(yè)）⑩TACE新增：1.強(qiáng)調(diào)規(guī)范的動(dòng)脈造影。2.cTACE與DEB-TACE治療的總體療效無(wú)顯著差異，但腫瘤的客觀有效率方面DEB-TACE具有一定的優(yōu)勢(shì)。3.治療前確定個(gè)體化的TACE治療目標(biāo)至關(guān)重要。對(duì)于局限于肝段或直徑＜5cm的肝癌，應(yīng)使腫瘤完全去血管化和/或周邊門靜脈小分支顯影，達(dá)到肝動(dòng)脈和門靜脈雙重栓塞效果。對(duì)于巨塊型肝癌需結(jié)合患者的肝功能、體能狀態(tài)、門靜脈通暢等情況，盡量使腫瘤去血管化。對(duì)于腫瘤累及全肝且腫瘤負(fù)荷較高的患者，可采用分次TACE治療，先處理負(fù)荷較高肝葉的腫瘤，待2～4周患者肝功能恢復(fù)后再處理剩余腫瘤，以減少患者肝功能損傷，提高TACE治療的安全性。（第66頁(yè)）?TACE聯(lián)合治療：TACE聯(lián)合消融治療、TACE聯(lián)合外放射治療、TACE聯(lián)合手術(shù)治療、TACE聯(lián)合HAIC治療、TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療都有較多新增描述。（第68-71頁(yè)）?新增HAIC介紹：HAIC作為一種經(jīng)動(dòng)脈介入治療方式，目前尚未形成統(tǒng)一治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者采用mFOLFOX為基礎(chǔ)的灌注方案使晚期肝癌患者HAIC療效得以提高。研究表明，mFOLFOX-HAIC治療對(duì)于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌患者，療效優(yōu)于索拉非尼治療；另外對(duì)肝癌伴門靜脈癌栓患者（CNLCⅢa期）采用HAIC聯(lián)合索拉非尼治療療效優(yōu)于單用索拉非尼治療。（第71頁(yè)）?一線系統(tǒng)治療：新增甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體（雙艾）、替雷利珠單抗。一線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案可以優(yōu)先選擇阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物或甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體。多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系統(tǒng)化療仍然用于肝癌的一線治療。一線系統(tǒng)治療進(jìn)展方面重點(diǎn)提及HIMALAYA研究：度伐利尤單抗（PD-L1）+替西木單抗(CTLA-4)(STRIDE方案，雙免聯(lián)合方案)，該方案在美國(guó)FDA、歐盟、日本批準(zhǔn)用于不可切除肝癌的治療，優(yōu)勢(shì)是不增加門靜脈高壓導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)，在我國(guó)未獲批。（第80-83頁(yè)，第95頁(yè)）?二線系統(tǒng)治療：新增雷莫西尤單抗（抗VEGFR2）、帕博利珠單抗。目前二線系統(tǒng)治療方案獲批是基于一線索拉菲尼或系統(tǒng)化療失敗后與安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，在我國(guó)可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單克隆抗體、雷莫西尤單克隆抗體（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠單克隆抗體和替雷利珠單克隆抗體。對(duì)于一線接受免疫聯(lián)合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的患者，二線治療方案選擇可根據(jù)疾病進(jìn)展方式和具體一線方案不同，選擇批準(zhǔn)的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過(guò)的一線治療的藥物。（第84-85頁(yè)，第95-96頁(yè)）?對(duì)最近6個(gè)月發(fā)生胃腸出血和內(nèi)鏡檢查提示高危靜脈曲張的病人，在使用貝伐單抗前要充分治療食管胃底靜脈曲張，或換其他治療。系統(tǒng)抗腫瘤治療對(duì)于中重度肝功能不全患者（Child-Pugh評(píng)分7以上）的研究數(shù)據(jù)有限，此類患者需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。（第87頁(yè)）?經(jīng)動(dòng)脈治療進(jìn)展：盡管目前普遍認(rèn)為TACE療效優(yōu)于HAIC，但有一項(xiàng)針對(duì)不伴血管浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除大肝癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示mFOLFOX-HAIC療效優(yōu)于TACE。新增許多項(xiàng)TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的研究描述。（第105-109頁(yè)，附錄5）?新增對(duì)TARE治療進(jìn)展的描述：盡管TARE是肝癌患者有效的血管內(nèi)介入治療方法，已經(jīng)在國(guó)外臨床應(yīng)用了20余年，但國(guó)內(nèi)目前仍未獲批用于原發(fā)性肝癌患者的治療，也缺乏中國(guó)肝癌患者TARE的數(shù)據(jù)。期待90Y微球的獲批和臨床應(yīng)用，為我國(guó)肝癌患者增加新的治療方法。（第110-111頁(yè)，附錄6）感謝鄭光磊師弟對(duì)于本公眾號(hào)的支持，并細(xì)心準(zhǔn)備本次材料。

???原發(fā)性肝癌科普知識(shí)普通外科中心?趙曉飛原發(fā)性肝癌（肝癌）是我國(guó)很常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前在所有惡性腫瘤中排名第4位，在腫瘤致死的病因中排名第2位，極大威脅我國(guó)的人民生命和健康，而且全世界每年新增的肝癌病人中接近50%都是中國(guó)貢獻(xiàn)的，那么和歐洲、北美國(guó)家相比，為什么中國(guó)肝癌的發(fā)病率如此之高？除此之外，還有很多疑問(wèn)，比如：肝癌的致死率高，預(yù)后較差，面對(duì)這樣的困境，我們應(yīng)該如果應(yīng)對(duì)？哪些人群容易患肝癌？我們?nèi)绾巫龅皆缙诎l(fā)現(xiàn)？現(xiàn)在最新的治療方法有哪些？本文將從肝癌的好發(fā)人群、肝癌早期篩查、肝癌的治療幾個(gè)方面來(lái)介紹，希望通過(guò)這篇文章，可以讓大家更好地了解肝癌及其治療。肝癌的好發(fā)人群有哪些？在我國(guó)肝癌雖然發(fā)病率高，但有相對(duì)好發(fā)人群，也就是說(shuō)具有這些危險(xiǎn)因素的人群容易患有肝癌，而對(duì)于沒(méi)有這些危險(xiǎn)因素的人群其發(fā)病率并沒(méi)有那么高，對(duì)于好發(fā)人群的篩查是做到早期診斷早治療的關(guān)鍵，也是改善預(yù)后的有效的方式，那么我們來(lái)了解一下肝癌的好發(fā)人群有哪些？在我國(guó)，肝癌高危人群主要包括：乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、過(guò)度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性。肝癌的好發(fā)人群多久查一次？每次需要查哪些項(xiàng)目呢？肝癌的篩查相對(duì)簡(jiǎn)單，需要借助于肝臟超聲顯像和血清甲胎蛋白（AFP）進(jìn)行肝癌早期篩查，如發(fā)現(xiàn)異常則需要進(jìn)一步檢查。建議好發(fā)人群至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次檢查通過(guò)實(shí)現(xiàn)社區(qū)、醫(yī)院一體化篩查新模式，做到應(yīng)篩盡篩、應(yīng)治早治。如果發(fā)現(xiàn)了肝臟可疑占位或者甲胎蛋白升高后，則需要進(jìn)一步檢查來(lái)明確是不是發(fā)生了肝癌，如增強(qiáng)CT、增強(qiáng)核磁、超聲造影或PET-CT，如果還是不能明確診斷，必要時(shí)還可以進(jìn)行肝臟占位穿刺活檢。如果已經(jīng)診斷肝癌該如何治療？肝癌的治療手段很多，包括常見(jiàn)的方式包括：肝癌手術(shù)切除、肝癌消融、TACE、肝移植、放療、靶向、免疫、釔90、CAR-T、中藥等等。相信不少肝癌病人會(huì)遇到這樣的困擾，到底該如何選擇？為什么同樣診斷肝癌但治療方式完全不一樣呢？確實(shí)，肝癌的治療方法很多，而且肝癌的治療方法的選擇非常關(guān)鍵，尤其是初始治療，不同的治療方式是決定病人生存時(shí)間的關(guān)鍵因素，因此更應(yīng)該慎重選擇?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》是我國(guó)對(duì)于肝癌的診療最高級(jí)別、最權(quán)威的指導(dǎo)，我們根據(jù)指南來(lái)看看該如何選擇。?在此，我們看到了不同分期肝癌的治療方式是不一樣的，早期和部分中期的肝癌首選治療是肝癌手術(shù)切除，在各個(gè)推薦的治療方式中都是第1位的，也就說(shuō)明了手術(shù)切除的效果是最好的，而且現(xiàn)在有了腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)，病人恢復(fù)快，3-5天就能出院，是早中期肝癌病人的最佳選擇。是不是所有病人都應(yīng)選擇手術(shù)切除呢，當(dāng)然也不是，也有一小部分病人因?yàn)槟[瘤的位置、年齡因素或其他的原因不能耐受手術(shù)切除術(shù)，也可以選擇消融治療。指南中指出肝移植也是早中期肝癌的治療方式之一，肝移植能最大限度去除腫瘤，不但如此，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病人患有肝癌是因?yàn)橛胁《拘愿窝谆蛘吒斡不葐?wèn)題，肝移植也同時(shí)去除了肝癌生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)的環(huán)境，因此肝移植是治療肝癌最徹底的方式，同時(shí)對(duì)降低腫瘤遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)也最有效，因此是治療肝癌最徹底的方式，但因供體緊缺等因素，并不是所有人都適合肝移植手術(shù)。手術(shù)切除并不是中晚期肝癌治療的第一選擇，而應(yīng)首選TACE和系統(tǒng)治療，其中也包括了靶向治療、免疫治療等。如果肝癌分期比較晚，是不是就完全沒(méi)有手術(shù)機(jī)會(huì)了呢？答案：不是。通過(guò)靶向、免疫、介入等多種轉(zhuǎn)化治療手段，一部分中晚期肝癌病人也有可能獲得根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，從而使其生存時(shí)間大大延長(zhǎng)。釔90、CAR-T、中藥等治療也是肝癌重要的輔助治療手段。通過(guò)本文希望人們對(duì)肝癌的篩查和治療有較為全面的認(rèn)識(shí)，從而達(dá)到早診斷早治療，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量的目的。?

指南與共識(shí)|原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）原創(chuàng)中華消化外科雜志中華消化外科雜志2024-04-2214:17云南如何引用中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組.原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）[J].中華消化外科雜志,2024,23(4):492-513.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.●本文發(fā)表在《中華消化外科雜志》2024年第23卷第4期，歡迎閱讀、引用《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》定稿發(fā)布會(huì)，2024年3月2日，上海作者中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組通信作者樊嘉，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海摘要我國(guó)目前仍有超過(guò)一半的肝癌患者在初診時(shí)即為中晚期，喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)，而部分可手術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，導(dǎo)致患者總體生存較差。隨著外科手術(shù)技術(shù)的革新、系統(tǒng)治療和局部治療手段的豐富和進(jìn)步，通過(guò)多模式綜合治療策略為腫瘤轉(zhuǎn)化提供可能、使患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，同時(shí)有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，從而實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)期生存獲益。此外，近年來(lái)研究者對(duì)轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇、病灶評(píng)估、療效預(yù)測(cè)、并發(fā)癥處理等方面進(jìn)行了進(jìn)一步有益探索。在原有共識(shí)的基礎(chǔ)上修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》，提出了在肝癌轉(zhuǎn)化治療和圍手術(shù)期治療領(lǐng)域的治療策略和實(shí)施過(guò)程需要解決的問(wèn)題，以期為推動(dòng)該領(lǐng)域研究和臨床實(shí)踐奠定基礎(chǔ)。關(guān)鍵詞肝腫瘤；轉(zhuǎn)化治療；圍手術(shù)期治療；共識(shí)；中國(guó)隨著《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》《肝細(xì)胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)》《肝癌術(shù)后輔助治療中國(guó)專家共識(shí)》的發(fā)布，轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療理念在肝癌治療的臨床實(shí)踐中被進(jìn)一步推廣應(yīng)用［1］。經(jīng)過(guò)實(shí)踐探索，在轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方面涌現(xiàn)出更多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，尤其是適應(yīng)中國(guó)國(guó)情的研究成果相繼問(wèn)世。為進(jìn)一步理清概念、規(guī)范治療，改善原發(fā)性肝癌患者預(yù)后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肝臟腫瘤學(xué)分會(huì)等組織全國(guó)肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）。本共識(shí)由執(zhí)筆專家通過(guò)搜索PubMed、EMBASE、Cochrane和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)以及近年來(lái)國(guó)際會(huì)議收錄的論文摘要［主要來(lái)源于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）］等公共數(shù)據(jù)庫(kù)，以“肝細(xì)胞癌”“轉(zhuǎn)化治療”“新輔助治療”“輔助治療”“圍手術(shù)期治療”“經(jīng)動(dòng)脈介入治療”“系統(tǒng)治療”“局部治療”“放療”等作為檢索詞，將主題詞與自由詞相結(jié)合，進(jìn)行中英文檢索；結(jié)合《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》相關(guān)內(nèi)容、熱點(diǎn)問(wèn)題和近年國(guó)內(nèi)專家實(shí)際臨床應(yīng)用情況，對(duì)共識(shí)進(jìn)行修訂。本共識(shí)證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)及推薦參考國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)估參照證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見(jiàn)分級(jí)、制定和評(píng)價(jià)方法學(xué)（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）的指導(dǎo)原則，采用《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)2011版》作為輔助工具具體執(zhí)行證據(jù)分級(jí)（證據(jù)等級(jí)1~5），見(jiàn)附錄1。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見(jiàn)的方法上，本共識(shí)主要參考GRADE對(duì)推薦意見(jiàn)分級(jí)的指導(dǎo)原則，同時(shí)結(jié)合ASCO指南的分級(jí)方案對(duì)推薦意見(jiàn)分級(jí)做了部分修改（附錄2）。本共識(shí)中將推薦意見(jiàn)分為A（強(qiáng)推薦）、B（中等程度推薦）和C（弱推薦）3個(gè)等級(jí)。本共識(shí)采用電子投票方式計(jì)算共識(shí)度。表決意見(jiàn)分為5級(jí)：A級(jí)為完全同意；B級(jí)為同意，但有小修改意見(jiàn)；C級(jí)為同意，但有較大修改意見(jiàn)；D級(jí)為中立；E級(jí)為不同意。共識(shí)度%=（A+B）專家位數(shù)/所有專家位數(shù)×100%。對(duì)共識(shí)度的權(quán)衡應(yīng)兼顧患者獲益（有效性和安全性）方案的可及性和效價(jià)比、患者意愿、資源的合理利用以及證據(jù)等級(jí)等。若共識(shí)度≥80%，則視為達(dá)成共識(shí)并通過(guò)；若共識(shí)度＜80%，則在討論會(huì)現(xiàn)場(chǎng)征詢意見(jiàn)，會(huì)后執(zhí)筆專家根據(jù)討論結(jié)果形成新陳述，并以函詢的方式再次進(jìn)行投票計(jì)算共識(shí)度。本共識(shí)經(jīng)討論初步達(dá)成20條共識(shí)意見(jiàn)。2023年11月11日，97位專家組成員共同參與討論會(huì)并逐條對(duì)相關(guān)陳述進(jìn)行討論和共識(shí)度投票，最終更新共達(dá)成18條共識(shí)意見(jiàn)。一、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療現(xiàn)狀原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康［2］。原發(fā)性肝癌中75%~85%為肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）。外科根治性治療仍是肝癌實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存最有效的治療手段。早期肝癌［中國(guó)肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期］首選手術(shù)切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存時(shí)間可＞5年。然而，肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%［3］。約64%的中國(guó)肝癌患者在初診時(shí)已屬于中晚期（CNLCⅡb期、Ⅲa期和Ⅲb期）［4］。此類患者預(yù)后差，雖有部分患者仍能從手術(shù)切除中獲益，但絕大多數(shù)患者已不適合首選手術(shù)切除，需通過(guò)轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療等多學(xué)科綜合治療方式，以進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期生存率。近年來(lái)，肝癌的非手術(shù)治療取得顯著進(jìn)展。系統(tǒng)抗腫瘤治療，特別是靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的聯(lián)合應(yīng)用，如阿替利珠單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）聯(lián)合貝伐珠單抗（IMbrave150研究）、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（IBI305）（ORIENT-32研究）、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（CARES?310研究）等用于晚期或不可切除肝癌可獲得20%~30%（基于RECIST1.1）的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），中位生存時(shí)間提高至約20個(gè)月［5］。另一方面，TACE、肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）和放射治療等局部治療手段也通過(guò)技術(shù)和藥物的改進(jìn)、與其他治療方式的聯(lián)合，在縮小腫瘤、控制癌栓、改善預(yù)后等方面較以往取得更好的效果。基于上述探索，共識(shí)編審委員會(huì)以多學(xué)科參與、多方案共存、多元化結(jié)論為特點(diǎn)，結(jié)合既有方案以及客觀可信的數(shù)據(jù)，形成肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療路線圖（圖1）。二、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療相關(guān)定義的再認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)化治療概念：依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［2］，肝癌手術(shù)切除的基本原則包括：（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無(wú)殘留腫瘤。（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術(shù)后肝功能代償，減少手術(shù)并發(fā)癥、降低病死率。基于此，能夠按照上述基本原則行手術(shù)切除的肝癌患者被認(rèn)為是適合手術(shù)切除的患者，反之則不適合手術(shù)切除。轉(zhuǎn)化治療即指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過(guò)干預(yù)后獲得適合手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，干預(yù)手段主要包括有功能的剩余肝臟體積（futureliverremnant，F(xiàn)LR）轉(zhuǎn)化和腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期、不適合手術(shù)切除但具有潛在切除可能的肝癌患者。圍手術(shù)期治療概念：圍繞肝癌手術(shù)全過(guò)程的治療，其目的是進(jìn)一步降低肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠(yuǎn)期生存率。圍手術(shù)期治療主要包括新輔助治療、術(shù)中相關(guān)治療以及術(shù)后輔助治療等。對(duì)于明確存在術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，如微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）、肉眼癌栓、多發(fā)腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤長(zhǎng)徑＞5cm、鄰近臟器受累等，建議行積極的圍手術(shù)期治療。新輔助治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者。術(shù)后輔助治療的適用人群依據(jù)臨床特征、術(shù)后病理學(xué)及分子分型等綜合判定。轉(zhuǎn)化治療與圍手術(shù)期治療兩者是內(nèi)在統(tǒng)一的，其實(shí)質(zhì)或最終目的都是為了實(shí)現(xiàn)患者的治愈性轉(zhuǎn)化，從而使患者獲得長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。共識(shí)1：轉(zhuǎn)化治療指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過(guò)干預(yù)后獲得適合手術(shù)切除機(jī)會(huì)，干預(yù)手段主要包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化和腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化。共識(shí)2：圍手術(shù)期治療指圍繞肝癌手術(shù)全過(guò)程的治療，其目的是為了進(jìn)一步降低手術(shù)切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠(yuǎn)期生存率，主要包括新輔助治療、術(shù)中相關(guān)治療以及術(shù)后輔助治療等。三、肝癌轉(zhuǎn)化治療中有功能的FLR轉(zhuǎn)化實(shí)施手術(shù)切除的必要條件包括：肝功能Child-PughA級(jí)、ICGR15＜30%；FLR須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積（standardlivervolume，SLV）的40%以上（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無(wú)肝纖維化或肝硬化者）。有肝功能損害者，則需保留更多的FLR。有功能的FLR不足是肝癌外科學(xué)無(wú)法手術(shù)切除的重要原因。對(duì)于這類患者，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)就是將有功能的FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿腇LR足夠［2，6］。（一）門靜脈栓塞術(shù)（portalveinembolization，PVE）PVE是指經(jīng)門靜脈栓塞腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤的一種治療方式，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%~20%。PVE后剩余肝臟增生耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)（通常需4~6周），約有＞20%的患者因等待增生期間腫瘤進(jìn)展或有功能的FLR增生不足而最終失去手術(shù)機(jī)會(huì)［7-8］。對(duì)于這部分患者，目前的治療策略有聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞、動(dòng)脈結(jié)扎，以期進(jìn)一步促進(jìn)FLR增生并控制腫瘤進(jìn)展［9］或者行拯救性聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除腫瘤［10］。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴(yán)重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對(duì)于預(yù)期有功能的FLR增生時(shí)間較長(zhǎng)（如較嚴(yán)重的肝硬化、年齡較大的患者），腫瘤進(jìn)展可能較快的患者，需謹(jǐn)慎使用PVE。（二）ALPPSALPPS是近年來(lái)肝膽外科領(lǐng)域的重要?jiǎng)?chuàng)新之一，通?？稍?~2周誘導(dǎo)產(chǎn)生47%~192%的剩余肝臟增生率，高于PVE，為有功能的FLR不足的患者提供短時(shí)期內(nèi)手術(shù)治療機(jī)會(huì)。因兩期手術(shù)間隔時(shí)間短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%~100%［11-12］。盡管隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和經(jīng)驗(yàn)積累，與ALPPS相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥及病死率已較ALPPS開(kāi)展初期減少，但對(duì)于并發(fā)癥的處理仍值得關(guān)注。近年來(lái)已出現(xiàn)多種ALPPS改進(jìn)手術(shù)方式，主要集中于一期手術(shù)肝斷面分隔的操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS，進(jìn)一步提高了ALPPS手術(shù)安全性。ALPPS聯(lián)合挽救性肝動(dòng)脈栓塞對(duì)于合并輕中度肝硬化的肝癌患者，能夠達(dá)到近100%的手術(shù)切除率［13］。近期的RCT結(jié)果顯示：ALPPS較PVE在誘導(dǎo)FLR增生的能力方面具有顯著優(yōu)勢(shì)［14］。ALPPS通常應(yīng)限定于以下患者：年齡＜65歲、肝功能正常（Child-PughA級(jí)，ICGR15＜20%）、FLR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV＜40%）、一般狀態(tài)良好、手術(shù)耐受力良好、無(wú)嚴(yán)重肝硬化、無(wú)嚴(yán)重脂肪變性肝病、無(wú)嚴(yán)重門靜脈高壓癥。共識(shí)3：有功能的FLR轉(zhuǎn)化是指針對(duì)有功能的FLR不足的肝癌患者，短期內(nèi)增加有功能的FLR。其具體方式包括ALPPS、PVE，ALPPS較PVE具有較高的轉(zhuǎn)化效率（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。四、肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化（一）系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用肝癌的系統(tǒng)抗腫瘤治療歷經(jīng)了化療、靶向、ICIs和靶向免疫聯(lián)合之路。目前我國(guó)已獲批用于中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療一線適應(yīng)證的靶向藥物包括：索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼；獲批的化療方案為含奧沙利鉑的FOLFOX4方案；獲批的ICIs包括阿替利珠單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。鑒于以ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案其近、遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于ICIs單藥治療，目前指南和共識(shí)一致優(yōu)先推薦的方案為PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合抗血管生成藥物以及PD?L1單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）單抗［15-17］，相應(yīng)的聯(lián)合方案包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗。此外，尚有ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物的Ⅲ期臨床研究（派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼、特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼或貝伐珠單抗、HLX10聯(lián)合HLX04、SCT-I10A聯(lián)合SCT510等），ICIs聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究（卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4）以及ICIs聯(lián)合ICIs的Ⅲ期臨床研究（納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、信迪利單抗聯(lián)合IBI310）等正在進(jìn)行中，部分已完成入組，結(jié)果值得期待。中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效提升進(jìn)一步促進(jìn)了早中期肝癌聯(lián)合治療模式的發(fā)展，系統(tǒng)抗腫瘤治療已成為轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期應(yīng)用的重要手段。通過(guò)搜索公共數(shù)據(jù)庫(kù)，與轉(zhuǎn)化治療相關(guān)的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案概覽見(jiàn)表1。化角度考察系統(tǒng)抗腫瘤治療方案，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進(jìn)展率、至緩解時(shí)間、病灶緩解持續(xù)時(shí)間和緩解程度。國(guó)內(nèi)外研究者在轉(zhuǎn)化治療方案的選擇上存在差異。基于藥物可及性和強(qiáng)抗腫瘤活性等原因，我國(guó)學(xué)者大多采納PD?1單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案（表1）。而在國(guó)外臨床實(shí)踐中，部分非病毒相關(guān)肝癌可單用侖伐替尼獲得轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)；部分晚期肝癌則采用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。目前，由于肝癌轉(zhuǎn)化治療的適用人群標(biāo)準(zhǔn)不一、轉(zhuǎn)化方案不同，轉(zhuǎn)化成功率波動(dòng)范圍大，根據(jù)分期路徑選擇轉(zhuǎn)化治療的方案尚不成熟。綜合表1所述的小樣本報(bào)道，單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需鑒別無(wú)法行手術(shù)切除的原因，重視病因?qū)W的處理，在多學(xué)科診療模式（multi?disciplinaryteam，MDT）框架下，關(guān)注腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對(duì)轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開(kāi)展具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的大型臨床研究，力爭(zhēng)使患者最大程度獲益。共識(shí)4：抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級(jí)3，推薦A）。建議在MDT框架下，關(guān)注腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對(duì)轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的可能影響（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。（二）經(jīng)動(dòng)脈介入治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用1.TACETACE是針對(duì)中晚期不可切除肝癌常用的治療方法，也是有效的肝癌轉(zhuǎn)化傳統(tǒng)治療手段。目前TACE術(shù)中化療藥物的選擇廣泛，建議根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、體表面積、既往用藥及合并疾病等情況選擇配伍與用量［35］。此外，除了傳統(tǒng)TACE以外，藥物洗脫微球TACE的出現(xiàn)，使得在栓塞血管的同時(shí)能緩慢持久地釋放化療藥物，并在中晚期肝癌的治療中發(fā)揮著重要的作用［36］。經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化后接受手術(shù)切除的患者5年生存率為25%~57%，與初始可切除患者大致相當(dāng)［37］。1項(xiàng)納入831例中國(guó)肝癌患者的回顧性研究表明，對(duì)于其中82例經(jīng)TACE治療后獲得部分緩解的患者，手術(shù)切除組較保守治療組總生存時(shí)間（overallsurvival，OS）延長(zhǎng)（49個(gè)月比31個(gè)月，P=0.027）、5年生存率提高（26%比10%，P=0.019）［38］。TACE治療后的ORR（尤其是部分緩解率＞90%）是影響序貫外科治療長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素［39］。多次TACE可能引起肝功能損害，且治療緩解率下降。有研究結(jié)果顯示：首次TACE的療效是影響長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素［40］。若經(jīng)過(guò)連續(xù)≥3次TACE治療后仍處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，則為TACE抵抗，需及時(shí)調(diào)整治療方案。采用精細(xì)TACE可以減少TACE異質(zhì)性，以提高ORR［41］。TACE聯(lián)合其他局部治療可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化成功率。1項(xiàng)研究納入接受TACE聯(lián)合HAIC治療的初始不可手術(shù)切除肝癌患者，其中56.1%的患者腫瘤長(zhǎng)徑≥10cm，結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合HAIC的轉(zhuǎn)化率高于單用TACE（48.8%比9.5%，P＜0.001）［42］。另外，TACE聯(lián)合PVE降低腫瘤負(fù)荷同時(shí)，促使FLR代償性快速增生，為轉(zhuǎn)化切除創(chuàng)造條件［43］。2023年我國(guó)1項(xiàng)多中心、回顧性、真實(shí)世界研究（CHANCE001）結(jié)果顯示：對(duì)于不可切除肝癌，TACE聯(lián)合TKIs和PD?1/PD?L1單抗治療的臨床療效優(yōu)于單用TACE治療，ORR顯著提高（60.1%比32.0%，P＜0.001，基于改良RECIST）［44］。LAUNCH研究（NCT03905967）結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合TACE相較于侖伐替尼單藥可提高晚期肝癌患者的臨床獲益，侖伐替尼聯(lián)合TACE組中有26例（15.3%）患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，其中2例患者獲得病理學(xué)完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）［45］。另1項(xiàng)多中心回顧性研究納入181例接受TACE聯(lián)合侖伐替尼及PD?1單抗治療的不可切除肝癌患者，其中77例患者成功轉(zhuǎn)化，中位轉(zhuǎn)化時(shí)間為4.3個(gè)月［46］。2023年ASCO報(bào)道的1項(xiàng)前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合多納非尼及卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌，ORR為81.3%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為80%［47］。TACE與系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合需注意肝功能保護(hù)，宜優(yōu)先選擇對(duì)肝功能影響小的藥物。共識(shí)5：采用精細(xì)TACE以提高ORR，同時(shí)應(yīng)適當(dāng)控制TACE次數(shù)，避免多次TACE引起肝功能損害。TACE與其他局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。2.HAIC近年來(lái)，我國(guó)研究者以FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）為基礎(chǔ)的HAIC治療在中晚期肝癌患者中取得較好療效。Lyu等［41］報(bào)道的1項(xiàng)針對(duì)晚期肝癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC較索拉非尼顯示出較高的有效率（ORR：31.5%比1.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和轉(zhuǎn)化率（12.3%比0.8%）。我國(guó)另外1項(xiàng)針對(duì)315例不可手術(shù)切除肝癌患者（肝內(nèi)腫瘤長(zhǎng)徑≥7cm）的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC組ORR（46%比18%，P＜0.001，基于RECIST1.1）及轉(zhuǎn)化切除率（24%比12%，P=0.002）均優(yōu)于TACE組［48］。此外，HAIC聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療可以進(jìn)一步提高療效。1項(xiàng)針對(duì)合并門靜脈癌栓肝癌患者的RCT結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合索拉非尼組OS、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-freesurvival，PFS）均較索拉非尼單藥組延長(zhǎng)，ORR提高（40.8%比2.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1），同時(shí)聯(lián)合組的手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率也高于索拉非尼單藥組（12.8%比0.8%，P＜0.001）［49］。另1項(xiàng)針對(duì)合并Vp3/Vp4門靜脈癌栓肝癌患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)比索拉非尼，HAIC聯(lián)合索拉非尼取得較高的ORR（41%比3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）［50］。以HAIC治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合靶向和ICIs三聯(lián)方案的臨床研究逐漸增多。1項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：與侖伐替尼單藥比較，HAIC聯(lián)合侖伐替尼和特瑞普利單抗可獲得較高的ORR（59.2%比9.3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和較高的轉(zhuǎn)化率（12.7%比0）［51］。2022年ASCO更新的2項(xiàng)三聯(lián)治療同樣取得了較好的療效。在1項(xiàng)報(bào)道HAIC聯(lián)合阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的Ⅱ期臨床研究（TRIPLET）中，ORR達(dá)到70.96%（基于RECIST1.1）［52］。另1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，HAIC聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗類似物（IBI305）治療初始不可切除肝癌的ORR則為66.7%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化成功率為66.7%［53］。2023年ASCO更新的兩項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示：侖伐替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為56.3%（基于RECIST1.1），轉(zhuǎn)化率為31.25%［54］。侖伐替尼+替雷利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為94.4%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為38.9%［55］。2023年ESMO報(bào)道的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：多納非尼+信迪利單抗聯(lián)合HAIC的ORR為80.6%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為58.3%［56］。以上結(jié)果或應(yīng)限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌或合并門靜脈癌栓的患者，在其他腫瘤負(fù)荷的肝癌中，TACE仍為主要的治療方案。共識(shí)6：對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大或合并門靜脈癌栓不可手術(shù)切除的肝癌患者，HAIC治療具有較高的ORR和轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。目前HAIC治療推薦的化療方案為FOLFOX，通常需要連續(xù)完成≥4次的療程。在HAIC基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向和（或）免疫治療，可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（三）放射治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用肝癌對(duì)于放射治療敏感，中等劑量的放療即可獲得較好的腫瘤緩解率。對(duì)于不適合手術(shù)切除的肝癌患者，接受放療后如能轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，可獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。2014年韓國(guó)Lee等［57］回顧性分析264例肝癌患者行同步放化療的療效，結(jié)果顯示：肝內(nèi)病灶接受大約DT45Gy/25分次放療，聯(lián)合使用5?FU+順鉑化療，最終有18例患者獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，術(shù)后中位OS為40個(gè)月。1項(xiàng)回顧性研究納入了接受放療聯(lián)合HAIC治療的局部晚期初始不可切除肝癌患者，其中41例（16.9%）患者轉(zhuǎn)化成功后接受手術(shù)切除，手術(shù)組和未手術(shù)組5年總生存率分別為49.6%和9.8%（P＜0.001）［58］。近期韓國(guó)1項(xiàng)研究收集2005—2016年637例局部晚期肝癌患者行放療同步HAIC治療的數(shù)據(jù)，根據(jù)放療劑量分為＜72Gy組和≥72Gy組，結(jié)果顯示：＜72Gy組和≥72Gy組治療后轉(zhuǎn)化率分別為12%和20%（P=0.03）；轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)組患者較未手術(shù)切除組患者的中位OS顯著延長(zhǎng)，分別為104個(gè)月比11個(gè)月（P＜0.001）［59］。放療可聯(lián)合靶向及ICIs進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。近期，香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院開(kāi)展了1項(xiàng)前瞻性研究，探索TACE+立體定向放療（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）+PD?L1單抗（avelumab）序貫治療不可切除肝癌的結(jié)局，12%（4/33）的患者經(jīng)過(guò)三聯(lián)療法后，獲得了根治性治療（2例手術(shù)、2例消融），術(shù)后24個(gè)月總生存率為100%［60］。另1項(xiàng)傾向評(píng)分匹配分析結(jié)果顯示：與單獨(dú)行SBRT的患者比較，SBRT聯(lián)合侖伐替尼治療的患者的中位OS（16.8個(gè)月比11.0個(gè)月，P=0.043）、ORR（54.29%比22.86%，P=0.007，基于改良RECIST）均顯著提高，有望成為轉(zhuǎn)化治療的可選方案［61］。共識(shí)7：在其他局部治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合放射治療，可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化治療成功率（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。五、轉(zhuǎn)化治療的必要性、時(shí)機(jī)選擇和注意事項(xiàng)（一）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的必要性轉(zhuǎn)化治療的意義在于使患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，繼而獲得較長(zhǎng)的無(wú)瘤生存時(shí)間及OS，縮短藥物維持治療的時(shí)間。目前轉(zhuǎn)化治療研究多以短期獲益（如手術(shù)切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率等）作為主要觀察指標(biāo)，以長(zhǎng)期生存作為主要研究終點(diǎn)的研究不多。部分回顧性研究結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長(zhǎng)期獲益更高，如Fan等［62］的研究顯示：肝癌患者經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化切除后1、3、5年總生存率分別為80%、65%、56%。Kulik等［63］發(fā)現(xiàn)經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（transcatheterarterialradio?embolization，TARE）轉(zhuǎn)化切除后患者1、2、3年總生存率分別為84%、54%、27%。Lewandowski等［64］的研究結(jié)果顯示：采用TACE和TARE兩種治療手段的患者術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間分別為7.1個(gè)月和17.7個(gè)月。Shindoh等［65］和Kaneko等［66］發(fā)現(xiàn)接受TKIs類藥物轉(zhuǎn)化切除患者的無(wú)瘤生存時(shí)間和OS均顯著延長(zhǎng)。Zhu等［27］發(fā)現(xiàn)經(jīng)TKIs類藥物聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除后，在中位隨訪時(shí)間達(dá)到11個(gè)月時(shí)，8例患者無(wú)瘤生存，且4例已停藥。Zhu等［24］對(duì)接受TKIs聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除患者的長(zhǎng)期生存進(jìn)行了隨訪，在中位隨訪時(shí)間達(dá)21.5個(gè)月時(shí)，接受手術(shù)切除組患者的OS長(zhǎng)于未接受手術(shù)切除組的患者（中位OS：未達(dá)到比15.9個(gè)月，P＜0.001）；接受手術(shù)切除的患者1、2年總生存率分別為95.8%和95.8%，未接受手術(shù)切除的患者1、2年總生存率分別為53.2%和35.8%；24例接受手術(shù)切除的患者中，14例（60.9%）患者已停藥。但這些回顧性研究可能存在選擇偏倚，且對(duì)于不可切除肝癌的定義以及手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。Zhang等［23］近期發(fā)表的1項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合PD?1單抗轉(zhuǎn)化治療后，12個(gè)月的無(wú)復(fù)發(fā)生存（recurrencefreesurvival，RFS）率為47.6%，術(shù)后中位OS為31.4個(gè)月（95%CI為12.6個(gè)月至未達(dá)到）。在接受轉(zhuǎn)化治療的患者中，已發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效系統(tǒng)抗腫瘤治療可實(shí)現(xiàn)pCR［27，29，67?68］。目前尚無(wú)證據(jù)支持獲得pCR的肝癌患者繼續(xù)采用非手術(shù)治療后長(zhǎng)期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術(shù)治療，也無(wú)法證實(shí)患者達(dá)到pCR。對(duì)于經(jīng)過(guò)治療達(dá)到影像學(xué)緩解的患者，是否需手術(shù)亦無(wú)定論。目前研究結(jié)果顯示：大多數(shù)出現(xiàn)影像學(xué)緩解的患者，即使持續(xù)用藥也會(huì)在1~1.5年左右進(jìn)展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間（durationofresponse，DoR）為16.6個(gè)月［69］，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位DoR為18.1個(gè)月［5］。總結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)，即使是化療后影像上消失（影像學(xué)完全緩解）的病灶，在持續(xù)隨訪過(guò)程中，也有＞50%病灶出現(xiàn)復(fù)發(fā)［70］。因此，預(yù)期手術(shù)切除可使患者獲得更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存時(shí)間和OS。此外，轉(zhuǎn)化切除對(duì)減少藥物暴露和相關(guān)的不良反應(yīng)同樣具有重要意義。與化療比較，靶向聯(lián)合ICIs治療的緩解程度可能更高，但治療后影像學(xué)上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枋中g(shù)切除，需前瞻性的對(duì)照研究予以回答。與此同時(shí)，還需評(píng)估手術(shù)切除本身的風(fēng)險(xiǎn)與創(chuàng)傷。共識(shí)8：手術(shù)切除是轉(zhuǎn)化成功后患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段。手術(shù)切除不僅可以消滅潛在殘留腫瘤細(xì)胞，且術(shù)后病理學(xué)檢查可為后續(xù)輔助治療提供指導(dǎo)意見(jiàn)（證據(jù)等級(jí)3，推薦A）。（二）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的時(shí)機(jī)1.基于腫瘤反應(yīng)選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)許多學(xué)者認(rèn)為，針對(duì)不適合手術(shù)切除的患者，一旦達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，就應(yīng)盡早切除。然而研究結(jié)果顯示：肝癌轉(zhuǎn)化切除后患者的無(wú)瘤生存時(shí)間與病理學(xué)緩解程度相關(guān)，出現(xiàn)病理學(xué)緩解的患者術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間更長(zhǎng)［67，71］。因此，轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于是否適合手術(shù)切除，還應(yīng)評(píng)估腫瘤緩解程度，后者與術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存更為相關(guān)。轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達(dá)到客觀緩解（縮瘤或者降期）或保持病灶穩(wěn)定一段時(shí)間（如3~4個(gè)月），可能是切除后獲得較好抗腫瘤學(xué)效果的前提條件。共識(shí)9：轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于是否適合手術(shù)切除，還應(yīng)評(píng)估腫瘤緩解程度，后者與術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存更為相關(guān)（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。2.基于安全性選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時(shí)機(jī)還應(yīng)考慮手術(shù)的安全性。術(shù)前治療手段不同，轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)時(shí)機(jī)也各不相同。針對(duì)系統(tǒng)抗腫瘤治療，少有研究明確術(shù)前需停藥的時(shí)間。小分子靶向藥物為持續(xù)性用藥，目前無(wú)明確術(shù)前停藥時(shí)間。根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)告，術(shù)前持續(xù)用藥不會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加［72?73］，部分案例報(bào)告中術(shù)前停藥1周后即可進(jìn)行手術(shù)［74］。貝伐珠單抗半衰期約為20d，且其抗血管生成作用可能導(dǎo)致手術(shù)出血增加并影響傷口愈合［75］。從腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，針對(duì)貝伐珠單抗，術(shù)前通常需停藥＞4周，以保證肝切除的安全性。ICIs治療常為周期性用藥方案，已有文獻(xiàn)報(bào)告建議肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)在最后用藥周期結(jié)束后的4周內(nèi)進(jìn)行［76?77］。若在靶向治療或ICIs治療用藥期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，則應(yīng)在停藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至Ⅰ級(jí)或正常后進(jìn)行手術(shù)。另外，由于免疫性肝炎可能增加手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于經(jīng)PD?1/PD?L1單抗轉(zhuǎn)化治療的患者，手術(shù)安全性評(píng)估時(shí)需重點(diǎn)考慮是否存在免疫性肝炎。對(duì)于免疫性肝炎的評(píng)估，除了常規(guī)的ALT和AST等肝細(xì)胞損傷指標(biāo)之外，必要時(shí)做肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查，觀察炎癥細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以及肝細(xì)胞壞死的情況。目前抗血管生成藥物聯(lián)合PD?1/PD?L1單抗治療對(duì)術(shù)后肝臟功能以及手術(shù)安全性影響的相關(guān)研究較少，仍需積累更多數(shù)據(jù)以確定合理的術(shù)前評(píng)估策略。Shen等［78］的研究結(jié)果顯示：與同期直接接受手術(shù)切除的肝癌患者比較，接受PD?1單抗聯(lián)合TKIs轉(zhuǎn)化后切除的肝癌患者術(shù)中出血量更多、住院時(shí)間更長(zhǎng)，但兩組患者術(shù)后30d發(fā)病率和90d病死率相似。Luo等［79］以局部治療聯(lián)合TKIs類藥物和PD?1單抗作為轉(zhuǎn)化治療方案的研究也得出了類似結(jié)論。因此，對(duì)擬行轉(zhuǎn)化后切除的患者需行精細(xì)術(shù)前評(píng)估和圍手術(shù)期管理，以保證手術(shù)切除的安全性。既往研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前TACE可導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，增加術(shù)中出血量及手術(shù)操作難度［80］。但更多學(xué)者指出：在末次TACE與手術(shù)間隔時(shí)間足夠長(zhǎng)時(shí)，TACE對(duì)手術(shù)的影響較小，對(duì)圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率、病死率等無(wú)明顯影響，并建議術(shù)前末次TACE與手術(shù)間隔≥4周（中位時(shí)間間隔為6周）［81-82］。盡管TACE后數(shù)周內(nèi)部分患者存在肝周炎性粘連，但其對(duì)手術(shù)操作及手術(shù)短期預(yù)后無(wú)明顯負(fù)面影響。在部分TACE聯(lián)合PVE作為轉(zhuǎn)化治療的患者中，研究者建議在PVE結(jié)束后每2周評(píng)估FLR，當(dāng)FLR及ICGR15達(dá)到手術(shù)指征時(shí)可采取手術(shù)［83］。在TACE治療期間易出現(xiàn)肝功能受損的情況，應(yīng)在肝功能恢復(fù)后進(jìn)行手術(shù)。門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術(shù)之間的時(shí)間間隔一般為8周，可以最大程度減少肝功能受損、術(shù)中出血量及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率［84］。共識(shí)10：手術(shù)安全性是轉(zhuǎn)化切除前評(píng)估的重要內(nèi)容，不僅需評(píng)估通常肝切除手術(shù)必備的安全性檢查項(xiàng)目，還需重點(diǎn)評(píng)估前期轉(zhuǎn)化治療對(duì)肝臟造成的潛在影響。手術(shù)前，小分子靶向藥物建議停藥＞1周，PD-1/PD-L1單抗建議停藥＞2周，貝伐珠單抗建議停藥＞4周；若行TACE，需在末次TACE治療4周后進(jìn)行手術(shù)；門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術(shù)之間的時(shí)間間隔通常為8周（證據(jù)等級(jí)4，推薦B）。六、轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的后續(xù)治療對(duì)于轉(zhuǎn)化成功達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，其術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方案已被證實(shí)確切有效，因此術(shù)后首選繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療。但術(shù)后輔助治療方案的使用應(yīng)遵循有效性和安全性并重的原則。結(jié)合肝癌轉(zhuǎn)化治療相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及其他腫瘤轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗(yàn)，若轉(zhuǎn)化治療方案為多種藥物的聯(lián)合，如靶免治療，雙免疫聯(lián)合等，應(yīng)根據(jù)患者的體力狀況、不良反應(yīng)及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物。若轉(zhuǎn)化治療方案為藥物聯(lián)合局部治療，因術(shù)后靶病灶消失，可考慮術(shù)后進(jìn)行1~2次預(yù)防性TACE/HAIC治療后再予藥物治療維持［79，85］，或僅使用原轉(zhuǎn)化方案中的藥物治療并根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行藥物調(diào)整。對(duì)于轉(zhuǎn)化成功手術(shù)切除后輔助治療的持續(xù)時(shí)間，目前亦缺乏充足的數(shù)據(jù)。結(jié)合可切除肝癌術(shù)后輔助治療研究及目前普遍應(yīng)用的轉(zhuǎn)化治療方案無(wú)進(jìn)展生存數(shù)據(jù)，建議術(shù)后輔助治療持續(xù)6~12個(gè)月。此外，建議每3個(gè)月隨訪1次，密切觀察患者腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查變化。若連續(xù)2次影像學(xué)檢查結(jié)果顯示無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，連續(xù)3個(gè)月腫瘤標(biāo)志物正常且無(wú)上升趨勢(shì)，可考慮停藥。輔助治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者不能耐受，應(yīng)減藥或停藥。對(duì)于切除腫瘤標(biāo)本達(dá)到pCR的患者，可考慮縮短術(shù)后輔助治療時(shí)間。由于肝癌轉(zhuǎn)化切除后輔助治療的循證依據(jù)不足，鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)有條件的大型醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展符合倫理規(guī)范的超指南與共識(shí)的有益探索與創(chuàng)新研究。如當(dāng)前國(guó)內(nèi)正在開(kāi)展的晚期肝癌轉(zhuǎn)化TALENTOP研究。共識(shí)11：肝癌成功轉(zhuǎn)化后，可繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療，但需根據(jù)患者體力、不良反應(yīng)及耐受情況酌情調(diào)整方案；建議術(shù)后輔助治療持續(xù)6~12個(gè)月，且每3個(gè)月隨訪1次；連續(xù)2次影像學(xué)檢查顯示無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)且腫瘤標(biāo)志物保持正常達(dá)3個(gè)月且無(wú)上升趨勢(shì)可以考慮停藥（證據(jù)等級(jí)3，推薦A）。七、未獲得成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療對(duì)于中晚期肝癌患者，無(wú)論是否能夠經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療而獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，其治療的主要目標(biāo)均為延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，同時(shí)關(guān)注患者生命質(zhì)量。經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療后是否能夠獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，不僅取決于腫瘤的縮小，也與腫瘤的位置、患者的肝功能狀態(tài)、體能狀態(tài)等密切相關(guān)。因此，對(duì)于未能夠獲得轉(zhuǎn)化切除的患者，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，在相關(guān)指南的指導(dǎo)下，以高級(jí)別證據(jù)為基礎(chǔ)采用個(gè)體化的治療方案。對(duì)于一線治療失敗的患者（包括腫瘤進(jìn)展及治療不耐受），應(yīng)及時(shí)更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過(guò)的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式（如局部治療等），也可考慮參加臨床試驗(yàn)。如一線應(yīng)用PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，后續(xù)可采用侖伐替尼或索拉非尼等TKIs類藥物作為進(jìn)展后的治療選擇［86?87］。對(duì)于一線應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗治療失敗的患者，也可聯(lián)合CTLA-4抗體治療［88］。一線治療如采用TKIs，如索拉非尼或侖伐替尼等，二線可換用瑞戈非尼或阿帕替尼等［89?91］；或換用ICIs治療，包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、帕博利珠單抗等［92?94］。對(duì)于TACE治療抵抗或進(jìn)展的患者，應(yīng)聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療或轉(zhuǎn)換為單獨(dú)系統(tǒng)抗腫瘤治療的模式。對(duì)于腫瘤部分緩解或穩(wěn)定但仍無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)者，可維持目前治療。對(duì)于局部進(jìn)展的患者，除了轉(zhuǎn)換二線治療方案外，也可聯(lián)合局部治療。同時(shí)，對(duì)于中晚期肝癌發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，也需重視對(duì)基礎(chǔ)疾病的隨訪和治療。如對(duì)HBV-DNA進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，若發(fā)現(xiàn)HBV?DNA載量水平升高，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗病毒治療藥物，換用更高效的抗HBV藥物。共識(shí)12：未能成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療，需兼顧基礎(chǔ)肝病、前期治療方式、腫瘤進(jìn)展特征和患者意愿等因素綜合決策。根據(jù)疾病進(jìn)展的方式，及時(shí)更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過(guò)的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式，或參加合適的臨床研究（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。八、圍手術(shù)期治療（一）新輔助治療1.新輔助治療的價(jià)值新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。新輔助治療的價(jià)值已在惡性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中得到了證實(shí)，其意義在于：（1）早期處理隱匿病灶及微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。（2）改善局部晚期患者的預(yù)后。（3）使患者術(shù)前體能狀況良好，對(duì)治療更耐受。（4）因腫瘤尚未切除，新輔助治療可促進(jìn)釋放更多腫瘤新抗原，其中免疫治療療效更佳。（5）了解腫瘤對(duì)藥物的敏感性，判斷腫瘤生物學(xué)行為，為術(shù)后輔助治療方案的選擇提供依據(jù)。（6）可收集及分析治療前后組織及血液學(xué)標(biāo)本，有助于更好地開(kāi)展相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的標(biāo)志物，探索耐藥機(jī)制等。2.新輔助治療適用人群新輔助治療適用人群包括適合手術(shù)切除但術(shù)后合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的CNLCⅠb~Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期的肝癌患者，術(shù)前評(píng)估的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：肉眼癌栓、腫瘤長(zhǎng)徑＞5cm，多發(fā)腫瘤，鄰近臟器受累、術(shù)前AFP水平較高以及術(shù)前血清HBVDNA高載量等。3.新輔助治療策略新輔助治療有望消滅微小轉(zhuǎn)移灶從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但也存在風(fēng)險(xiǎn)，例如：相關(guān)的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致手術(shù)延遲或失去手術(shù)機(jī)會(huì)、增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)法進(jìn)行術(shù)后輔助治療、以及新輔助治療過(guò)程中因腫瘤進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)等。因此，新輔助治療應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇合適的治療方案。關(guān)于治療方案的選擇，在考慮ORR的同時(shí)應(yīng)考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免患者因疾病進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。同時(shí)，也應(yīng)選擇相對(duì)安全、不良反應(yīng)小的治療手段，避免增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新輔助治療的目的不是縮小腫瘤，而是在提高無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間的同時(shí)不影響手術(shù)計(jì)劃。因此，新輔助治療的周期應(yīng)嚴(yán)格把握，通常為1.5~3個(gè)月，最長(zhǎng)不超過(guò)4個(gè)月。肝癌新輔助治療研究多為小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)，高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限。中山大學(xué)腫瘤防治中心的1項(xiàng)多中心、前瞻性Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：HAIC新輔助治療超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的BCLCA/B期肝癌患者，可獲得63.6%的ORR（基于改良RECIST）；新輔助治療組OS及PFS均顯著改善（3年總生存率：63.5%比46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1個(gè)月比8.9個(gè)月，P=0.017）［95］。Wei等［96］比較術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療CNLCⅢa期肝癌患者的療效，放療組中17例（20.7%）患者門靜脈癌栓從程氏癌栓分型Ⅲ型降到Ⅱ型或從Ⅱ型降到Ⅰ型，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療較單純手術(shù)治療OS顯著延長(zhǎng)（24個(gè)月，總生存率27.4%比9.4%，P＜0.001）。日本北海道大學(xué)將肝癌合并門靜脈主干癌栓或一級(jí)分支癌栓的患者分為放療聯(lián)合手術(shù)組和單獨(dú)手術(shù)組，放療劑量30~36Gy/10~12次。術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：83.3%（5/6）的門靜脈主干癌栓達(dá)到pCR；放療聯(lián)合手術(shù)組的5年生存率為34.8%，單獨(dú)手術(shù)組為13.1%（P=0.0359）［97］。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的1項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：38例中央型肝癌接受調(diào)強(qiáng)適形放療作為新輔助治療，16例（42.1%）患者部分緩解，22例（57.9%）疾病穩(wěn)定，無(wú)疾病進(jìn)展患者。13例（34.2%）患者達(dá)到主要病理學(xué)緩解（majorpathologicresponse，MPR），其中5例（13.2%）pCR。1、3、5年總生存率分別為94.6%、75.4%、69.1%；無(wú)進(jìn)展生存率分別為70.3%、54.1%、41.0%［98］。近年來(lái)系統(tǒng)抗腫瘤治療療效不斷提高，靶向、ICIs或靶免聯(lián)合方案在新輔助治療中的探索積極進(jìn)行，但多為小樣本Ⅱ期探索性研究，主要結(jié)局指標(biāo)多為病理學(xué)緩解率而非總生存，尚待更多前瞻性多中心臨床研究驗(yàn)證。近期，來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的1項(xiàng)將卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于可手術(shù)切除的CNLCⅠb~Ⅲa期肝癌圍手術(shù)期治療的Ⅱ/Ⅲ期序貫研究結(jié)果顯示：在新輔助治療患者中，40%的患者可達(dá)到MPR［99］。共識(shí)13：新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。但新輔助治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇合適治療方案（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（二）術(shù)后輔助治療1.術(shù)后輔助治療適用人群術(shù)后輔助治療是降低惡性腫瘤復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期生存的重要手段。相比于新輔助治療，術(shù)后輔助治療可根據(jù)術(shù)后病理及分子分型更進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇治療人群及個(gè)體化治療方案，且無(wú)延遲手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后輔助治療的人群主要是適合手術(shù)切除且合并高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者。雖然不同研究定義的因素不同，但術(shù)后評(píng)估高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素通常包括：腫瘤破裂、腫瘤長(zhǎng)徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、MVI、大血管侵犯、切緣陽(yáng)性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ~Ⅳ級(jí)等［100?102］。2.術(shù)后輔助治療策略對(duì)于具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前尚無(wú)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。兩項(xiàng)RCT結(jié)果顯示：術(shù)后TACE治療可有效減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存［103?104］。中山大學(xué)腫瘤防治中心1項(xiàng)多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：采用FOLFOX?HAIC可降低合并MVI的肝癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存［105］。另1項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：中藥槐耳顆?？蓽p少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存［106］。一項(xiàng)單臂、多中心、前瞻性研究結(jié)果顯示：術(shù)后侖伐替尼單藥輔助治療的中位RFS為19.33個(gè)月［107］。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于窄切緣（切緣＜1cm）的肝癌患者，輔助放療術(shù)后5年總生存率為72.2%，無(wú)疾病生存率為51.6%［108］。韓國(guó)1項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示：對(duì)于手術(shù)切除、射頻消融或無(wú)水乙醇注射的肝癌患者，活化CIK細(xì)胞治療可顯著延長(zhǎng)中位PFS，治療組和對(duì)照組中位RFS時(shí)間分別為44個(gè)月和30個(gè)月［109］。另外，對(duì)于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)，應(yīng)長(zhǎng)期服用［110］。對(duì)于病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者，術(shù)后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可提高OS及RFS，且不會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)［111］。近年來(lái)，系統(tǒng)抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究不斷深入，多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正處于積極探索中，例如IMbrave050研究（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比主動(dòng)監(jiān)測(cè)），JUPIER?04（特瑞普利單抗對(duì)比安慰劑），EMERALD-2（度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比安慰劑），KEYNOTE937（帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑），CheckMate-9DX（納武利尤單抗對(duì)比安慰劑），SHR-1210-Ⅲ-325（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比主動(dòng)監(jiān)測(cè)）。其中，IMbrave050研究結(jié)果顯示：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以減少28%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［112］。共識(shí)14：對(duì)于適合手術(shù)切除同時(shí)具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、靶向聯(lián)合ICIs、放射治療以及中藥槐耳顆粒等輔助治療以減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高遠(yuǎn)期生存率（證據(jù)等級(jí)1，推薦B）。九、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中對(duì)病灶的評(píng)估（一）病理學(xué)評(píng)估轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療后手術(shù)標(biāo)本的病理切片一般由病理科醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括與治療相關(guān)的組織學(xué)形態(tài)比例及殘留腫瘤比例。大體取材時(shí)對(duì)腫瘤主體進(jìn)行全貌觀察，初步評(píng)估殘留活性腫瘤比例并描述于巨檢中。對(duì)HE染色切片進(jìn)行鏡下觀察，評(píng)估腫瘤瘤床非活性腫瘤區(qū)域，包括壞死反應(yīng)、纖維化反應(yīng)、出血反應(yīng)、泡沫細(xì)胞反應(yīng)、膽固醇結(jié)晶現(xiàn)象、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞及三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)組織學(xué)形態(tài)，并計(jì)算鏡下殘留活性腫瘤區(qū)域比例。評(píng)估殘留腫瘤比例需分別對(duì)退行床（病理學(xué)緩解）區(qū)域進(jìn)行百分比評(píng)估，以5%為最小增值進(jìn)行評(píng)估，原腫瘤主體減去各種治療反應(yīng)比例之和為殘留腫瘤比例，即殘留腫瘤比例（%）=殘留腫瘤區(qū)域（1?退行床）/總瘤床區(qū)域×100%。免疫相關(guān)病理應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（immunologicalrelatedpathologicalresponsecriteria，irPRC）應(yīng)用于最終手術(shù)清掃淋巴結(jié)的評(píng)估當(dāng)中。相比于當(dāng)前應(yīng)用于淋巴結(jié)成分的AJCC分期以及用于新輔助治療“殘留腫瘤負(fù)擔(dān)計(jì)算器”的計(jì)算方法，irPRC具有更高的分辨率，且提供了一個(gè)衡量腫瘤細(xì)胞能否實(shí)現(xiàn)任何免疫介導(dǎo)的新輔助治療清除的標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療后切除標(biāo)本取材時(shí)，依據(jù)影像學(xué)及大體所見(jiàn)，存在大片壞死應(yīng)在大體描述時(shí)準(zhǔn)確描述出范圍及百分比，并拍照。對(duì)于腫瘤長(zhǎng)徑≤3cm的小肝癌應(yīng)全部取材；腫瘤長(zhǎng)徑＞3cm的取材方式：需間隔0.5~1cm連續(xù)剖開(kāi)，分別記錄各切面肉眼所見(jiàn)壞死比例，再選擇代表性切面參照七點(diǎn)取材方案充分取材，其他層面選擇性取材并拍照。有條件可采用大包埋盒及大切片。另外，治療后淋巴結(jié)及癌栓應(yīng)全部取材，多結(jié)節(jié)病灶取材可按照單結(jié)節(jié)病灶取材模式。臨床上針對(duì)肝癌的轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方案的效果評(píng)估中，生存率及ORR等數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)需對(duì)患者隨訪數(shù)年時(shí)間，而病理學(xué)反應(yīng)評(píng)估能在數(shù)周或者數(shù)月內(nèi)提供較為準(zhǔn)確的早期反饋，還可確定是否需在切除術(shù)后進(jìn)行輔助治療，更具應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。由于肝癌新輔助治療病理學(xué)評(píng)估并沒(méi)有統(tǒng)一的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤等實(shí)體腫瘤的新輔助病理學(xué)評(píng)估，目前可根據(jù)病理學(xué)緩解情況將患者分為MPR、pCR。MPR是指存活腫瘤細(xì)胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下，在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞減少到≤10%［113］，這與肝癌術(shù)前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預(yù)后的相關(guān)性研究結(jié)果相同［39］。但MPR的界值在不同組織學(xué)類型中有差異［114］，因此肝癌MPR定義尚未確定，通常應(yīng)至少減少50%以上。建議對(duì)初診為MPR的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步擴(kuò)大取材范圍加以明確。肝臟原發(fā)腫瘤很少或沒(méi)有存活腫瘤細(xì)胞，而淋巴結(jié)/癌栓中有存活轉(zhuǎn)移灶（ypT0、N1、2或3），也可被歸類為MPR，但其預(yù)后和治療意義尚不清楚［113］。pCR定義為原瘤床、脈管癌栓及淋巴結(jié)中未見(jiàn)到殘留腫瘤組織，指在完整評(píng)估切除的標(biāo)本，包括所有取樣的區(qū)域淋巴結(jié)、癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并審核所有切片后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何存活腫瘤細(xì)胞。初步的臨床證據(jù)顯示，獲得MPR或pCR的患者術(shù)后生存情況優(yōu)于未獲得MPR或pCR的患者，但仍需更多證據(jù)積累［67］。此外，如何通過(guò)影像學(xué)或其他臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)MPR或pCR也是亟待解決的問(wèn)題。Huang等［115］的研究結(jié)果顯示：影像學(xué)完全緩解不是pCR的必要條件；根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量方法，術(shù)前腫瘤強(qiáng)化面積相比基線縮小≥80%能夠較好地預(yù)測(cè)pCR，聯(lián)合AFP變化可更好地預(yù)測(cè)pCR。共識(shí)15：MPR是指存活腫瘤細(xì)胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下。pCR的標(biāo)本應(yīng)充分取材、謹(jǐn)慎評(píng)估。監(jiān)測(cè)影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)腫瘤的病理學(xué)緩解程度是需進(jìn)一步研究的課題（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。（二）影像學(xué)評(píng)估CT和MRI檢查是判斷肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效、選擇手術(shù)時(shí)機(jī)和判斷轉(zhuǎn)化手術(shù)可切除性的常規(guī)檢查方法。MRI檢查軟組織分辨率高且信號(hào)不受碘油影響，與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT檢查比較，MRI檢查在判斷腫瘤活性范圍的準(zhǔn)確性上更具優(yōu)勢(shì)，同時(shí)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查尤其是使用肝膽特異對(duì)比劑對(duì)于小肝癌檢出率更高［116］。而CT檢查空間分辨率高，在巨大肝癌患者中精準(zhǔn)計(jì)算FLR/總肝體積比及模擬肝切除中的優(yōu)勢(shì)明顯，可降低轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估治療反應(yīng)時(shí)推薦在基線和后續(xù)檢查中使用相同的影像學(xué)檢查方法，以減少系統(tǒng)誤差。相比較傳統(tǒng)的RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估肝癌治療反應(yīng)更適合使用改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)［2］。Seymour等［117］的研究結(jié)果顯示：改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)較RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)可更好區(qū)分肝癌靶向治療的客觀緩解情況，其結(jié)果與患者生存相關(guān)。同時(shí)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤緩解與病理學(xué)改變相關(guān)，但是影像學(xué)強(qiáng)化組織不能鑒別腫瘤組織與炎癥反應(yīng)，對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤病理學(xué)緩解程度有一定的限度，聯(lián)合血清學(xué)AFP、異常凝血酶原、7個(gè)miRNA組合等檢查有望進(jìn)一步提高pCR預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性［115］。同時(shí)免疫治療增加了肝癌治療反應(yīng)的復(fù)雜性，需結(jié)合iRECIST標(biāo)準(zhǔn)綜合評(píng)估。通過(guò)影像組學(xué)、人工智能等醫(yī)工結(jié)合技術(shù)對(duì)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，提取生物學(xué)相關(guān)信息，有望實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測(cè)肝癌療效反應(yīng)和預(yù)后。1項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示：治療前基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查的影像組學(xué)與OS和PFS相關(guān)，可用于預(yù)測(cè)肝癌患者經(jīng)靶免聯(lián)合治療后的療效［118］。共識(shí)16：優(yōu)先推薦動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查及改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)作為肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效的影像學(xué)評(píng)估方法（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。十、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中并發(fā)癥的處理在應(yīng)用聯(lián)合治療方案作為轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療方案前，應(yīng)對(duì)患者開(kāi)展臨床檢查并評(píng)估患者基線情況。治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時(shí)預(yù)防、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和及時(shí)處理。靶向藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、食欲減退、體質(zhì)量下降、蛋白尿、以及皮疹、肝功能異常、PLT減少、甲狀腺功能減退等［89，91，119-120］。使用ICIs時(shí)，發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelatedadverseevent，irAE）最常見(jiàn)器官或系統(tǒng)包括皮膚、結(jié)腸、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，其他相對(duì)少見(jiàn)但會(huì)威脅生命的irAE包括間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對(duì)應(yīng)的irAE譜不同：CTLA?4抗體的嚴(yán)重irAE主要為結(jié)腸炎，PD?1/PD?L1單抗常見(jiàn)嚴(yán)重irAE為間質(zhì)性肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性［121］。靶向藥物與ICIs聯(lián)合使用時(shí)部分不良反應(yīng)發(fā)生率可能增加，例如皮膚毒性、腹瀉、乏力、甲狀腺功能減退等［122?124］。ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高血壓、AST升高、蛋白尿、乏力等［15］。使用貝伐珠單抗時(shí)需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的發(fā)生。治療期間，建議定期觀察不良反應(yīng)。并根據(jù)《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版》（NCI-CTCAE5.0）《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021》、《肝細(xì)胞癌分子靶向藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2022版）》等相關(guān)指南和共識(shí)的診斷與治療原則，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)診斷和積極治療，酌情調(diào)整藥物劑量、暫停或終止治療［125-127］。有條件的醫(yī)學(xué)中心可組建不良反應(yīng)多學(xué)科診斷與治療MDT團(tuán)隊(duì)，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科管理。共識(shí)17：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和處理（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。十一、轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效的預(yù)測(cè)以及相關(guān)機(jī)制探索轉(zhuǎn)化治療起效是實(shí)施轉(zhuǎn)化切除的必要條件，因此在啟動(dòng)轉(zhuǎn)化治療手段之前，預(yù)測(cè)患者轉(zhuǎn)化治療的反應(yīng)尤為重要。目前尚缺少?gòu)V泛認(rèn)可的標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)靶向治療、免疫治療、局部治療或聯(lián)合治療的療效，但有部分報(bào)道可以提供借鑒。利用患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效具有一定的臨床價(jià)值。有報(bào)道顯示：血清PIVKA-Ⅱ和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的聯(lián)合評(píng)分［128］、WBC計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比例的比值［129］、外周血中幼稚CD8+T細(xì)胞數(shù)目［130］、以及患者在接受治療前的增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT檢查的影像組學(xué)數(shù)據(jù)［118，131］，可以預(yù)測(cè)侖伐替尼聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤緩解程度。目前貝伐珠單抗與PD-L1單抗聯(lián)合已經(jīng)成為了晚期或不可切除肝癌優(yōu)選的一線治療方案。多項(xiàng)報(bào)道顯示：外周血中的細(xì)胞分群可幫助預(yù)測(cè)患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的療效。盡管各研究結(jié)果不完全一致，但整體而言，基線或短期治療后中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值較高的患者腫瘤緩解率低、疾病進(jìn)展發(fā)生率高，PFS和OS短［132-137］。此外，部分探索性生物標(biāo)志物研究值得關(guān)注。有研究報(bào)道：CD274（PD-L1）的表達(dá)、效應(yīng)性T細(xì)胞標(biāo)志物、腫瘤組織中的CD8+T細(xì)胞的密度與良好預(yù)后相關(guān)；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞的比值、磷脂酰肌醇蛋白聚糖?3（Glypican-3，GPC3）和AFP的表達(dá)水平則與治療后不良預(yù)后相關(guān)［138］。血清CD137濃度較高的患者PFS更長(zhǎng)；腫瘤組織中M1型巨噬細(xì)胞（CD68陽(yáng)性CD163陰性）浸潤(rùn)密度較高的患者ORR更高、PFS更長(zhǎng)［139］。治療前血清骨橋蛋白和AFP水平較高的患者治療后評(píng)估為疾病進(jìn)展的比例更高、PFS和OS均較短［140］。但需要注意的是，這些標(biāo)志物還缺少充分的臨床驗(yàn)證。根據(jù)患者肝臟腫瘤的特征可以幫助在TACE和HAIC等局部治療方法中做出選擇。目前臨床上存在多項(xiàng)建立在肝臟腫瘤負(fù)荷基礎(chǔ)上的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選適合TACE治療的患者。通常認(rèn)為，肝臟腫瘤負(fù)荷超過(guò)up-to-7標(biāo)準(zhǔn)（最大腫瘤的最大徑與腫瘤數(shù)目的累加≤7）或超過(guò)six-and-twelve標(biāo)準(zhǔn)［141］的患者行TACE治療的獲益較少。適合HAIC和適合TACE的人群存在較大重疊，但兩者可以相互補(bǔ)充，可以參考《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》，在TACE和HAIC之間作出合理選擇，從而使肝臟腫瘤病灶達(dá)到最大限度的控制。除腫瘤對(duì)治療方案的敏感性，初始腫瘤負(fù)荷也會(huì)影響患者接受轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。1項(xiàng)回顧性研究表明，具備如下特征的患者有更高的機(jī)會(huì)在靶免聯(lián)合治療后成功轉(zhuǎn)化、從而接受手術(shù)切除［25］，包括：（1）ECOGPS評(píng)分為0~1分，肝功能Child-PughA級(jí)。（2）腫瘤局限在某一個(gè)肝葉；若對(duì)側(cè)的肝葉存在腫瘤，對(duì)側(cè)肝葉的腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單發(fā)腫瘤長(zhǎng)徑≤5cm；多發(fā)腫瘤＜3枚，最大徑≤3cm）。（3）若存在血管癌栓，需對(duì)側(cè)門靜脈分支無(wú)癌栓或者癌栓未延續(xù)至腸系膜上靜脈，肝靜脈癌栓未延續(xù)至右心房。（4）無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。同時(shí)符合上述條件的患者，在接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療后有近50%的機(jī)會(huì)成功轉(zhuǎn)化、接受手術(shù)切除；不符合者手術(shù)切除的機(jī)會(huì)≤10%。在臨床實(shí)踐中，選擇符合該標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行強(qiáng)度較高的系統(tǒng)抗腫瘤治療，聯(lián)合或不聯(lián)合局部治療，以達(dá)到更高的轉(zhuǎn)化切除率；超過(guò)該標(biāo)準(zhǔn)的患者后續(xù)手術(shù)切除的可能性相對(duì)較小，應(yīng)在充分評(píng)估治療對(duì)生命質(zhì)量影響的基礎(chǔ)上，將治療目標(biāo)設(shè)定為延長(zhǎng)生存時(shí)間。十二、MDT與轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療（一）MDT在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中的作用目前用于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的手段包括局部治療（經(jīng)動(dòng)脈介入、放療等）及系統(tǒng)性藥物治療等。不同治療方法存在各自的優(yōu)劣勢(shì)，適應(yīng)證有重疊，且治療手段的實(shí)施常涉及多個(gè)學(xué)科。肝癌生物學(xué)行為異質(zhì)性高，不同個(gè)體肝臟疾病背景以及預(yù)后影響因素均存在較大差異。目前關(guān)于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的適用人群、具體方式和方案、手術(shù)時(shí)機(jī)的把握、圍手術(shù)期治療維持時(shí)間等尚缺乏明確的指引和規(guī)范，需在實(shí)踐中逐步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不同學(xué)科間反復(fù)溝通討論，求同存異形成共識(shí)。因此，開(kāi)展肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中MDT的合作及溝通十分重要，可考慮建立相對(duì)固定的MDT團(tuán)隊(duì)，形成通暢便捷的溝通渠道，以保證可以根據(jù)患者的病情變化及時(shí)對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整，使患者最大程度獲益。（二）肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中MDT各專業(yè)人員的協(xié)調(diào)分工肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的短期目標(biāo)是創(chuàng)造適合手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，以及提高手術(shù)療效，預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)，最終目標(biāo)是使患者獲得高質(zhì)量長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。在轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中，各學(xué)科醫(yī)務(wù)人員應(yīng)謹(jǐn)記該目標(biāo)，遵循肝癌MDT的“三要三不要”原則（要以患者為中心、要以療效為目的、要以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)；不要以自己一技之長(zhǎng)決定患者的治療方案、不要過(guò)多的單一治療、不要以經(jīng)濟(jì)利益來(lái)決定治療方案），通過(guò)MDT為肝癌患者提供個(gè)體化的優(yōu)化決策。肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中涉及的學(xué)科及分工主要包括：（1）外科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)及圍手術(shù)期治療的主導(dǎo)學(xué)科，負(fù)責(zé)推選適合的患者、判斷患者是否具備手術(shù)機(jī)會(huì)、決定手術(shù)時(shí)機(jī)、實(shí)施手術(shù)以及圍手術(shù)期處理等。（2）介入科和放療科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的主要學(xué)科，負(fù)責(zé)為患者實(shí)施以經(jīng)動(dòng)脈介入治療或放療為主的局部治療，對(duì)轉(zhuǎn)化治療后的非手術(shù)患者實(shí)施補(bǔ)充治療。（3）腫瘤內(nèi)科：是實(shí)施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的主要學(xué)科，負(fù)責(zé)為患者實(shí)施以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療，并負(fù)責(zé)治療期間的隨訪、評(píng)估等。（4）感染科或肝病科：負(fù)責(zé)治療全程中基礎(chǔ)肝?。ǜ窝?、肝硬化）及相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)估和管理，對(duì)轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療的具體方案及手術(shù)耐受性提出建議，以及轉(zhuǎn)化成功術(shù)后患者的長(zhǎng)期隨訪及管理。（5）影像科（含超聲）：負(fù)責(zé)患者的影像學(xué)診斷及療效評(píng)價(jià)，協(xié)助主管醫(yī)師準(zhǔn)確評(píng)估治療前、治療過(guò)程中及治療后的腫瘤情況（腫瘤大小、活性范圍、病灶數(shù)目、腫瘤與脈管關(guān)系、術(shù)前3D規(guī)劃等），為患者選擇及手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式的選擇提供重要參考意見(jiàn)。（6）病理科（含分子檢測(cè)）：負(fù)責(zé)患者的組織學(xué)診斷和療效評(píng)價(jià)，以及協(xié)助對(duì)部分不良反應(yīng)的原因及程度進(jìn)行判斷（如免疫性肝炎等），并協(xié)助探索可用于轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療療效預(yù)測(cè)及適宜人群篩選的分子指標(biāo)。（7）其他學(xué)科：除以上常規(guī)參與MDT的學(xué)科外，在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療過(guò)程中可能還需其他多個(gè)學(xué)科的參與，如麻醉科、ICU協(xié)助圍手術(shù)期評(píng)估及管理，心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、皮膚科等協(xié)助并發(fā)癥及不良反應(yīng)的處理，中醫(yī)科、營(yíng)養(yǎng)科協(xié)助調(diào)理患者全身情況，護(hù)理團(tuán)隊(duì)協(xié)助指導(dǎo)患者的日常護(hù)理及隨訪等?？傊琈DT合作貫穿肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療全程。在治療不同階段，主導(dǎo)或具體負(fù)責(zé)的學(xué)科會(huì)發(fā)生變化，需多個(gè)學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者的病情發(fā)展及時(shí)溝通和協(xié)調(diào)，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。共識(shí)18：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療全程提倡MDT合作，需多學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者病情發(fā)展及時(shí)溝通和協(xié)作，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長(zhǎng)期無(wú)瘤生存（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。十三、總結(jié)盡管肝癌早期篩查在肝癌的早期診斷中發(fā)揮重要作用，但我國(guó)仍有64%的肝癌患者在初診時(shí)已為中晚期，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，從而影響長(zhǎng)期生存。外科技術(shù)的進(jìn)步（如ALPPS、PVE）、系統(tǒng)抗腫瘤治療新模式的涌現(xiàn)（如抗血管生成聯(lián)合免疫治療等）以及傳統(tǒng)局部治療的升級(jí)（HAIC聯(lián)合TACE）等可以顯著提高ORR，這為無(wú)法手術(shù)切除肝癌患者轉(zhuǎn)化治療帶來(lái)重要契機(jī)，使部分中晚期肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)。但如何合理選擇這些手段、如何把握轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)、如何合理選擇合適人群等方面，是當(dāng)前肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域的重要課題。尚需通過(guò)更多臨床實(shí)踐和相關(guān)機(jī)制研究探索進(jìn)一步改善中晚期肝癌患者預(yù)后的理想治療模式。影響肝癌患者長(zhǎng)期生存的另一個(gè)重要因素是術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。已有證據(jù)顯示，以免疫治療為代表，單藥或聯(lián)合治療可作為新輔助或術(shù)后輔助治療手段，降低腫瘤的生物學(xué)行為和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。采取免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療單藥或其他聯(lián)合治療策略用于具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌新輔助或術(shù)后輔助治療，有望進(jìn)一步提高伴高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素肝癌患者的療效。目前已有多項(xiàng)相關(guān)Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。綜上所述，靶免時(shí)代的到來(lái)以及新技術(shù)和新手段的不斷革新為肝癌治療帶來(lái)了新曙光。但是，未來(lái)仍需開(kāi)展更多的臨床和相關(guān)基礎(chǔ)研究，不斷探索更有效、安全、可及的肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療模式，從而改善患者的長(zhǎng)期生存。

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委：為進(jìn)一步提高原發(fā)性肝癌診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質(zhì)量安全，維護(hù)患者健康權(quán)益，我委組織對(duì)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》進(jìn)行修訂，形成了《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》?，F(xiàn)印發(fā)給你們（可在國(guó)家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站“醫(yī)政司”欄目下載），請(qǐng)各地衛(wèi)生健康行政部門組織做好實(shí)施。附件：原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202404/653069140ddb4df28cdeba1ff1b86c66.shtml國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳2024年3月21日（信息公開(kāi)形式：主動(dòng)公開(kāi)）指南與共識(shí)｜原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2022年全國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病例數(shù)為36.77萬(wàn)例，列各種癌癥新發(fā)病例數(shù)第4位（肺、結(jié)直腸、甲狀腺、肝），發(fā)病率列第5位（肺、女性乳腺、甲狀腺、結(jié)直腸、肝）；2022年，因原發(fā)性肝癌死亡例數(shù)為31.65萬(wàn)例，死亡人數(shù)和病死率均列第2位（肺、肝）[1-2]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌（combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）3種不同病理學(xué)類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、病理組織學(xué)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC占75%～85%、ICC占10%～15%[3-4]。本指南中的“肝癌”僅指HCC。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肝癌診療行為，2017年6月原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局主持制定并頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》，之后國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局于2019年12月和2021年12月分別進(jìn)行了2次更新，并最終修訂頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》和《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》。《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》反映了當(dāng)時(shí)我國(guó)肝癌診斷和多學(xué)科綜合治療以及研究的狀況，對(duì)規(guī)范肝癌的診療行為、改善肝癌病人預(yù)后、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》發(fā)布后，國(guó)內(nèi)、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，尤其是適應(yīng)我國(guó)國(guó)情的研究成果相繼問(wèn)世。為此，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)，聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)等組織全國(guó)肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合肝癌臨床診治和研究的最新實(shí)踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》（以下簡(jiǎn)稱指南），以更好地規(guī)范肝癌的診療行為，反映肝癌診治的最新進(jìn)展，提升肝癌病人的總體生存率，進(jìn)一步推動(dòng)落實(shí)并達(dá)成中國(guó)政府《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中實(shí)現(xiàn)總體癌癥5年生存率提高15%的目標(biāo)。證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見(jiàn)分級(jí)、制定和評(píng)價(jià)方法學(xué)（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）是目前使用最廣泛的證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見(jiàn)分級(jí)系統(tǒng)[5]。GRADE系統(tǒng)包括兩部分，第一部分為證據(jù)評(píng)價(jià)，根據(jù)證據(jù)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個(gè)水平[6]。第二部分為推薦意見(jiàn)分級(jí)，GRADE系統(tǒng)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價(jià)值觀念與偏好，以及成本與資源耗費(fèi)等因素來(lái)制定推薦意見(jiàn)，并且將推薦意見(jiàn)分為強(qiáng)推薦和弱推薦（有條件推薦）2種[7]。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價(jià)值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費(fèi)越小，則越應(yīng)該考慮強(qiáng)推薦。反之，則應(yīng)考慮弱推薦（有條件推薦）。本指南中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)估參照了上述GRADE分級(jí)的指導(dǎo)原則，采用了《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)2011版》（OCEBMlevelsofevidence）作為輔助工具來(lái)具體執(zhí)行證據(jù)分級(jí)（證據(jù)等級(jí)1～5）（附錄1）。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見(jiàn)的方法上，指南專家組主要參考了上述的GRADE對(duì)推薦意見(jiàn)分級(jí)的指導(dǎo)原則，同時(shí)結(jié)合了ASCO指南的分級(jí)方案對(duì)推薦意見(jiàn)分級(jí)做了相應(yīng)的修改[8]（附錄2）。最終將推薦強(qiáng)度分為3個(gè)等級(jí)，分別是強(qiáng)推薦、中等程度推薦和弱推薦（指南正文中分別用推薦A、推薦B和推薦C表示）。強(qiáng)推薦（推薦A）代表專家組對(duì)該推薦意見(jiàn)反映了最佳臨床實(shí)踐有很高的信心，絕大多數(shù)甚至所有的目標(biāo)用戶均應(yīng)采納該推薦意見(jiàn)。中等程度推薦（推薦B）代表專家組對(duì)該推薦意見(jiàn)反映了最佳臨床實(shí)踐有中等程度的信心，多數(shù)目標(biāo)用戶會(huì)采納該推薦意見(jiàn)，但是執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)注意考慮醫(yī)患共同決策。弱推薦（推薦C）代表專家組對(duì)該推薦意見(jiàn)反映了最佳臨床實(shí)踐有一定的信心，但是應(yīng)該有條件地應(yīng)用于目標(biāo)群體，強(qiáng)調(diào)醫(yī)患共同決策。1?篩查和診斷1.1??肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測(cè)??對(duì)肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測(cè)[超聲顯像聯(lián)合血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）檢測(cè)]，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，同時(shí)可以顯著降低病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)[9-10]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。肝癌高危人群的快速、便捷識(shí)別是實(shí)施大范圍肝癌篩查的前提，而對(duì)人群肝癌風(fēng)險(xiǎn)的分層評(píng)估是制定不同肝癌篩查策略的基礎(chǔ)。在我國(guó)，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染、過(guò)度飲酒、肝脂肪變性或代謝功能障礙相關(guān)性肝病、飲食中黃曲霉毒素B1暴露、其他各種原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群，尤其年齡＞40歲的男性。目前，抗HBV和抗HCV治療可顯著降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍無(wú)法完全避免肝癌的發(fā)生[11]。由我國(guó)學(xué)者研發(fā)的適用于多種慢性肝病和各種族的肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型aMAP評(píng)分（age-male-albi-plateletsscore），可便捷地將肝病人群分為肝癌低風(fēng)險(xiǎn)（aMAP評(píng)分0～50分）、中風(fēng)險(xiǎn)（aMAP評(píng)分50～60分）和高風(fēng)險(xiǎn)（aMAP評(píng)分60～100分）人群，各組人群肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2%、0.4%～1.0%和1.6%～4.0%[12]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。此外，基于多變量縱向數(shù)據(jù)（aMAP、AFP）和循環(huán)游離DNA（cell-freeDNA，cfDNA）特征構(gòu)建的兩種新型肝癌預(yù)測(cè)模型aMAP-2和aMAP-2Plus，可進(jìn)一步識(shí)別出肝癌發(fā)生率高達(dá)12.5%的超高風(fēng)險(xiǎn)人群[13]。肝癌篩查應(yīng)重視將肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分作為有效工具，開(kāi)展社區(qū)、醫(yī)院一體化的精準(zhǔn)篩查新模式，從而有效提高肝癌早期診斷率，降低病死率[14]。高危人群至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次篩查[9]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。1.2??肝癌的影像學(xué)檢查??不同影像學(xué)檢查手段各有特點(diǎn)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、全面評(píng)估。1.2.1??超聲顯像??超聲顯像具有便捷、實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)和無(wú)輻射等優(yōu)勢(shì)，是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。常規(guī)灰階超聲顯像可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，鑒別其是囊性或?qū)嵭?，初步判斷良性或惡性。典型肝癌灰階超聲表現(xiàn)為肝內(nèi)實(shí)性占位性病變，圓形或橢圓形，周邊常可見(jiàn)低回聲的聲暈。內(nèi)部多為低回聲，也可表現(xiàn)為等回聲、高回聲或不均勻回聲?；译A超聲還可觀察到合并肝硬化的表現(xiàn)，如肝臟回聲增粗、肝臟體積縮小、肝表面凸凹不平、門靜脈高壓等。少數(shù)彌漫型肝癌與肝硬化難以區(qū)分。同時(shí)，灰階超聲顯像可以初步篩查肝內(nèi)或腹腔內(nèi)其他臟器是否有轉(zhuǎn)移灶、肝內(nèi)血管及膽管侵犯情況等。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為肝內(nèi)腫塊周邊或肝內(nèi)其他部位出現(xiàn)大小不等的實(shí)性結(jié)節(jié)，數(shù)目不定，直徑多＜3cm，周邊可見(jiàn)聲暈。門靜脈、肝靜脈及膽管癌栓表現(xiàn)為管腔內(nèi)低回聲。癌栓完全充滿門靜脈管腔時(shí)周邊可出現(xiàn)細(xì)小側(cè)支循環(huán)形成，呈蜂窩樣改變。肝靜脈癌栓可以延續(xù)至下腔靜脈甚至右心房。肝癌直接侵犯周鄰臟器如膽囊、右腎等，灰階超聲也可觀察到腫瘤與上述結(jié)構(gòu)分界不清。彩色多普勒血流成像可以觀察病灶血供狀況，輔助判斷病灶良惡性，顯示病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系以及有無(wú)肝內(nèi)血管侵犯，也可以初步判斷肝癌局部治療后的療效情況。肝癌在彩色多普勒血流成像上表現(xiàn)為病灶內(nèi)部血流信號(hào)增加，呈點(diǎn)狀、短線狀、樹(shù)枝狀、網(wǎng)籃狀、周邊環(huán)狀等多種形態(tài)，病灶周圍血管可見(jiàn)繞行或受壓。脈沖多普勒檢測(cè)在病灶內(nèi)部可見(jiàn)動(dòng)脈性血流信號(hào)，阻力指數(shù)多＞0.6。門靜脈、肝靜脈及膽管出現(xiàn)癌栓時(shí)偶可在癌栓內(nèi)檢出動(dòng)脈性血流信號(hào)。超聲造影檢查可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察肝腫瘤血流灌注的變化，鑒別診斷不同性質(zhì)的肝臟腫瘤，術(shù)中應(yīng)用可敏感檢出隱匿性小病灶、實(shí)時(shí)引導(dǎo)局部治療，術(shù)后評(píng)估肝癌局部治療的療效等[15-23]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。超聲對(duì)比劑多經(jīng)外周靜脈注射，采用超聲造影特異成像技術(shù)可追蹤對(duì)比劑在瘤內(nèi)、瘤周成像的動(dòng)態(tài)變化。超聲對(duì)比劑多使用微泡對(duì)比劑，微泡內(nèi)部為惰性氣體，其安全性高，過(guò)敏反應(yīng)極少見(jiàn)。目前常用超聲對(duì)比劑有注射用六氟化硫微泡和注射用全氟丁烷微球。前者為純血池對(duì)比劑，可用于血管期成像；后者可被庫(kù)普弗細(xì)胞吞噬，形成血管后期成像。血管期包括動(dòng)脈期（注射對(duì)比劑30s以內(nèi)）、門靜脈期（31～120s）、延遲期（＞120s）。血管后期一般定義為對(duì)比劑注射8min后。典型肝癌超聲造影多表現(xiàn)為病灶動(dòng)脈期快速高增強(qiáng)，增強(qiáng)時(shí)間早于病灶周圍肝實(shí)質(zhì)，門靜脈及延遲期快速減退為低回聲，即“快進(jìn)快出”增強(qiáng)模式[22-23]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。超聲造影表現(xiàn)與病灶大小相關(guān)，直徑＞3.0cm的肝癌多表現(xiàn)為上述典型增強(qiáng)模式，但少數(shù)＜2.0cm者超聲造影表現(xiàn)趨于不典型。門靜脈及延遲期對(duì)比劑消退速度與腫瘤分化程度有關(guān)，高分化者消退慢而低分化者消退較快。由于超聲造影對(duì)微細(xì)血流的高敏感度，可用于觀察肝癌發(fā)生發(fā)展不同階段，如再生結(jié)節(jié)、低度異型增生、高度異型增生、高度異型增生合并局部癌變、早期肝癌、進(jìn)展期肝癌等的血流變化并輔助診斷，因此超聲造影還可用于肝癌高危人群的篩查以及用于監(jiān)測(cè)肝內(nèi)結(jié)節(jié)的演變情況[18]。有肝癌高危風(fēng)險(xiǎn)的病人可以考慮采用超聲造影肝臟影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liverimagingreportinganddatasystem，LI-RADS）提高肝癌診斷的特異度（證據(jù)級(jí)別3，推薦B）。腫瘤在超聲造影延遲期或血管后相多表現(xiàn)為低增強(qiáng)，與周圍肝實(shí)質(zhì)分界明顯，因此超聲造影尤其適用于肝內(nèi)多發(fā)微小病灶的檢出、消融或手術(shù)后監(jiān)測(cè)以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶。當(dāng)肝內(nèi)病灶延遲期或血管后期表現(xiàn)為低增強(qiáng)時(shí)，可在10min后再次注射超聲對(duì)比劑，觀察病灶動(dòng)脈期有無(wú)增強(qiáng)，進(jìn)而判斷病灶的有無(wú)及性質(zhì)。血管后期對(duì)比劑（如注射用全氟丁烷微球）顯影時(shí)間長(zhǎng)（30～120min），適合用于檢出病灶[23]。超聲造影可用于腫瘤消融的術(shù)前規(guī)劃、穿刺引導(dǎo)、消融后即刻評(píng)估和追蹤隨訪；消融即刻評(píng)估有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)未完全消融的殘留病灶，及時(shí)補(bǔ)充治療。定量超聲造影可測(cè)量對(duì)比劑到達(dá)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、渡越時(shí)間、峰值強(qiáng)度、血流灌注量等指標(biāo)，可用于評(píng)估系統(tǒng)抗腫瘤治療（化療、靶向治療、免疫治療等）后的療效以及在早期預(yù)測(cè)病人對(duì)系統(tǒng)抗腫瘤治療的反應(yīng)性，輔助臨床決策[24-25]。超聲聯(lián)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、MRI掃描的影像導(dǎo)航技術(shù)為肝癌，尤其是常規(guī)超聲顯像無(wú)法顯示的隱匿性肝癌的精準(zhǔn)定位，提供了有效的技術(shù)手段[26-28]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。超聲融合影像導(dǎo)航在肝癌消融術(shù)前計(jì)劃、術(shù)中監(jiān)測(cè)及安全邊緣判斷、術(shù)后即刻評(píng)估療效中具有一定價(jià)值。融合導(dǎo)航中使用超聲造影能進(jìn)一步提高準(zhǔn)確性，特別是針對(duì)微小病灶、等回聲病灶和較大病灶的消融范圍的評(píng)估[28-29]。超聲剪切波彈性成像可以定量評(píng)估肝腫瘤的組織硬度及周邊肝實(shí)質(zhì)的纖維化或硬化程度，為規(guī)劃合理的肝癌治療方案提供有用的信息[30-31]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。定量超聲技術(shù)可測(cè)量非酒精性脂肪性肝病肝內(nèi)脂肪含量，為非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝癌的預(yù)警提供輔助信息[32-33]。多模態(tài)超聲顯像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)肝癌精準(zhǔn)的術(shù)前診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評(píng)估發(fā)揮了重要作用。術(shù)中超聲（超聲造影）、腹腔鏡超聲（超聲造影）在肝外手術(shù)中的應(yīng)用也越來(lái)越普及，可輔助檢出隱匿性微小病灶、判斷手術(shù)切除范圍和切緣情況[34]。高頻超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)肝包膜下或位置較表淺的隱匿病灶[16]。超聲影像組學(xué)對(duì)肝癌的鑒別診斷、預(yù)測(cè)肝癌微血管浸潤(rùn)等生物學(xué)行為、選擇治療手段等有一定的意義[35]。隨著人工智能技術(shù)發(fā)展，通過(guò)融合病人臨床信息和腫瘤影像信息建立肝癌智能預(yù)測(cè)模型，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，有望為臨床選擇消融或手術(shù)治療提供科學(xué)、合理決策[36-37]。1.2.2?CT和MRI??動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、MRI掃描是肝臟超聲和（或）血清AFP篩查異常者明確肝癌診斷的首選影像學(xué)檢查方法。肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI具有無(wú)輻射、組織分辨率高、多方位多序列動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像等優(yōu)勢(shì)，且具有形態(tài)結(jié)合功能（包括彌散加權(quán)成像等）綜合成像能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像技術(shù)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI對(duì)直徑≤2.0cm肝癌的檢出和診斷能力優(yōu)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT[38-39]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在評(píng)價(jià)肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及腹腔或腹膜后間隙淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面，較動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT具有優(yōu)勢(shì)。采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描評(píng)價(jià)肝癌治療療效時(shí)，可使用實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumor，mRECIST）加?T2加權(quán)成像及彌散加權(quán)成像進(jìn)行綜合判斷。CT或MRI（非特異性釓類對(duì)比劑）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)三期掃描包括：動(dòng)脈晚期（門靜脈開(kāi)始強(qiáng)化，通常注射對(duì)比劑后約35s掃描）；門靜脈期（門靜脈已完全強(qiáng)化，肝靜脈可見(jiàn)對(duì)比劑充盈，肝實(shí)質(zhì)通常達(dá)到強(qiáng)化峰值，通常注射對(duì)比劑后60～90s掃描）；延遲期（門靜脈、肝靜脈均有強(qiáng)化但低于門脈期，肝實(shí)質(zhì)可見(jiàn)強(qiáng)化但低于門脈期，通常注射對(duì)比劑后3min掃描）。肝細(xì)胞特異性MRI對(duì)比劑［釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）］動(dòng)態(tài)增強(qiáng)四期掃描包括：動(dòng)脈晚期（同上）；門靜脈期（同上）；移行期（肝臟血管和肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度相同，肝臟強(qiáng)化是由細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外協(xié)同作用產(chǎn)生，通常在注射Gd-EOB-DTPA2～5min?后掃描）；肝膽特異期（肝臟實(shí)質(zhì)信號(hào)高于肝血管，對(duì)比劑經(jīng)由膽管系統(tǒng)排泄，通常在注射Gd-EOB-DTPA12～20min后掃描；肝功能正常者，一般肝膽特異期12～15min掃描，而肝功能明顯降低者，一般只需延遲20min即可）。肝癌影像學(xué)診斷主要根據(jù)為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式[40-42]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和MRI動(dòng)脈期（主要在動(dòng)脈晚期）肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強(qiáng)化，門靜脈期和（或）延遲期肝腫瘤強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)?！翱爝M(jìn)”為非環(huán)形強(qiáng)化，“快出”為非周邊廓清?！翱爝M(jìn)”在動(dòng)脈晚期觀察，“快出”在門靜脈期及延遲期觀察。Gd-EOB-DTPA通常在門靜脈期觀察“快出”征象，但移行期及肝膽特異期“快出”征象可以作為輔助惡性征象。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查顯示：肝腫瘤動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門靜脈期強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號(hào)。但仍有5%～12%分化較好的肝癌，尤其是小肝癌（直徑≤2.0cm），肝膽特異期可見(jiàn)腫瘤部分呈吸收對(duì)比劑的稍高信號(hào)[43]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描，尤其用于診斷腫瘤直徑≤2.0cm肝癌，強(qiáng)調(diào)尚需要結(jié)合其他征象（如包膜樣強(qiáng)化、T2加權(quán)成像中等信號(hào)和彌散受限等）及超閾值增長(zhǎng)（6個(gè)月內(nèi)病灶最大直徑增大50%）進(jìn)行綜合判斷[44]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。包膜樣強(qiáng)化的定義為：光滑，均勻，邊界清晰，大部分或全部包繞病灶，特別在門靜脈期、延遲期或移行期表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化。直徑≤1.0cm的肝癌定義為亞厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，scHCC局部切除病人術(shù)后5年生存率為98.5%，明顯高于直徑1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率為89.5%）[45]。在高危人群中，排除確定的良性病變后，推薦使用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI來(lái)診斷scHCC[46-51]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B），尤其適用于合并肝硬化的病人，同時(shí)有助于與高度異型增生結(jié)節(jié)等癌前病變相互鑒別[52]。目前，CT平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描除常應(yīng)用于肝癌的臨床診斷及分期外，也應(yīng)用于肝癌局部治療的療效評(píng)價(jià)，特別是觀察經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）后碘油沉積狀況及腫瘤存活有一定優(yōu)勢(shì)，特別是有助于決定是否需要再次TACE治療[53-55]。基于術(shù)前CT的影像組學(xué)技術(shù)也可以用于預(yù)測(cè)首次TACE治療的療效[56]。同時(shí)，借助CT后處理技術(shù)可以進(jìn)行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測(cè)量。三維可視化重建技術(shù)可以進(jìn)行肝臟分葉分段處理，術(shù)前模擬手術(shù)，輔助醫(yī)生制定最優(yōu)手術(shù)方案?；诟伟﹦?dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和（或）MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策（病人治療方案選擇、療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)等）[57]。對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)肝癌微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI），影像學(xué)征象特異度高但敏感度較低，人工智能（包括影像組學(xué)和深度機(jī)器學(xué)習(xí)模型）是術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的可能突破點(diǎn)[58-60]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。1.2.3??數(shù)字減影血管造影??數(shù)字減影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA）是肝癌病人血管內(nèi)介入治療前必須進(jìn)行的檢查，常采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動(dòng)脈插管進(jìn)行。DSA檢查可以清楚顯示肝動(dòng)脈解剖和變異以及腫瘤血管、染色，明確腫瘤數(shù)目、大小及其血供豐富程度[61]。DSA聯(lián)合錐形線束CT（conebeamcomputedtomograph，CBCT）可更清楚顯示腫瘤病灶、提高小肝癌的檢出率，明確腫瘤供血?jiǎng)用}分支的三維關(guān)系、指導(dǎo)腫瘤供血?jiǎng)用}分支的超選擇性插管[62]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈或脾動(dòng)脈的間接門靜脈造影，可以評(píng)價(jià)門靜脈血流和門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓栓塞等情況。1.2.4??核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查??（1）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positronemissiontomographyandcomputedtomography，PET-CT）：18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT全身顯像的優(yōu)勢(shì)在于：①對(duì)腫瘤進(jìn)行分期，通過(guò)?1次檢查能夠全面評(píng)價(jià)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移[63-64]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）；②再分期，因PET-CT功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響，可以準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶[65]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；③對(duì)于抑制腫瘤活性的靶向藥物的療效評(píng)價(jià)更加靈敏、準(zhǔn)確[66-67]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）；④指導(dǎo)放射治療生物靶區(qū)的勾畫(huà)、確定穿刺活檢部位[65]；⑤評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度和預(yù)后[68-70]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。PET-CT對(duì)肝癌的診斷敏感度和特異度有限，可作為其他影像學(xué)檢查的輔助和補(bǔ)充，在肝癌的分期、再分期和療效評(píng)價(jià)等方面具有優(yōu)勢(shì)。采用碳-11標(biāo)記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）等對(duì)比劑PET顯像可以提高對(duì)高分化肝癌診斷的敏感度，與18F-FDGPET-CT顯像具有互補(bǔ)作用[71-72]。鎵-68或氟-18標(biāo)記的成纖維激活蛋白抑制劑-04（68Ga-DOTA-FAPI-04/18F-NOTA-FAPI-04）PET-CT可有效提高癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的診斷敏感度，尤其是中高分化肝細(xì)胞癌及肝內(nèi)膽管癌，補(bǔ)充18F-FDGPET-CT顯像的不足（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）[73-74]。（2）單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（singlephotonemissioncomputedtomographyandcomputedtomography，SPECT-CT）：SPECT-CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學(xué)單光子顯像的主流設(shè)備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進(jìn)行局部SPECT-CT融合影像檢查，可以同時(shí)獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，顯著提高了診斷準(zhǔn)確率[75]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。（3）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層磁共振成像（positronemissiontomographyandmagneticresonanceimaging，PET-MRI）：1次PET-MRI檢查可以同時(shí)獲得解剖結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI信息及PET功能代謝信息，提高肝癌診斷敏感度[76]（證據(jù)等級(jí)4，推薦C）。1.3??肝癌的血液學(xué)分子標(biāo)記物血清AFP是當(dāng)前診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)常用且重要的指標(biāo)。血清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及其他消化系統(tǒng)腫瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP輕度升高者，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查或作動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對(duì)比分析，有助于診斷。異常凝血酶原[proteininducedbyvitaminKabsence/antagonist-Ⅱ（PIVKAⅡ）或des-gammacarboxyprothrombin（DCP）]、血漿游離微小核糖核酸（microRNA）和血清甲胎蛋白異質(zhì)體（lensculinarisagglutinin-reactivefractionofAFP，AFP-L3）也可以作為肝癌早期診斷標(biāo)記物，特別是對(duì)于血清AFP陰性人群[77]?；谛詣e、年齡、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3構(gòu)建的GALAD模型在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6%和93.3%，有助于早期診斷AFP陰性肝癌[78]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。目前，已有基于我國(guó)人群大樣本數(shù)據(jù)的優(yōu)化的類GALAD模型（C-GALAD、GALAD-C、C-GALADⅡ等）用于肝癌的早期診斷。另外，基于性別、年齡、AFP、PIVKAⅡ構(gòu)建的簡(jiǎn)化的GAAD模型及ASAP模型與GALAD模型診斷效能類似[79-80]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）?；?個(gè)microRNA組合的檢測(cè)試劑盒診斷肝癌的敏感度和特異度分別為86.1%和76.8%，對(duì)AFP陰性肝癌的敏感度和特異度分別為77.7%和84.5%[77]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。近年來(lái)，“液體活檢”包括循環(huán)游離microRNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumorcell，CTC）、cfDNA、循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）、游離線粒體DNA、游離病毒DNA和細(xì)胞外囊泡等，在腫瘤早期診斷和療效評(píng)價(jià)等方面展現(xiàn)出重要價(jià)值[81-84]（附錄3）。1.4??肝癌的穿刺活檢??具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要進(jìn)行以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢[41,85-87]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A），特別是對(duì)于具有外科手術(shù)指征的肝癌病人。能夠手術(shù)切除或準(zhǔn)備肝移植的肝癌病人，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤破裂出血、播散風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的肝臟占位性病變，通過(guò)肝臟病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝臟病灶穿刺活檢可以明確病灶性質(zhì)及肝癌分子分型，為明確肝病病因、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后和進(jìn)行研究提供有價(jià)值的信息，故應(yīng)根據(jù)肝病灶穿刺活檢的病人受益、潛在風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)師操作經(jīng)驗(yàn)綜合評(píng)估穿刺活檢的必要性[88]。肝病灶穿刺活檢通常在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，可以采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織。其主要風(fēng)險(xiǎn)是可能引起出血和腫瘤針道種植轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前應(yīng)檢查血小板和出凝血功能，對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向的病人，應(yīng)避免肝病灶穿刺活檢。穿刺路徑應(yīng)盡可能經(jīng)過(guò)正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結(jié)節(jié)。穿刺部位應(yīng)選擇影像檢查顯示腫瘤活躍的腫瘤內(nèi)和腫瘤旁，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準(zhǔn)確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學(xué)診斷也存在一定的假陰性率，特別是對(duì)于直徑≤2cm的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結(jié)果并不能完全排除肝癌的可能，仍需觀察和定期隨訪。對(duì)于活檢組織取樣過(guò)少、病理結(jié)果不支持但臨床上高度懷疑肝癌的病人，可以重復(fù)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。要點(diǎn)論述：（1）借助肝臟超聲顯像聯(lián)合血清AFP進(jìn)行肝癌的早期篩查，建議高危人群至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次篩查。（2）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、MRI掃描、Gd-EOB-DTPA動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查以及超聲造影是肝臟超聲顯像和（或）血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。（3）肝癌影像學(xué)診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式。（4）肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查是肝癌臨床診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像手段。（5）PET-CT掃描有助于對(duì)肝癌進(jìn)行分期及評(píng)價(jià)療效。（6）血清AFP是診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)常用且重要的指標(biāo)。對(duì)血清AFP陰性人群，可以借助DCP、基于7個(gè)microRNA組合的檢測(cè)試劑盒、AFP-L3進(jìn)行早期診斷。（7）具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。1.5??肝癌的病理學(xué)診斷1.5.1??肝癌病理學(xué)診斷術(shù)語(yǔ)??原發(fā)性肝癌：統(tǒng)指起源于肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要包括HCC、ICC和cHCC-CCA。（1）HCC：是指肝細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。不推薦使用“肝細(xì)胞肝癌”或“肝細(xì)胞性肝癌”的病理學(xué)診斷名稱。（2）ICC：是指肝內(nèi)膽管襯覆上皮細(xì)胞和膽管旁腺發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最多見(jiàn)。2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》已不推薦對(duì)ICC使用膽管細(xì)胞癌（cholangiocellularcarcinoma）的病理學(xué)診斷名稱，且不推薦對(duì)細(xì)膽管癌使用細(xì)膽管細(xì)胞癌（cholangiolocellularcarcinoma）的病理學(xué)診斷名稱[89]。組織學(xué)上可以分為：①大膽管型ICC，起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區(qū)之間較大的膽管，腺管口徑大而不規(guī)則，周圍可見(jiàn)黏液腺體；②小膽管型ICC，起源于小葉間膽管及隔膽管，腺管口徑較小，排列較規(guī)則；③細(xì)膽管癌，起源于肝閏管或細(xì)膽管，癌細(xì)胞呈小立方形，在透明變性的膠原纖維間質(zhì)內(nèi)呈松散的成角小導(dǎo)管或分枝狀排列；④膽管板畸形型ICC，腫瘤腺管呈不規(guī)則囊狀擴(kuò)張，管腔內(nèi)含乳頭狀突起。有研究顯示，大膽管型ICC的生物學(xué)行為和基因表型特點(diǎn)與其他類型ICC有所不同，臨床預(yù)后更差[90]。關(guān)于HCC和ICC分子分型的臨床和病理學(xué)意義多處在研究和論證階段。近年研究表明，EB病毒相關(guān)的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微環(huán)境及分子特征，并對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有較好的獲益，推薦采用EB病毒編碼小核糖核酸（Epstein-Barrvirusencodedribonucleicacid，EBER）原位雜交檢測(cè)來(lái)篩選免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獲益人群[91]；而丙糖磷酸異構(gòu)酶1（triosephosphateisomerase1，TPI1）在ICC組織中高表達(dá)是評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的有用指標(biāo)[92]。（3）cHCC-CCA：是指在同一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成分，不包括碰撞癌。有研究建議以兩種腫瘤成分占比分別≥30%作為cHCC-CCA的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是目前仍無(wú)國(guó)際統(tǒng)一的cHCC-CCA兩種組織學(xué)成分占比的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，有待于大樣本多中心研究[93]。為此，建議在cHCC-CCA病理診斷時(shí)對(duì)兩種腫瘤成分的比例加以標(biāo)注，并注意分別對(duì)HCC及ICC成分進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)及亞型分型、MVI分級(jí)、淋巴管侵犯，以供臨床評(píng)估腫瘤生物學(xué)特性和制定診療方案時(shí)參考。對(duì)于某種腫瘤成分占比極少時(shí)慎用cHCC-CCA的診斷。1.5.2??肝癌病理診斷規(guī)范??肝癌病理學(xué)診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報(bào)告等部分組成[88,93]。（1）標(biāo)本處理要點(diǎn)：①手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在病理檢查申請(qǐng)單上明確標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，是否曾接受轉(zhuǎn)化或新輔助治療以及方案與周期，對(duì)手術(shù)切緣和重要病變可以用染料或縫線加以標(biāo)記；②盡可能在離體30min以內(nèi)將腫瘤標(biāo)本完整地送達(dá)病理科，由病理醫(yī)師切開(kāi)固定。組織庫(kù)留取標(biāo)本時(shí)應(yīng)在病理科的指導(dǎo)下進(jìn)行，以保證取材的準(zhǔn)確性，并應(yīng)首先滿足病理診斷的需要；③10%中性緩沖福爾馬林溶液固定12～24h。（2）標(biāo)本取材要點(diǎn)：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域。為此，要求采用“7點(diǎn)”基線取材法（圖1），在腫瘤的12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)時(shí)鐘位，于癌與癌旁肝組織交界處，按1:1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1塊；對(duì)距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。肝臟最近切緣及單獨(dú)送檢的門靜脈栓子需分別取材。ICC標(biāo)本還應(yīng)對(duì)膽管切緣進(jìn)行取材。對(duì)于單個(gè)腫瘤最大直徑≤3cm的小肝癌，應(yīng)全部取材檢查。實(shí)際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量酌情增加取材[94-95]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。1.5.3??肝癌病理檢查要點(diǎn)??（1）大體標(biāo)本觀察與描述。對(duì)送檢的所有手術(shù)標(biāo)本全面觀察，重點(diǎn)描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等[96]。（2）顯微鏡下觀察與描述。對(duì)所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照2019年《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》，重點(diǎn)描述以下內(nèi)容：HCC的分化程度可以采用國(guó)際上常用的Edmondson-Steiner四級(jí)（Ⅰ～Ⅳ）分級(jí)法或WHO推薦的高中低分化[93,96]。HCC的組織學(xué)類型：常見(jiàn)有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型、團(tuán)片型等；HCC的特殊組織學(xué)類型：如纖維板層型、硬化型、透明細(xì)胞型、富脂型、嫌色型、富中性粒細(xì)胞型、富淋巴細(xì)胞型和未分化型等。雙表型HCC在臨床、影像學(xué)、血清學(xué)、癌細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上均表現(xiàn)為典型的HCC特征，但免疫組化標(biāo)記顯示同時(shí)表達(dá)肝細(xì)胞性標(biāo)記物和膽管上皮標(biāo)記物，這類HCC的侵襲性較強(qiáng)，對(duì)瑞戈非尼治療可能敏感[97-98]。轉(zhuǎn)化或新輔助治療后手術(shù)切除標(biāo)本還應(yīng)觀察腫瘤壞死和間質(zhì)反應(yīng)的程度和范圍；肝癌的生長(zhǎng)方式包括癌周浸潤(rùn)、包膜侵犯或突破、MVI和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等；慢性肝病評(píng)估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡(jiǎn)便的Scheuer評(píng)分系統(tǒng)和我國(guó)慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級(jí)和分期標(biāo)準(zhǔn)，并注意描述肝細(xì)胞脂肪變性所占比例，以及脂肪性肝病的診斷和鑒別診斷[99-101]。（3）MVI診斷：MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見(jiàn)到癌細(xì)胞巢團(tuán)，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內(nèi)血管）最多見(jiàn)，在ICC可有淋巴管侵犯[102]。MVI病理分級(jí)方法[103]：M0，未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組），MVI數(shù)量≤5個(gè)，且均發(fā)生于近癌旁肝組織（≤1cm）；M2（高危組），M2a定義為近癌旁MVI數(shù)量＞5個(gè)，且無(wú)遠(yuǎn)癌旁MVI，M2b定義為MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織（＞1cm）。見(jiàn)圖2。隨著MVI分級(jí)增高，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)依次增加，臨床預(yù)后依次降低[94-95,104]。MVI和衛(wèi)星灶可視為肝癌發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移過(guò)程的不同演進(jìn)階段，當(dāng)難以區(qū)分癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星灶與MVI時(shí)，可一并計(jì)入MVI病理分級(jí)。MVI是評(píng)估肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為組織病理學(xué)常規(guī)檢查指標(biāo)[88,93,105-106]。MVI病理分級(jí)是建立在“7點(diǎn)”基線取材的基礎(chǔ)上，當(dāng)送檢標(biāo)本不能滿足“7點(diǎn)”基線取材時(shí)，應(yīng)在MVI分級(jí)時(shí)加以說(shuō)明（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。.5.4??免疫組織化學(xué)檢查??肝癌免疫組化檢查的主要目的是：（1）肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤之間的鑒別。（2）HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別。（3）原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學(xué)類型的高度異質(zhì)性，現(xiàn)有的肝癌標(biāo)記物在診斷特異度和敏感度均存在某種程度的不足，常需要合理組合、客觀評(píng)估，有時(shí)還需要與其他系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)志物聯(lián)合使用。1.5.4.1?HCC常用的免疫組化標(biāo)記物??以下標(biāo)志物對(duì)肝細(xì)胞標(biāo)記陽(yáng)性，有助于提示肝細(xì)胞來(lái)源的腫瘤，但不能作為區(qū)分肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤的依據(jù)。（1）精氨酸酶-1：肝細(xì)胞胞漿或胞核染色。（2）肝細(xì)胞抗原：肝細(xì)胞胞漿染色。（3）肝細(xì)胞膜毛細(xì)膽管緣特異性染色抗體：如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽鹽輸出泵蛋白等抗體，可以在肝細(xì)胞膜的毛細(xì)膽管面出現(xiàn)特異性染色，有助于確認(rèn)肝細(xì)胞性腫瘤。以下標(biāo)記物有助于肝細(xì)胞良、惡性腫瘤的鑒別診斷。（1）谷氨酰胺合成酶：HCC多呈彌漫性胞漿強(qiáng)陽(yáng)性；部分肝細(xì)胞腺瘤，特別是β-catenin突變激活型肝細(xì)胞腺瘤也可以表現(xiàn)為彌漫陽(yáng)性；在高級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)為中等強(qiáng)度灶性染色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＜50%；在肝局灶性結(jié)節(jié)性增生呈特征性的不規(guī)則地圖樣染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細(xì)胞染色，這些特點(diǎn)有助于鑒別診斷。（2）磷脂酰肌醇蛋白-3：HCC胞漿及胞膜染色。（3）熱休克蛋白70：HCC胞漿或胞核染色。（4）CD34：CD34免疫組化染色雖然并不直接標(biāo)記腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞，但可以顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點(diǎn)，如HCC為彌漫型、ICC為稀疏型、肝細(xì)胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結(jié)節(jié)性增生為條索型等，結(jié)合腫瘤組織學(xué)形態(tài)有助于鑒別診斷。1.5.4.2?ICC常用的免疫組化標(biāo)記物??（1）ICC通用免疫組化標(biāo)記物：細(xì)胞角蛋白7、細(xì)胞角蛋白19、黏蛋白1、上皮細(xì)胞黏附分子（epithelialcelladhesionmolecule，EpCAM）。（2）大膽管型ICC：S100鈣結(jié)合蛋白、黏蛋白5AC等。（3）小膽管型ICC：C反應(yīng)蛋白、神經(jīng)性鈣黏蛋白、神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)黏附分子（CD56）。1.5.4.3?cHCC-CCA常用的免疫組化標(biāo)記物?HCC和ICC兩種成分分別表達(dá)上述各自的腫瘤標(biāo)記物。此外，CD56、CD117和EpCAM等標(biāo)記物陽(yáng)性表達(dá)則可能提示腫瘤伴有干細(xì)胞分化特征，侵襲性更強(qiáng)。1.5.5??分子病理學(xué)檢測(cè)??肝癌分子病理學(xué)檢測(cè)的主要目的是：輔助診斷HCC特殊亞型，以及篩選ICC常用靶向和免疫治療藥物。根據(jù)分子病理學(xué)檢測(cè)在肝癌診斷中的應(yīng)用，不僅可以鑒別出HCC特殊亞型及篩選出ICC靶向和免疫治療藥物，指導(dǎo)臨床預(yù)后監(jiān)測(cè)及個(gè)體化治療，同時(shí)還可以加深對(duì)HCC特殊亞型及ICC的病理學(xué)認(rèn)識(shí)，臨床可以依據(jù)分子病理學(xué)改變對(duì)病人進(jìn)行分層管理。（1）HCC常用的分子病理診斷標(biāo)記物：①纖維板層型HCC，具有DNAJB1-PRKACA基因融合[89]；②硬化型HCC，具有結(jié)節(jié)性硬化癥1/2基因突變[89]。（2）ICC常用的靶向和免疫治療標(biāo)記物：①大膽管型ICC，常見(jiàn)人類表皮生長(zhǎng)因子受體2基因擴(kuò)增、BRAFV600E基因突變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶基因融合、RET基因融合、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性、高腫瘤突變負(fù)荷等[107]；②小膽管型ICC，常見(jiàn)成纖維生長(zhǎng)因子受體2基因突變（重排或融合）與異檸檬酸脫氫酶1/2基因突變[108-109]。1.5.6??轉(zhuǎn)化或新輔助治療后肝癌切除標(biāo)本的病理學(xué)評(píng)估??（1）標(biāo)本取材：對(duì)于臨床標(biāo)注有術(shù)前行轉(zhuǎn)化或新輔助治療的肝癌切除標(biāo)本，可以按以下流程處理。在瘤床（腫瘤在治療前所處的原始位置）最大直徑處切開(kāi)并測(cè)量三維尺寸，詳細(xì)描述壞死及殘存腫瘤范圍及占比。病灶直徑≤3cm的小肝癌應(yīng)全部取材；而直徑＞3cm的腫瘤應(yīng)在最大直徑處按0.5～1.0cm間隔將腫瘤切開(kāi)，選擇腫瘤殘留最具代表性的切面全部取材，其他切面選擇性取材。注意在取材時(shí)同時(shí)留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對(duì)照，可以對(duì)大體標(biāo)本照相用于組織學(xué)觀察的對(duì)照。（2）鏡下評(píng)估：主要評(píng)估肝癌切除標(biāo)本腫瘤床的3種成分比例，包括存活腫瘤、壞死區(qū)域、腫瘤間質(zhì)（纖維組織及炎細(xì)胞）。腫瘤床的上述3個(gè)面積之和等于100%。在病理報(bào)告中應(yīng)標(biāo)注取材蠟塊數(shù)量，在評(píng)估每張切片上述3種成分百分比的基礎(chǔ)上，取均值確定殘存腫瘤的總百分比，并在病理報(bào)告中注明。（3）病理學(xué)評(píng)估：病理完全緩解（pathologiccompleteresponse，pCR）、明顯病理緩解（majorpathologicresponse，MPR）評(píng)估是評(píng)價(jià)術(shù)前治療療效和探討術(shù)后合理干預(yù)的重要病理指標(biāo)。①pCR是指在術(shù)前治療后，完整評(píng)估腫瘤床標(biāo)本的組織學(xué)后未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細(xì)胞。②MPR是指在術(shù)前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨床預(yù)后的閾值以下。在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞減少到≤10%，這與肝癌術(shù)前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預(yù)后的相關(guān)性研究結(jié)果也相同[110-111]。但是在轉(zhuǎn)化或新輔助治療的肝癌切除樣本中，腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞減少到多少有臨床意義，目前尚無(wú)明確定論，一般認(rèn)為應(yīng)至少減少>50%。建議對(duì)初診為MPR的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步擴(kuò)大取材范圍加以明確。（4）對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后肝癌標(biāo)本，注意描述淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度及三級(jí)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，同時(shí)注意觀察癌周肝組織有無(wú)免疫相關(guān)性肝損傷，包括肝細(xì)胞損傷、小葉內(nèi)炎癥及膽管炎等[112]。1.5.7??肝癌病理診斷報(bào)告??主要由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查、病理診斷名稱和MVI分級(jí)等部分組成，必要時(shí)還可以向臨床提出說(shuō)明和建議（附錄4）。此外，還可以酌情開(kāi)展多結(jié)節(jié)性或復(fù)發(fā)性肝癌克隆起源檢測(cè)、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)、生物學(xué)行為評(píng)估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查，提供臨床參考。要點(diǎn)論述：（1）肝癌切除標(biāo)本的規(guī)范化處理和及時(shí)送檢對(duì)保持腫瘤組織和細(xì)胞的完整及正確病理診斷十分重要。（2）肝癌標(biāo)本取材應(yīng)遵循“7點(diǎn)”基線取材的規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性的病理生物學(xué)特征信息。（3）肝癌病理診斷報(bào)告內(nèi)容應(yīng)規(guī)范全面，應(yīng)特別重視描述影響肝癌預(yù)后的重要因素，如肝癌的組織學(xué)類型、分化程度、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式、MVI病理分級(jí)以及具有靶向治療指導(dǎo)意義的靶點(diǎn)的分子病理檢測(cè)等。（4）關(guān)注轉(zhuǎn)化或新輔助治療后肝癌切除標(biāo)本的病理學(xué)評(píng)估。1.6??肝癌的臨床診斷及路線圖??結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血液學(xué)分子標(biāo)記物，依據(jù)路線圖的步驟對(duì)肝癌進(jìn)行臨床診斷（圖3）。（1）肝癌高危人群，至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次超聲顯像及血清AFP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤1cm結(jié)節(jié)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影3種檢查中至少1項(xiàng)檢查以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查同時(shí)顯示“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若不符合上述要求，可以進(jìn)行每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪，并結(jié)合血清AFP、DCP、7個(gè)microRNA組合以明確診斷，必要時(shí)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢。（2）肝癌高危人群，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑1～2cm結(jié)節(jié)，若動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影或Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的4種檢查中至少2項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若上述4種影像學(xué)檢查無(wú)或只有1項(xiàng)典型的肝癌特征，可以進(jìn)行每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP、DCP、7個(gè)microRNA組合以明確診斷，必要時(shí)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢。（3）肝癌高危人群，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm結(jié)節(jié)，若動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影或Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的4項(xiàng)檢查中至少1項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若上述4種影像學(xué)檢查無(wú)典型的肝癌特征，可以進(jìn)行每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP、DCP、7個(gè)microRNA組合以明確診斷，必要時(shí)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢。（4）肝癌高危人群，如血清AFP升高，特別是持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確肝癌診斷；若動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影或Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的4種檢查中至少1項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌；如上述4種影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及其他消化系統(tǒng)腫瘤的前提下，應(yīng)每隔2～3個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)復(fù)查，同時(shí)密切隨訪血清AFP、DCP、7個(gè)microRNA組合變化2?肝癌的分期肝癌的分期對(duì)于治療方案的選擇、預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。國(guó)外有多種分期方案，如：巴塞羅那肝癌臨床分期（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）、TNM分期、日本肝病學(xué)會(huì)（JapaneseSocietyofHepatology，JSH）分期和亞太肝病研究學(xué)會(huì)（AsianPacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL）分期等。結(jié)合我國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，依據(jù)病人體能狀態(tài)（performancestatus，PS）、肝腫瘤及肝功能情況，建立我國(guó)肝癌分期方案（ChinaLiverCancerStaging，CNLC），包括：CNLCⅠa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具體分期方案描述見(jiàn)圖4。CNLCⅠa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑≤5cm，無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅠb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑＞5cm，或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3cm，無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅡa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級(jí)，2～3個(gè)腫瘤、最大直徑＞3cm，無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅡb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級(jí)，腫瘤數(shù)目≥4個(gè)，不論腫瘤直徑大小，無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅢa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級(jí)，不論腫瘤直徑大小和數(shù)目，有影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓而無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅢb期：PS0～2分，肝功能?Child-PughA或B級(jí)，不論腫瘤直徑大小和數(shù)目，不論有無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓，但有肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅣ期：PS3～4分，或肝功能Child-PughC級(jí)，不論腫瘤直徑大小和數(shù)目，不論有無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓，不論有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。3?治療肝癌治療的特點(diǎn)是多學(xué)科參與、多種治療方法共存，其常見(jiàn)治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、血管內(nèi)介入治療、放射治療、系統(tǒng)性抗腫瘤治療、中醫(yī)藥治療等多種手段，各種治療手段均存在其特有的優(yōu)勢(shì)和局限性，且適應(yīng)證互有重疊。規(guī)范而準(zhǔn)確的治療決策應(yīng)基于指南及高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)也需兼顧各領(lǐng)域的最新進(jìn)展及研究結(jié)果，而單一學(xué)科對(duì)其他領(lǐng)域治療方法的知識(shí)更新可能存在局限性和滯后性，因此，肝癌診療須重視多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinaryteam，MDT）的溝通與合作，以確保為病人選擇最適合的治療決策，并不斷推動(dòng)肝癌治療的進(jìn)步。目前肝癌MDT的重要性與必要性已成為業(yè)界廣泛共識(shí)，然而受實(shí)際條件的影響，不同地區(qū)和不同單位之間肝癌MDT的實(shí)施方式和水平仍存在較大差異。建議開(kāi)展肝癌診療工作的各級(jí)醫(yī)院將MDT管理納入醫(yī)療質(zhì)量管理體系，由醫(yī)療行政主管部門和指定的MDT負(fù)責(zé)人共同管理，以固定時(shí)間、固定地點(diǎn)、固定人員的多學(xué)科會(huì)診模式開(kāi)展，基層醫(yī)院如因條件所限難以自行組織MDT，可通過(guò)“醫(yī)聯(lián)體”或者“遠(yuǎn)程醫(yī)療”等方式實(shí)施。隨著國(guó)家癌癥中心《中國(guó)肝癌規(guī)范診療質(zhì)量控制指標(biāo)（2022版）》的公布和實(shí)施，將進(jìn)一步推進(jìn)全國(guó)肝癌診療的規(guī)范性與同質(zhì)化。3.1??外科治療??肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存的重要手段（證據(jù)等級(jí)2，推薦A），主要包括肝切除術(shù)和肝移植。3.1.1??肝切除術(shù)的基本原則??（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無(wú)殘留腫瘤。（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術(shù)后肝功能代償，減少手術(shù)并發(fā)癥、降低病死率。3.1.2??病人的全身情況、肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估及隨訪在術(shù)前應(yīng)對(duì)病人的全身情況、肝臟儲(chǔ)備功能及肝臟腫瘤情況（分期及位置）進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，常采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評(píng)分（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOGPS）評(píng)估病人的全身情況；采用肝功能Child-Pugh評(píng)分、吲哚菁綠（indocyanine，ICG）清除試驗(yàn)、瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度或終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）評(píng)分，評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能情況[113-118]。研究結(jié)果提示：經(jīng)過(guò)選擇的合并門靜脈高壓癥的肝癌病人，仍可以接受肝切除手術(shù)，其術(shù)后長(zhǎng)期生存優(yōu)于接受其他治療[119-120]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。因此，更為精確地評(píng)價(jià)門靜脈高壓的程度（如肝靜脈壓力梯度測(cè)定等）[121-122]，有助于篩選適合手術(shù)切除的病人。如預(yù)期保留肝臟組織體積較小，則采用CT、MRI或肝臟三維重建測(cè)定剩余肝臟體積，并計(jì)算剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比[114]。通常認(rèn)為，肝功能Child-PughA級(jí)、ICG15min滯留率（ICG-R15）＜30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；剩余肝臟體積（futureliverremnant，F(xiàn)LR）占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積（standardlivervolume，SLV）比例>40%（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或>30%（無(wú)肝纖維化或肝硬化者），也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的FLR。非酒精性脂肪性肝炎引起肝癌的病人手術(shù)預(yù)后優(yōu)于酒精性脂肪性肝病引起者[123]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。肝癌術(shù)后1～2個(gè)月病人復(fù)診1次，之后每隔3個(gè)月密切監(jiān)測(cè)影像學(xué)（超聲顯像，必要時(shí)選擇動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描）及血清AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤學(xué)標(biāo)記物的改變，2年后可適當(dāng)延長(zhǎng)至3～6個(gè)月，持續(xù)時(shí)間建議終身隨訪（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。目前的證據(jù)不支持更頻繁的隨訪對(duì)生存的益處[124]。3.1.3??肝癌切除的適應(yīng)證??（1）手術(shù)切除是肝臟儲(chǔ)備功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首選治療方式。既往研究結(jié)果顯示，對(duì)于直徑≤3cm肝癌，手術(shù)切除的總體生存時(shí)間類似或稍優(yōu)于消融治療[125-127]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。同時(shí)有部分研究顯示，手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率顯著低于射頻消融[128-132]。對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌，手術(shù)切除的預(yù)后優(yōu)于射頻消融[133]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（2）對(duì)于CNLCⅡb期肝癌病人，多數(shù)情況下不宜首選手術(shù)切除，而應(yīng)首選TACE為主的非手術(shù)治療。如果腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可以同時(shí)行術(shù)中消融處理切除范圍外的病灶；即使腫瘤數(shù)目＞3個(gè)，經(jīng)過(guò)MDT討論，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療更好的效果，也可以推薦行手術(shù)切除[134-137]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（3）對(duì)于CNLCⅢa期肝癌，大多數(shù)情況下不宜首選手術(shù)切除，尤其是合并門靜脈主干癌栓者，而以TACE或TACE聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術(shù)治療為首選。但有研究提示，與索拉非尼相比，肝切除術(shù)治療晚期非轉(zhuǎn)移性肝癌的總體生存率（overallsurvival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存率（progressionfreesurvival，PFS）明顯更優(yōu)[138]。手術(shù)切除治療CNLCⅢa期肝癌的數(shù)據(jù)大部分來(lái)源于亞洲國(guó)家[139-140]，少部分來(lái)自于西方國(guó)家[141-142]。如符合以下情況，經(jīng)過(guò)MDT討論，也可考慮行手術(shù)切除：①合并門靜脈分支癌栓（程氏分型Ⅰ或Ⅱ型）者，若腫瘤局限于半肝或肝臟同側(cè)，可以考慮手術(shù)切除腫瘤同時(shí)切除癌栓，術(shù)后再實(shí)施TACE、門靜脈化療或其他系統(tǒng)抗腫瘤治療[143-144]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。此類病人術(shù)前接受三維適形放射治療，亦可以改善術(shù)后生存[145]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。門靜脈主干癌栓（程氏分型Ⅲ型）者術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高，多數(shù)病人的術(shù)后生存不理想，故不是手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)證[146]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。②合并膽管癌栓但肝內(nèi)病灶亦可以切除者。③部分肝靜脈受侵犯但肝內(nèi)病灶可以切除者。（4）對(duì)于伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CNLCⅢb期）者，經(jīng)過(guò)MDT討論，可以考慮切除腫瘤的同時(shí)行肝門淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療。周圍臟器受侵犯可以一并切除者，也可以考慮手術(shù)切除。此外，對(duì)于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)不適宜手術(shù)切除的肝癌，可以考慮行術(shù)中肝動(dòng)脈、門靜脈插管化療或術(shù)中其他的局部治療措施（如消融治療），或待手術(shù)創(chuàng)傷恢復(fù)后接受后續(xù)TACE治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等非手術(shù)治療。3.1.4?肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)??（1）術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見(jiàn)肉眼癌栓；②無(wú)鄰近器官侵犯，無(wú)肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1cm，如切緣＜1cm，則切除肝斷面組織學(xué)檢查無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。（2）術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后1～2個(gè)月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項(xiàng)）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前血清AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤標(biāo)記物升高者，則要求術(shù)后2～3個(gè)月腫瘤標(biāo)記物定量測(cè)定，其水平降至正常范圍內(nèi)。術(shù)后腫瘤標(biāo)記物如AFP下降速度，可以早期預(yù)測(cè)手術(shù)切除的徹底性[147]。3.1.5??手術(shù)切除技術(shù)??常用的肝切除技術(shù)主要包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。術(shù)前三維可視化技術(shù)進(jìn)行個(gè)體化肝臟體積計(jì)算和虛擬肝切除有助于在實(shí)現(xiàn)腫瘤根治性切除目標(biāo)的前提下，設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)的切除范圍和路徑以保護(hù)剩余肝臟的管道、保留足夠FLR[148-150]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。近年來(lái)，微創(chuàng)手術(shù)（包括腹腔鏡肝切除術(shù)和機(jī)器人輔助肝切除術(shù)）飛速發(fā)展。腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[151-152]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。早期肝癌病人接受腹腔鏡肝切除術(shù)與開(kāi)放手術(shù)的5年OS相當(dāng)[153]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。與開(kāi)放肝切除術(shù)相比，腹腔鏡肝切除術(shù)治療老年肝癌病人（年齡≥65歲）的手術(shù)結(jié)局更優(yōu)，腫瘤學(xué)結(jié)局相當(dāng)[154]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。腹腔鏡肝切除術(shù)其適應(yīng)證和禁忌證盡管原則上與開(kāi)放手術(shù)類似，但仍然建議根據(jù)腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤數(shù)目、合并肝臟基礎(chǔ)疾病以及手術(shù)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水平等綜合評(píng)估、謹(jǐn)慎開(kāi)展。對(duì)于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師謹(jǐn)慎實(shí)施。對(duì)于合并門靜脈肉眼癌栓、腫瘤破裂出血的肝癌病人，不建議行腹腔鏡肝切除術(shù)。應(yīng)用腹腔鏡超聲檢查結(jié)合ICG熒光腫瘤顯像，可以有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶、標(biāo)記切除范圍和獲得腫瘤陰性切緣[155]。初步研究表明，機(jī)器人輔助與開(kāi)腹肝切除術(shù)治療肝癌的療效和安全性相當(dāng)[156]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。解剖性切除與非解剖性切除均為常用的肝切除技術(shù)，都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的腫瘤學(xué)效果。對(duì)于伴有MVI的肝癌病例，解剖性切除與非解剖性切除比較，雖然OS沒(méi)有區(qū)別，但解剖性切除術(shù)后病人局部復(fù)發(fā)率更低[157-158]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。有研究發(fā)現(xiàn)，寬切緣（≥1cm的切緣）的肝切除效果優(yōu)于窄切緣的肝切除術(shù)[159-160]（證據(jù)等級(jí)?2，推薦?A），特別是對(duì)于術(shù)前可預(yù)判存在MVI的病人[161]。與腹腔鏡非解剖性肝切除術(shù)相比，腹腔鏡解剖性肝切除術(shù)治療肝癌的5年無(wú)病生存率更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[162]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。對(duì)于巨大肝癌，可以采用最后游離肝周韌帶的前入路肝切除法[163]。對(duì)于多發(fā)性肝癌，可以采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融治療[164]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。對(duì)于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散[165]。對(duì)于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可以行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓[166]。對(duì)于肝癌伴膽管癌栓者，切除肝臟腫瘤的同時(shí)聯(lián)合膽管切除，爭(zhēng)取獲得根治切除的機(jī)會(huì)[167-168]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。3.1.6??手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療策略基于既往的大宗病例的數(shù)據(jù)，中晚期肝癌（CNLCⅡb、Ⅲa、Ⅲb期）手術(shù)后總體生存雖然不令人滿意，但當(dāng)前系統(tǒng)抗腫瘤治療與綜合治療取得長(zhǎng)足進(jìn)步，局部治療和（或）系統(tǒng)抗腫瘤治療控制腫瘤的效果為中晚期肝癌病人提高手術(shù)切除率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和改善預(yù)后提供更多可能[169]（證據(jù)等級(jí)4，推薦B），手術(shù)適應(yīng)證的適度擴(kuò)大成為共識(shí)。探索中晚期肝癌以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療新策略已成為近期關(guān)注重點(diǎn)。3.1.6.1??肝癌的轉(zhuǎn)化治療??轉(zhuǎn)化治療是指對(duì)不適合手術(shù)切除的肝癌病人，經(jīng)過(guò)干預(yù)后獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，干預(yù)手段包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化、腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化等。手術(shù)切除是轉(zhuǎn)化成功后病人獲得長(zhǎng)期生存的重要手段，但仍需隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)支持（證據(jù)等級(jí)4，推薦C）。（1）肝癌轉(zhuǎn)化治療中有功能的FLR轉(zhuǎn)化FLR不足是肝癌外科學(xué)無(wú)法手術(shù)切除的重要原因。對(duì)于此類病人，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是將FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿腇LR足夠[170]。①門靜脈栓塞術(shù)（portalveinembolization，PVE）：經(jīng)門靜脈栓塞腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤，若合理選擇肝癌病人，其轉(zhuǎn)化成功率可達(dá)60%～80%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%～20%。PVE術(shù)后剩余肝臟增生耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)（通常需4～6周），約＞20%的病人因等待增生期間腫瘤進(jìn)展或FLR增生不足而最終失去手術(shù)機(jī)會(huì)[171-172]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。對(duì)于這部分病人，目前的治療策略有聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞、動(dòng)脈結(jié)扎，以期進(jìn)一步促進(jìn)FLR增生并控制腫瘤進(jìn)展[173-175]；或者行拯救性聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除腫瘤[176]。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴(yán)重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對(duì)于預(yù)期有功能的FLR增生時(shí)間較長(zhǎng)（例如較嚴(yán)重肝硬化、年齡較大的病人），腫瘤進(jìn)展可能較快的病人須謹(jǐn)慎使用。②ALPPS：作為近期肝臟外科的主要?jiǎng)?chuàng)新技術(shù)，ALPPS通常在1～2周誘導(dǎo)產(chǎn)生的剩余肝臟增生率達(dá)47%～192%，遠(yuǎn)高于PVE。因兩期手術(shù)間隔時(shí)間短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%～100%[177-178]。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和經(jīng)驗(yàn)的積累，與ALPPS相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及病死率已較其開(kāi)展初期明顯減少。近年出現(xiàn)了多種ALPPS改進(jìn)術(shù)式，主要集中于一期手術(shù)肝斷面分隔操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS，進(jìn)一步提高了ALPPS的安全性。若ALPPS一期術(shù)后2周，有功能的FLR仍不足以達(dá)到手術(shù)切除要求，則可以行動(dòng)脈栓塞（transarterialembolization，TAE），此術(shù)式被稱為TAE挽救性ALPPS（TAE-salvagedALPPS），1周后幾乎達(dá)到100%的二期手術(shù)切除率[179]。有隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)，ALPPS較PVE在快速誘導(dǎo)FLR增生的能力方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[180]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。ALPPS一般應(yīng)限定于以下病人：年齡＜65歲、肝功能正常（Child?PughA級(jí)，ICG-R15＜20%）、FLR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV＜40%）、一般狀態(tài)良好、手術(shù)耐受力良好、無(wú)嚴(yán)重肝硬化、無(wú)嚴(yán)重脂肪肝、無(wú)嚴(yán)重門靜脈高壓癥者。（2）肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化。①局部治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用TACE、肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌病人創(chuàng)造手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益[181-182]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率[183-184]。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時(shí)不能接受外科手術(shù)治療的肝癌病人，多項(xiàng)臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），部分病人經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。HAIC聯(lián)合TACE、放療、靶向藥物和(或)免疫治療可能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化的成功率[185-186]。②系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用：抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療、靶向藥物和(或)聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級(jí)4，推薦B）。單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需要鑒別無(wú)法行根治切除的原因、重視病因?qū)W的處理、在MDT框架下嚴(yán)格隨訪腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間和緩解深度，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及對(duì)轉(zhuǎn)化治療手段的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開(kāi)展高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的大型臨床研究，力爭(zhēng)使病人最大程度獲益。3.1.6.2??肝癌的新輔助治療??新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在術(shù)前先進(jìn)行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)生存期（證據(jù)等級(jí)4，推薦C）。術(shù)前評(píng)估的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：血管侵犯、單發(fā)腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、鄰近器官受累、術(shù)前AFP水平較高、術(shù)前血清HBVDNA高載量等。新輔助治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇適宜的治療方案。治療方案選擇HAIC上，在考慮ORR同時(shí)應(yīng)該考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免因疾病進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。同時(shí)也應(yīng)選擇相對(duì)安全、不良反應(yīng)小的治療手段，避免增加并發(fā)癥的發(fā)生。3.1.6.3??肝癌術(shù)后輔助治療??肝癌切除術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%～70%[187-188]。術(shù)后輔助治療是降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善病人生存的重要手段（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。相比于新輔助治療，術(shù)后輔助治療可以根據(jù)術(shù)后病理及分子分型更進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇治療人群及個(gè)體化治療方案，且不會(huì)因此而延期手術(shù)。術(shù)后輔助治療的人群主要是適合手術(shù)切除且具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人。雖然不同研究定義的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素不同，但術(shù)后評(píng)估的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素一般包括：腫瘤破裂、腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ～Ⅳ級(jí)等[189-191]。對(duì)于具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的病人，目前尚無(wú)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)術(shù)后TACE治療可以有效減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存[192-193]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。采用氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善生存[194]（證據(jù)等級(jí)1，推薦B）。對(duì)于手術(shù)切除、射頻消融或無(wú)水乙醇注射的肝癌病人，活化的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療亦可顯著延長(zhǎng)中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間[195]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；免疫調(diào)節(jié)劑（如胸腺法新）也具有類似作用[196]。另一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究證明，中藥槐耳顆?？梢詼p少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)總生存期[197]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。另外，對(duì)于HBV感染的肝癌病人，核苷類似物抗病毒治療有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，應(yīng)長(zhǎng)期服用[198]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。對(duì)于病毒性肝炎相關(guān)肝癌病人，術(shù)后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可以提高OS及無(wú)復(fù)發(fā)生存率（recurrencefreesurvival，RFS），并且不會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[199]（證據(jù)等級(jí)1，推薦B）。對(duì)于HCV感染的肝癌病人，直接抗病毒藥物以獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，目前沒(méi)有確鑿的數(shù)據(jù)表明直接抗病毒藥物治療與肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加或降低、復(fù)發(fā)時(shí)間或術(shù)后生存時(shí)間的差異相關(guān)[200-201]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。此外，對(duì)于伴有門靜脈癌栓病人術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合TACE，也可以延長(zhǎng)病人生存期[144]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。近年來(lái)，系統(tǒng)抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究也在不斷深入，多項(xiàng)在晚期肝癌中有效的治療方案正在積極探索在輔助治療中的價(jià)值。其中IMbrave050研究結(jié)果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體可以減少28%的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[202]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。要點(diǎn)論述：（1）肝切除術(shù)是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存的重要手段。（2）完善的術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估與腫瘤學(xué)評(píng)估非常重要。一般認(rèn)為肝功能Child-PughA級(jí)、ICG-R15＜30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；FLR須占SLV比例>40%（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或>30%（無(wú)肝纖維化或肝硬化者），也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多FLR。術(shù)前評(píng)估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測(cè)定等。（3）肝臟儲(chǔ)備功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人的首選治療方式是手術(shù)切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌病人中，經(jīng)MDT評(píng)估，部分病人仍有機(jī)會(huì)從手術(shù)切除中獲益。（4）肝切除時(shí)經(jīng)常采用入肝（肝動(dòng)脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術(shù)；術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于提高肝切除的準(zhǔn)確性；腹腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施。（5）肝癌術(shù)后病人需每隔3個(gè)月密切監(jiān)測(cè)影像學(xué)（超聲顯像，必要時(shí)選擇動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描）及AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤標(biāo)記物的改變，2年后可適當(dāng)延長(zhǎng)至3～6個(gè)月，建議終身隨訪。（6）轉(zhuǎn)化治療指不適合手術(shù)切除的肝癌病人，經(jīng)過(guò)干預(yù)后獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，干預(yù)手段包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化、腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化等。對(duì)于FLR不足的肝癌病人，在合適人群中采用ALPPS或PVE以短期內(nèi)增加有功能的FLR；ALPPS較PVE具有更高的轉(zhuǎn)化效率。系統(tǒng)抗腫瘤治療和(或)聯(lián)合局部治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段。（7）新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人，在術(shù)前先進(jìn)行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存期；但新輔助治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇適宜的治療方案。（8）對(duì)于適合手術(shù)切除同時(shí)具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。3.1.7??肝移植術(shù)3.1.7.1??肝癌肝移植適應(yīng)證??肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及消融治療的小肝癌病人（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。合適的肝癌肝移植適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用、平衡有或無(wú)腫瘤病人預(yù)后差異的關(guān)鍵[203]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。關(guān)于肝癌肝移植適應(yīng)證，國(guó)際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UniversityofCaliforniaatSanFrancisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（UnitedNetworkforOrganSharing，UNOS）標(biāo)準(zhǔn)等。國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[204]、杭州標(biāo)準(zhǔn)[205]、華西標(biāo)準(zhǔn)[206]和三亞共識(shí)[207]等，這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求均一致，但對(duì)于腫瘤大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)在未明顯降低術(shù)后OS的前提下，均不同程度地?cái)U(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍，使更多的肝癌病人因肝移植手術(shù)受益，但需要多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本指南推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)，即：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑≤6.5cm；腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，其中最大腫瘤直徑≤4.5cm，且腫瘤直徑總和≤8.0cm；無(wú)大血管侵犯。中國(guó)人體器官分配與共享基本原則和核心政策對(duì)肝癌肝移植有特別說(shuō)明，規(guī)定肝癌受體可以申請(qǐng)?jiān)缙诟翁乩u(píng)分，申請(qǐng)成功可以獲得MELD評(píng)分22分（≥12歲肝臟移植等待者），每3個(gè)月進(jìn)行特例評(píng)分續(xù)期。符合肝癌肝移植適應(yīng)證的肝癌病人在等待供肝期間可以接受橋接治療控制腫瘤進(jìn)展，以防止病人失去肝移植機(jī)會(huì)，是否降低肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率目前證據(jù)有限[208-209]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。橋接治療的方式目前主要推薦局部治療，包括TACE、釔-90放射栓塞、消融治療、體部立體定向放射治療（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）等。移植術(shù)前使用免疫檢查點(diǎn)抑制是否會(huì)增加術(shù)后排斥和移植物損失的風(fēng)險(xiǎn)，有待進(jìn)一步觀察[210]。部分腫瘤負(fù)荷超出肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人可以通過(guò)降期治療將腫瘤負(fù)荷縮小而符合適應(yīng)證范圍。對(duì)于降期治療成功后的肝癌病人，行肝移植者預(yù)后優(yōu)于非肝移植病人[211-212]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。近期的一項(xiàng)多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)，肝癌肝移植術(shù)前腫瘤降期的可行性以及降期后對(duì)生存的益處[213]。降期治療這個(gè)過(guò)程也可以作為一種選擇工具來(lái)識(shí)別具有有利的腫瘤生物學(xué)特性的肝移植受者。降期治療引起肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)必須重視。外科技術(shù)的發(fā)展擴(kuò)大了可用供肝的范圍?；铙w肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可以嘗試進(jìn)一步擴(kuò)大[214-215]（證據(jù)等級(jí)4，推薦C）?；铙w肝移植預(yù)后仍與受體的選擇密切相關(guān)[216-218]。3.1.7.2??肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是肝癌肝移植術(shù)后面臨的主要問(wèn)題[219]。其危險(xiǎn)因素包括腫瘤分期、腫瘤血管侵犯、術(shù)前血清AFP水平以及免疫抑制劑用藥方案等。術(shù)后早期撤除或無(wú)激素方案、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可以降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[220-221]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。肝癌肝移植術(shù)后采用以哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案可以減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[222-226]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（75%的病例發(fā)生在肝移植術(shù)后2年內(nèi)），病情進(jìn)展迅速，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后病人的中位生存時(shí)間約為1年[227-228]。在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、消融治療、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等綜合治療手段，可能延長(zhǎng)病人生存時(shí)間[229-230]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑于肝癌肝移植術(shù)后的治療仍需慎重[231]（證據(jù)等級(jí)4，推薦C）。與標(biāo)準(zhǔn)他克莫司相比，依維莫司聯(lián)合減量他克莫司方案治療活體肝移植受者的肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率相似，但腎小球?yàn)V過(guò)率更高[232]。肝癌肝移植術(shù)后最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位是肺（約40%）及肝臟（33%）。移植術(shù)后的密切監(jiān)測(cè)與接受潛在的根治性治療和改善復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后生存有關(guān)[233]。要點(diǎn)論述：（1）肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及消融治療的小肝癌病人。（2）推薦UCSF標(biāo)準(zhǔn)作為中國(guó)肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。（3）肝癌肝移植術(shù)后早期撤除或無(wú)激素方案、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量、采用以哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案等有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。（4）局部治療在肝癌肝移植的降期治療或橋接治療中具有重要作用。（5）肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展迅速，在多學(xué)科診療基礎(chǔ)上的綜合治療，可以延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。3.2?消融治療目前，消融治療已經(jīng)被認(rèn)為是手術(shù)切除之外治療小肝癌的根治性治療方式，消融治療具有對(duì)肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)，在一些早期肝癌病人中可以獲得與手術(shù)切除相類似的療效。肝癌消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)，對(duì)腫瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、無(wú)水乙醇注射治療（percutaneousethanolinjection，PEI）、冷凍消融（cryoablation，CRA）、高強(qiáng)度超聲聚焦消融（highintensityfocusedultrasoundablation，HIFU）、激光消融（laserablation，LA）、不可逆電穿孔（irreversibleelectroporation，IRE）等。消融治療常用的引導(dǎo)方式包括超聲、CT和MRI，其中最常用的是超聲引導(dǎo)，具有方便、實(shí)時(shí)、高效的特點(diǎn)。CT、MRI可以用于觀察和引導(dǎo)常規(guī)超聲無(wú)法探及的病灶。CT及MRI引導(dǎo)技術(shù)還可以應(yīng)用于肺、腎上腺、骨等肝癌轉(zhuǎn)移灶的消融治療。消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、開(kāi)放或經(jīng)內(nèi)鏡4種方式。大多數(shù)的小肝癌可以經(jīng)皮穿刺消融，具有經(jīng)濟(jì)、方便、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。位于肝包膜下的肝癌（特別是突出肝包膜外的肝癌經(jīng)皮穿刺消融風(fēng)險(xiǎn)較大），影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌或經(jīng)皮消融高危部位的肝癌（如貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等），可以考慮采用經(jīng)腹腔鏡消融、開(kāi)放消融或水隔離技術(shù)的方法。消融治療主要適用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即單個(gè)腫瘤、直徑≤5cm；或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3cm）；無(wú)血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-PughA或B級(jí)者，可以獲得根治性的治療效果[131,234-238]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。對(duì)于不適合單純手術(shù)切除的直徑3～7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以采用消融聯(lián)合手術(shù)切除或TACE治療，其效果優(yōu)于單純的消融治療[239-243]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。3.2.1??常用消融治療手段??（1）RFA：RFA是肝癌微創(chuàng)治療常用消融方式，其優(yōu)點(diǎn)是操作方便、住院時(shí)間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴(yán)重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的病人。對(duì)于能夠手術(shù)的早期肝癌病人，RFA的總體生存時(shí)間類似或略低于手術(shù)切除，但并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時(shí)間較短[126,131,234,236-238,244]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。對(duì)于單個(gè)直徑≤2cm肝癌，有證據(jù)顯示RFA的療效與手術(shù)切除類似，特別是位于中央型的肝癌[245-246]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。RFA治療的技術(shù)要求是腫瘤整體滅活和具有足夠的消融安全邊界，并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對(duì)腫瘤浸潤(rùn)范圍的準(zhǔn)確評(píng)估和衛(wèi)星灶的識(shí)別。因此，強(qiáng)調(diào)精確治療前多模態(tài)影像學(xué)檢查和治療前后影像學(xué)評(píng)估。超聲造影技術(shù)有助于確認(rèn)腫瘤的實(shí)際大小和形態(tài)、界定腫瘤浸潤(rùn)范圍、檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，尤其在超聲引導(dǎo)消融過(guò)程中為制定消融方案、完全滅活腫瘤提供可靠的參考依據(jù)。（2）MWA：近年來(lái)MWA應(yīng)用比較廣泛，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA相比都無(wú)顯著差異[247-251]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。其特點(diǎn)是消融效率高、所需消融時(shí)間短、能降低RFA所存在的“熱沉效應(yīng)”，尤其對(duì)于鄰近血管的腫瘤、富血供腫瘤和較大腫瘤具有更徹底的消融毀損效果。利用溫度監(jiān)控系統(tǒng)有助于調(diào)控功率、時(shí)間等參數(shù)，確定有效熱場(chǎng)范圍，保護(hù)熱場(chǎng)周邊組織避免熱損傷，提高M(jìn)WA消融安全性。至于MWA和RFA這兩種消融方式的選擇，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式。（3）PEI：PEI對(duì)直徑≤2cm的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效與RFA類似，但＞2cm腫瘤局部復(fù)發(fā)率高于RFA[252]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。PEI的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于病灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點(diǎn)穿刺以實(shí)現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用，因而目前多用于熱消融技術(shù)的輔助治療。（4）CRA：CRA治療途徑與RFA和MWA相同，可經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡或開(kāi)放直視下完成。CRA治療直徑≤2cm肝癌效果與MWA、RFA治療手段相近[253]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。3.2.2??基本技術(shù)要求??（1）操作醫(yī)師必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)和積累足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，掌握各種消融技術(shù)手段的優(yōu)缺點(diǎn)與治療選擇適應(yīng)證。治療前應(yīng)該全面充分地評(píng)估病人的全身狀況、肝功能狀態(tài)、凝血功能及腫瘤的大小、位置、數(shù)目以及與鄰近器官的關(guān)系，制定合理的穿刺路徑、消融計(jì)劃及術(shù)后照護(hù)，在保證安全的前提下，達(dá)到有效的消融安全范圍。（2）根據(jù)腫瘤的大小、位置，強(qiáng)調(diào)選擇適合的影像引導(dǎo)設(shè)備（超聲或CT等）和消融方法（RFA、MWA、CRA或PEI等），有條件的可采用多模態(tài)融合影像引導(dǎo)。（3）鄰近肝門部或靠近一、二級(jí)膽管的肝癌需要謹(jǐn)慎應(yīng)用消融治療，避免發(fā)生損傷膽管等并發(fā)癥。采用PEI的方法較為安全，或消融聯(lián)合PEI。如果采用熱消融方法，腫瘤與一、二級(jí)肝管之間要有足夠的安全距離（至少＞5mm），并采用安全的消融參數(shù)（低功率、短時(shí)間、間斷輻射）。對(duì)于有條件的消融設(shè)備推薦使用溫度監(jiān)測(cè)方法。（4）消融范圍應(yīng)力求覆蓋包括至少5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對(duì)于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的病灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當(dāng)擴(kuò)大消融范圍。3.2.3??直徑3～5cm的肝癌治療選擇數(shù)項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)回顧性分析顯示，對(duì)于直徑3～5cm的肝癌宜首選手術(shù)切除[132,237,254]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該根據(jù)病人的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定，并結(jié)合從事消融治療醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認(rèn)為，如果病人能夠耐受肝切除術(shù)，尤其是肝癌位置表淺、位于肝臟邊緣或不適合消融的高危部位肝癌，均應(yīng)首選手術(shù)切除。對(duì)于直徑3～5cm的單發(fā)肝癌，我國(guó)最新多中心回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，MWA可取得和腹腔鏡肝切除術(shù)相近的OS，而無(wú)病生存稍遜于切除[235]。對(duì)于2～3個(gè)病灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，可以選擇消融治療或者手術(shù)切除聯(lián)合消融治療。3.2.4??肝癌消融治療后的評(píng)估和隨訪局部療效評(píng)估的推薦方案是在消融后1個(gè)月左右，復(fù)查動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描或超聲造影，以評(píng)價(jià)消融效果。另外，還要檢測(cè)血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物動(dòng)態(tài)變化。影像學(xué)評(píng)判消融效果可以分為[255]：（1）完全消融。經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶動(dòng)脈期未見(jiàn)強(qiáng)化，提示腫瘤完全壞死。（２）不完全消融。經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶內(nèi)動(dòng)脈期局部有強(qiáng)化，提示有腫瘤殘留。對(duì)治療后有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，應(yīng)放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔2～3個(gè)月復(fù)查血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物、超聲顯像、增強(qiáng)CT或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用消融治療微創(chuàng)安全和簡(jiǎn)便易于反復(fù)施行的優(yōu)點(diǎn)，有效地控制腫瘤進(jìn)展。3.2.5??肝癌消融術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療近期，IMbrave050研究結(jié)果顯示，在以治愈為目的的手術(shù)切除或消融后具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人中，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比，提高了RFS[202]。此項(xiàng)研究中，消融后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)定義為：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤且最大腫瘤直徑＞2cm?且≤5cm?或多發(fā)腫瘤≤4個(gè)且最大腫瘤直徑≤5cm。有研究顯示，消融治療可提高腫瘤相關(guān)抗原和新抗原釋放，增強(qiáng)肝癌相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，激活或者增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)[256-258]；消融治療聯(lián)合免疫治療可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[256,259-260]。目前多項(xiàng)相關(guān)臨床研究正在開(kāi)展之中。要點(diǎn)概述：（1）消融治療適用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即單個(gè)腫瘤、直徑≤5cm；或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3cm），可以獲得根治性的治療效果。對(duì)于不能單純手術(shù)切除的直徑3～7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以消融治療聯(lián)合TACE或手術(shù)切除。（2）對(duì)于直徑≤3cm的肝癌病人，消融治療的總體生存時(shí)間類似或稍低于手術(shù)切除，但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間低于手術(shù)切除。對(duì)于單個(gè)直徑≤2cm肝癌，消融治療的療效類似于手術(shù)切除，特別是中央型肝癌。（3）RFA與MWA在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置來(lái)選擇。（4）PEI對(duì)直徑≤2cm的肝癌遠(yuǎn)期療效與RFA類似。PEI的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于病灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點(diǎn)穿刺以實(shí)現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用。（5）CRA治療可借助超聲、CT等引導(dǎo)，在腹腔鏡或直視下進(jìn)行，對(duì)于≤2cm肝癌消融效果與微波、射頻相似。（6）消融治療后定期復(fù)查動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描、超聲造影和血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物，以評(píng)價(jià)消融效果。3.3??經(jīng)動(dòng)脈介入治療??根據(jù)動(dòng)脈插管化療、栓塞操作的不同，經(jīng)動(dòng)脈介入治療通常分為：（１）動(dòng)脈灌注化療是指經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療藥物，包括HAIC，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類和氟尿嘧啶類等，需根據(jù)病人的腫瘤負(fù)荷、體表面積、肝腎功能狀態(tài)、血細(xì)胞水平、體能狀態(tài)、既往用藥及合并疾病等情況選擇配伍與用量，同時(shí)根據(jù)化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)設(shè)計(jì)灌注藥物的濃度和時(shí)間[261]。（２）TACE是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、輔以顆粒型栓塞劑（如明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒）等經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}支的栓塞治療。（３）TAE：?jiǎn)渭冇妙w粒型栓塞劑栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}分支。（４）經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞（transarterialradioembolization，TARE）指經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}注射帶有放射性核素的物質(zhì)（其具體應(yīng)用見(jiàn)附錄6）。其中TACE是肝癌最常用的經(jīng)動(dòng)脈介入治療方法[262-267]。3.3.1?TACE的基本原則??（１）要求在DSA機(jī)下進(jìn)行。（２）必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。（3）必須強(qiáng)調(diào)超選擇插管至腫瘤的供血?jiǎng)用}分支再進(jìn)行治療。（4）必須強(qiáng)調(diào)保護(hù)病人的肝功能。（5）必須強(qiáng)調(diào)治療的規(guī)范化和個(gè)體化。（6）經(jīng)過(guò)3～4次TACE治療后，治療的靶病灶仍處于疾病進(jìn)展，應(yīng)考慮更換TACE方案或聯(lián)合其他治療方法，如消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療、放射治療以及外科手術(shù)等。3.3.2?TACE適應(yīng)證??（1）CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌病人，為首選治療推薦。（2）有手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證，但由于高齡、肝功能儲(chǔ)備不足、腫瘤高危部位等非手術(shù)原因，不能或不愿接受上述治療方法的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人。（3）預(yù)計(jì)通過(guò)TACE治療能控制肝內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)而獲益的CNLCⅢb期肝癌病人。（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富或通過(guò)門靜脈支架植入可以恢復(fù)門靜脈血流的肝癌病人。（5）肝動(dòng)脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血的肝癌病人。（6）具有高危復(fù)發(fā)因素（包括腫瘤較大或多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術(shù)、術(shù)后AFP等腫瘤標(biāo)志物未降至正常范圍等）肝癌病人手術(shù)切除后的輔助性TACE治療。（7）初始不可切除，但可接受術(shù)前轉(zhuǎn)化治療后為手術(shù)切除、肝臟移植、消融創(chuàng)造機(jī)會(huì)的肝癌病人。（8）肝癌肝移植病人等待期的橋接治療及降期治療。（9）肝癌自發(fā)破裂病人。3.3.3?TACE禁忌證??（1）肝功能嚴(yán)重障礙（Child-PughC級(jí)），包括嚴(yán)重黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征等。（2）無(wú)法糾正的凝血功能障礙。（3）門靜脈主干完全被癌栓或血栓栓塞，門靜脈側(cè)支代償不足且不能通過(guò)門靜脈成形術(shù)有效復(fù)通門靜脈向肝血流者。（4）嚴(yán)重感染或合并活動(dòng)性肝炎且不能有效控制者。（5）腫瘤彌漫或遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期＜3?個(gè)月。（6）ECOGPS評(píng)分＞2分、惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者。（7）腫瘤占全肝體積的比例≥70%（非絕對(duì)禁忌，如肝功能基本正常，可考慮采用分次栓塞）。（8）外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L（非絕對(duì)禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，排除化療性骨髓抑制）。（9）腎功能障礙：血肌酐＞176.8μmol/L?或者血肌酐清除率＜30mL/min。（10）嚴(yán)重碘對(duì)比劑過(guò)敏者。3.3.4?TACE操作程序要點(diǎn)和分類3.3.4.1??動(dòng)脈造影??全面、規(guī)范的動(dòng)脈造影是TACE成功的基礎(chǔ)。通常采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈（或橈動(dòng)脈）途徑插管，將導(dǎo)管置于腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈行DSA造影[268-269]。造影圖像采集應(yīng)包括動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期及靜脈期，以明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血?jiǎng)用}情況。結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，若發(fā)現(xiàn)肝臟區(qū)域血管稀少或缺乏，或腫瘤染色不完全，應(yīng)做腸系膜上動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、腰動(dòng)脈等動(dòng)脈造影，以發(fā)現(xiàn)異位起源的肝動(dòng)脈及肝外動(dòng)脈側(cè)支供養(yǎng)血管[61]。推薦使用DSA聯(lián)合CBCT以提高腫瘤病灶顯示率和供血?jiǎng)用}分支判斷的準(zhǔn)確性[62]（證據(jù)等級(jí)2，推薦強(qiáng)度A）。對(duì)于嚴(yán)重肝硬化、門靜脈主干及一級(jí)分支癌栓者，推薦經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈或脾動(dòng)脈行間接門靜脈造影，了解門靜脈血流情況。3.3.4.2?分類??根據(jù)栓塞劑的不同，TACE分為常規(guī)TACE（conventional-TACE，cTACE）和藥物洗脫微球TACE（drug-elutingbeads-TACE，DEB-TACE）[268-269]。cTACE是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球或聚乙烯醇顆粒的栓塞治療。通常先灌注一部分化療藥物，一般灌注時(shí)間不應(yīng)＜20min，然后將另一部分化療藥物與碘化油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。碘化油與化療藥物需充分混合成乳劑，單次用量一般為5～20mL，最多不超過(guò)30mL。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘化油沉積是否濃密，腫瘤周圍是否出現(xiàn)門靜脈小分支顯影為碘化油乳劑栓塞的終點(diǎn)。在碘化油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑，盡量避免栓塞劑反流栓塞正常肝組織或進(jìn)入非靶器官。DEB-TACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球?yàn)橹鞯乃ㄈ委煟址Q載藥微球TACE。載藥微球通常加載蒽環(huán)類化療藥物，在栓塞肝癌供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死的同時(shí)作為化療藥物的載體，使化療藥物持續(xù)穩(wěn)定釋放，達(dá)到腫瘤局部較高血藥濃度。根據(jù)腫瘤大小、血供豐富情況和治療目的選擇不同粒徑的微球，常用為100～300、300～500μm。載藥微球推注速度推薦1mL/min，需注意微球栓塞后再分布，盡可能充分栓塞遠(yuǎn)端腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈，同時(shí)注意保留腫瘤近端供血分支，減少微球反流對(duì)正常肝組織損害[270-271]。cTACE與DEB-TACE治療的總體療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在腫瘤的客觀有效率方面，DEB-TACE具有一定的優(yōu)勢(shì)[272]（證據(jù)等級(jí)1，推薦B）。3.3.4.3??精細(xì)TACE治療??為減少腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致TACE療效的差異，提倡精細(xì)TACE治療。精細(xì)TACE包括：（1）規(guī)范的動(dòng)脈造影。（2）微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤的供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行栓塞[273]。（3）術(shù)中采用CBCT技術(shù)為輔助的靶血管精確插管及監(jiān)測(cè)栓塞后療效[274]。（4）栓塞材料的合理聯(lián)合應(yīng)用，包括碘化油、明膠海綿顆粒、空白微球、藥物洗脫微球等[275]。（5）根據(jù)病人腫瘤狀況、體能狀態(tài)、肝功能狀態(tài)和治療目的采用不同的栓塞終點(diǎn)。治療前確定個(gè)體化的TACE治療目標(biāo)至關(guān)重要。對(duì)于局限于肝段或直徑<5cm的肝癌，應(yīng)使腫瘤完全去血管化和（或）周邊門靜脈小分支顯影，達(dá)到肝動(dòng)脈和門靜脈雙重栓塞效果[276-277]；對(duì)于巨塊型肝癌需結(jié)合病人的肝功能、體能狀態(tài)、門靜脈通暢等情況，盡量使腫瘤去血管化；對(duì)于腫瘤累及全肝且腫瘤負(fù)荷較高的病人，可采用分次TACE治療，先處理負(fù)荷較高肝葉的腫瘤，待2～4周病人肝功能恢復(fù)后再處理剩余腫瘤，以減少病人肝功能損傷，提高TACE治療的安全性。3.3.5?TACE術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)和并發(fā)癥?TACE治療的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動(dòng)脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關(guān)。此外，還有一過(guò)性肝功能異常、腎功能損害以及骨髓抑制等其他不良反應(yīng)。TACE治療后的不良反應(yīng)可持續(xù)5～7d，經(jīng)對(duì)癥治療后大多數(shù)病人能完全恢復(fù)。TACE治療的并發(fā)癥：急性肝腎功能損害，消化道出血，膽囊炎和膽囊穿孔，肝膿腫和膽汁瘤形成，栓塞劑異位栓塞（包括肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等）。3.3.6?TACE的療效評(píng)價(jià)??常采用mRECIST和（或）歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyfortheStudyofLiverDiseases，EASL）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)TACE療效[87,278]。分短期療效評(píng)價(jià)和長(zhǎng)期療效評(píng)價(jià)。短期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)有ORR、PFS等，長(zhǎng)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為OS?；趍RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR與OS有一定相關(guān)性，早期獲得腫瘤客觀緩解，特別是完全緩解者，預(yù)后較好[279-281]（證據(jù)等級(jí)2，推薦強(qiáng)度B）。3.3.7??影響TACE療效的主要因素??（1）腫瘤分期。（2）腫瘤負(fù)荷。（3）腫瘤包膜完整性。（4）腫瘤血供情況。（5）腫瘤的病理分型。（6）血清AFP水平。（7）肝硬化程度。（8）肝功能狀態(tài)。（9）伴慢性HBV感染者的血清乙型肝炎e抗原（hepatitisBeantigen，HbeAg）狀態(tài)、HBVDNA水平。（10）ECOGPS評(píng)分。（11）是否聯(lián)合消融、分子靶向治療、免疫治療、放射治療以及外科手術(shù)等綜合治療。3.3.8??隨訪及TACE間隔期間治療??一般建議第1次TACE治療后4～6周時(shí)復(fù)查動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和/或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；再次TACE治療應(yīng)遵循按需原則，若影像學(xué)隨訪顯示肝臟腫瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、腫瘤組織壞死無(wú)強(qiáng)化且無(wú)新病灶，暫時(shí)可以不做TACE治療[282-283]。后續(xù)是否需要TACE治療及頻次應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括病人對(duì)上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。隨訪間隔1～3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，依據(jù)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和（或）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次TACE治療。對(duì)于大肝癌或巨塊型肝癌常要3～4次或以上的TACE治療，目前主張TACE聯(lián)合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高病人生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存。3.3.9??以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療??需重視TACE聯(lián)合其他局部治療和（或）系統(tǒng)抗腫瘤治療，以進(jìn)一步提高TACE療效[262]。（1）在TACE基礎(chǔ)上采用門靜脈內(nèi)支架置入術(shù)聯(lián)合碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置入術(shù)，有助于恢復(fù)門靜脈向肝血流、緩解門靜脈高壓、有效處理門靜脈主干癌栓[284-286]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。采用碘-125粒子條或直接穿刺植入碘-125粒子治療門靜脈一級(jí)分支癌栓[287-289]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（2）TACE聯(lián)合消融治療：為了提高TACE療效，主張?jiān)赥ACE治療基礎(chǔ)上酌情聯(lián)合消融治療，包括RFA、MWA以及CRA等治療[290-291]。對(duì)不能手術(shù)切除的CNLCⅠb、Ⅱa期直徑3～7cm的單發(fā)或多發(fā)腫瘤，效果優(yōu)于單純消融治療[240-241,292]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。目前臨床有兩種TACE聯(lián)合熱消融治療方式：①序貫消融。先行TACE治療，術(shù)后1～4周內(nèi)加用消融治療；②同步消融。在TACE治療的同時(shí)給予消融治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷[290,293]。（3）TACE聯(lián)合外放射治療：TACE聯(lián)合外放射治療可提高腫瘤局部緩解率。聯(lián)合治療常用于局限性大肝癌介入治療后、伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移的CNLCⅢ期肝癌[294-295]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（4）TACE聯(lián)合外科治療：①外科治療前橋接、降期或轉(zhuǎn)化治療：TACE可有效降低腫瘤負(fù)荷，將部分超越肝移植標(biāo)準(zhǔn)的病人轉(zhuǎn)化至符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)，提高肝移植率，降低移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，轉(zhuǎn)化后的肝移植病人OS與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)病人類似[211,296-298]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。TACE還可為初始不可切除肝癌病人創(chuàng)造潛在手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存獲益[181]。TACE聯(lián)合HAIC、放療等局部治療以及靶向/免疫治療可以提高轉(zhuǎn)化成功率[299-300]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。②外科術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人輔助性TACE治療：輔助性TACE可及時(shí)發(fā)現(xiàn)外科術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的肝癌病灶，并進(jìn)行有效治療。對(duì)存在術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素者，如術(shù)前腫瘤破裂、直徑＞5cm、多病灶腫瘤、微血管侵犯/脈管瘤栓、切緣陽(yáng)性、組織分化差、術(shù)后腫瘤標(biāo)記物水平未降至正常水平，推薦術(shù)后輔助性TACE治療[192-193,301-303]（證據(jù)等級(jí)?1，推薦?A）。（5）TACE聯(lián)合HAIC治療：對(duì)于肝癌伴門靜脈癌栓（尤其是主干癌栓）、明顯或廣泛動(dòng)-靜脈瘺TACE不能良好栓塞、巨大腫瘤以及多次TACE治療產(chǎn)生抵抗的肝癌病人，采用TACE聯(lián)合mFOLFOX-HAIC治療能進(jìn)一步提高TACE療效[304-305]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。（6）TACE聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療：對(duì)于中或高腫瘤負(fù)荷、TACE治療抵抗或失敗的病人，應(yīng)盡早聯(lián)合分子靶向藥物治療[306-307]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。目前，TACE聯(lián)合分子靶向藥物療效優(yōu)于單一分子靶向藥物[184,308]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。采用TACE聯(lián)合靶向和免疫治療能延長(zhǎng)中晚期肝癌病人生存期，療效優(yōu)于單一TACE治療[309-311]（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。（7）TACE聯(lián)合抗病毒治療：對(duì)有HBV、HCV背景肝癌病人TACE治療同時(shí)應(yīng)積極抗病毒治療[312-313]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。3.3.10?HAIC??HAIC作為一種經(jīng)動(dòng)脈介入治療方式，目前尚未形成統(tǒng)一治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者采用mFOLFOX為基礎(chǔ)的灌注方案使晚期肝癌病人HAIC療效得以提高[314]。研究表明，mFOLFOX-HAIC治療對(duì)于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌病人，療效優(yōu)于索拉非尼治療[182-183,315]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）；另外對(duì)肝癌伴門靜脈癌栓病人（CNLCⅢa期）采用HAIC聯(lián)合索拉非尼治療療效優(yōu)于單用索拉非尼治療[183]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。要點(diǎn)論述：（1）TACE是肝癌最常用的經(jīng)血管內(nèi)介入治療方法，主要適用于CNLCⅡb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人。（2）TACE必須遵循規(guī)范化和個(gè)體化的方案，提倡精細(xì)TACE治療，以減少腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致TACE療效的差異。（3）對(duì)肝癌伴門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓可以在?TACE?基礎(chǔ)上聯(lián)合使用門靜脈內(nèi)支架聯(lián)合碘-125?粒子條或碘-125?粒子門靜脈支架治療或直接穿刺植入碘-125粒子治療。（4）提倡TACE聯(lián)合消融治療、放射治療、外科手術(shù)、HAIC、分子靶向藥物、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療，以進(jìn)一步提高TACE療效。（5）mFOLFOX-HAIC治療對(duì)于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌病人，療效優(yōu)于索拉非尼治療。3.4??放射治療??放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療。外放射治療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外進(jìn)入體內(nèi)對(duì)腫瘤照射。內(nèi)放射治療是利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過(guò)針道植入腫瘤內(nèi)。肝癌對(duì)放射敏感，中等劑量的放療，就可以獲得較好的腫瘤緩解率。3.4.1??外放射治療3.4.1.1??外放射治療適應(yīng)證??（1）CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌病人，如無(wú)手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以考慮采用SBRT作為有效治療手段[316-323]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（2）CNLCⅡa、Ⅱb期肝癌病人，TACE聯(lián)合外放射治療，可以改善局部控制率、延長(zhǎng)生存時(shí)間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效好，可以適當(dāng)采用[294,318,324-330]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（3）CNLCⅢa期肝癌病人，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術(shù)前新輔助放射治療或術(shù)后輔助放射治療，延長(zhǎng)生存[145,331-332]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；對(duì)于不能手術(shù)切除的，可行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，尤其TACE前放療，可顯著延長(zhǎng)病人生存時(shí)間[294,329-330,333-334]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（4）CNLCⅢb期肝癌病人，部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可以行SBRT，延長(zhǎng)生存時(shí)間；淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺等轉(zhuǎn)移灶，外放射治療可以減輕轉(zhuǎn)移灶相關(guān)疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間[295,335-337]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。（5）放療可與手術(shù)聯(lián)合，能改善部分肝癌病人生存。外放射治療可用于等待肝癌肝移植術(shù)前的橋接治療[338-339]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；與可切除門靜脈癌栓的肝癌類似，部分中央型肝癌（指緊鄰肝門，距離主要的血管結(jié)構(gòu)＜1cm的肝癌，其通常位于Couinaud?Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段，或者位于中央段的交界處）可行術(shù)前新輔助放療，其療效較好且病人耐受性佳[340]；放射治療可聯(lián)合介入或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[300]，使部分無(wú)法手術(shù)切除的肝癌病人，在腫瘤縮小或降期后轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除[295,320]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）；肝癌術(shù)后病理提示有MVI者、肝癌手術(shù)切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣者，術(shù)后輔助放射治療可以減少病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移延長(zhǎng)病人無(wú)瘤生存期[341-344]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（6）放療可與分子靶向類、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良預(yù)后因素的病人，放射治療前、后使用索拉非尼等分子靶向藥可能延長(zhǎng)生存時(shí)間[345-348]，但同步使用這類藥物須謹(jǐn)慎[349-350]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合SBRT治療肝癌，有研究結(jié)果提示可能起到相互協(xié)同增效的作用[351-355]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。3.4.1.2??外放射治療禁忌證??肝癌病人如肝內(nèi)病灶彌散分布，或CNLCⅣ期者，不建議行外放射治療。3.4.1.3??外放射治療實(shí)施原則與要點(diǎn)肝癌外放射治療實(shí)施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術(shù)。肝癌外放射治療實(shí)施要點(diǎn)為：（1）放射治療計(jì)劃制定時(shí)，肝內(nèi)病灶在增強(qiáng)CT中定義，必要時(shí)參考MRI影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時(shí)保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝組織獲得增生。（2）肝癌照射劑量，與病人生存時(shí)間及局部控制率密切相關(guān)，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[186,356]。肝癌照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10分次（fraction，F(xiàn)x）[357]、放射治療生物等效劑量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可獲得較好的放療效果[317]；常規(guī)分割放射治療為50～75Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3Gy×6Fx[145]。具有圖像引導(dǎo)放射治療（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技術(shù)條件者，部分肝內(nèi)病灶、癌栓或肝外淋巴結(jié)、肺、骨等轉(zhuǎn)移灶可行低分割放射治療者盡量采用低分割放療，以提高單次劑量、縮短放射治療時(shí)間、療效不受影響甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計(jì)算BED，有HBV感染病人的肝細(xì)胞α/β比值取8Gy，腫瘤細(xì)胞α/β比值取10～15Gy，作為劑量換算參考[186,295,361]。（3）正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh?分級(jí)、正常肝（肝臟－腫瘤）體積、胃腸道淤血和凝血功能狀況等[362]（附錄7）。（4）肝癌放射治療技術(shù)：建議采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放射治療、IGRT或SBRT等技術(shù)。IGRT優(yōu)于非IGRT技術(shù)，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌病人[356]。呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放射治療過(guò)程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因，目前可以采取多種技術(shù)以減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的影響，如門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)以及腹部加壓結(jié)合4D-CT確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)等[363]。（5）目前尚缺乏較高級(jí)別的臨床證據(jù)以支持肝癌病人質(zhì)子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[318]。3.4.1.4??放療療效評(píng)估??肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[318]。增強(qiáng)CT和（或）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描常用來(lái)評(píng)價(jià)肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個(gè)月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評(píng)價(jià)多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個(gè)月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化顯著降低或不強(qiáng)化[365]。3.4.1.5??外放射治療主要并發(fā)癥??放射性肝?。╮adiation-inducedliverdisease，RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種：（1）典型RILD。堿性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、無(wú)黃疸性腹腔積液、肝腫大。（2）非典型RILD。堿性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評(píng)分下降≥2分，但是無(wú)肝大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進(jìn)展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[295,362]。臨床影像學(xué)所見(jiàn)局灶放射性肝損傷是對(duì)應(yīng)于肝臟受到較高劑量照射的區(qū)域，如在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)RILD相關(guān)臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，并需臨床干預(yù)治療，才可診斷放射性肝病。早期，局灶放射性肝損傷CT表現(xiàn)多為邊界清楚肝內(nèi)低密度區(qū)，MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)成像低信號(hào)/T2加權(quán)成像高信號(hào)，T加權(quán)成像增強(qiáng)動(dòng)脈期強(qiáng)化下降[364]。晚期，增強(qiáng)CT或MRI均表現(xiàn)為病變區(qū)局部萎縮、動(dòng)脈及延遲期呈不均質(zhì)強(qiáng)化，該強(qiáng)化退出緩慢，隨訪時(shí)需與局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展相鑒別[295,366-369]。3.4.2??質(zhì)子束放射療法與內(nèi)放射治療質(zhì)子束放射療法對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)或殘留肝癌病灶（病灶直徑＜3cm，數(shù)目≤2個(gè)）的療效與RFA相似[370]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法，包括釔-90微球療法、碘-131單克隆抗體、放射性碘化油、碘-131粒子植入等[336-337]。RFA治療肝癌后序貫使用碘-131-美妥昔單克隆抗體治療，可以降低RFA治療后局部復(fù)發(fā)率，改善病人生存[371]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。氯化鍶（89Sr）發(fā)射出β射線，可以用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶[372]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。要點(diǎn)論述：（1）CNLCⅢa期肝癌病人，合并可切除門脈癌栓的肝癌病人可以行術(shù)前新輔助放射治療或術(shù)后輔助放射治療，延長(zhǎng)生存；對(duì)于不能手術(shù)切除者，可以行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，延長(zhǎng)病人生存。（2）CNLCⅢb期肝癌病人，淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺轉(zhuǎn)移可采用外放射治療減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀。（3）肝腫瘤照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10Fx，常規(guī)分割放射治療一般為50～75Gy，照射劑量與病人生存密切相關(guān)。部分肝內(nèi)病灶或肝外轉(zhuǎn)移灶可以行低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時(shí)間。（4）正常組織的耐受劑量必須考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級(jí)、正常肝（肝臟－腫瘤）體積、胃腸道淤血和凝血功能狀況等。（5）IGRT優(yōu)于三維適形放射治療或調(diào)強(qiáng)放射治療，SBRT必須在IGRT下進(jìn)行。（6）內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法。3.5??系統(tǒng)治療??系統(tǒng)治療或稱之為全身性治療，主要指抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、化學(xué)治療和中醫(yī)中藥治療等；另外還包括了針對(duì)肝癌基礎(chǔ)疾病的治療，如抗病毒治療、保肝利膽和支持對(duì)癥治療等。由于肝癌起病隱匿，首次診斷時(shí)只有不到30%的肝癌病人適合接受根治性治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。系統(tǒng)抗腫瘤治療可以控制疾病的進(jìn)展，延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間，部分病人可獲得腫瘤部分或完全緩解。系統(tǒng)抗腫瘤治療在不可手術(shù)切除的中晚期肝癌中的適應(yīng)證主要為：（1）CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌病人。（2）不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌病人。（3）TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌病人。3.5.1??一線系統(tǒng)抗腫瘤治療??（1）阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體：阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體被批準(zhǔn)用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌病人（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體組的中位生存時(shí)間和PFS較索拉非尼組均有明顯延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%[373-374]。對(duì)于中國(guó)亞群人群，聯(lián)合治療組病人也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低40%。并且聯(lián)合治療延遲了病人報(bào)告的中位生命質(zhì)量惡化時(shí)間。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、腹瀉以及食欲下降等。（2）信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物：信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物已在我國(guó)被批準(zhǔn)用于既往未接受過(guò)系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌的一線治療（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。ORIENT-32全國(guó)多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物療效顯著優(yōu)于索拉非尼組，與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降43%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降44%。聯(lián)合方案安全性較好，聯(lián)合治療組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為蛋白尿，血小板減少、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等[375]。（3）甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體：甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體在我國(guó)被批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌病人的一線治療（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。CARES-310國(guó)際多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體組與索拉非尼單藥組相比，聯(lián)合治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降48%。聯(lián)合治療組≥3級(jí)不良事件主要是高血壓、手足綜合征和氨基轉(zhuǎn)移酶升高[376]。（4）多納非尼：多納非尼在我國(guó)已被批準(zhǔn)用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性抗腫瘤治療的不可切除肝癌病人（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。與索拉非尼相比，多納非尼能夠明顯延長(zhǎng)晚期肝癌的中位生存時(shí)間，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降17%；多納非尼和索拉非尼兩組的中位PFS相似，但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性[377]。最常發(fā)生的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。（5）侖伐替尼：侖伐替尼適用于不可切除的肝功能Child-PughA級(jí)的晚期肝癌病人（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。臨床Ⅲ期對(duì)照研究顯示[378]，其總體生存期非劣于索拉非尼，研究達(dá)到非劣效終點(diǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.92，95%置信區(qū)間為0.79～1.06）。侖伐替尼組中位PFS顯著優(yōu)于索拉非尼組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降34%，ORR也高于索拉非尼。常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、疲勞、手足綜合征以及甲狀腺功能減退等。（6）替雷利珠單克隆抗體：替雷利珠單克隆抗體在我國(guó)被批準(zhǔn)一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌病人（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。RATIONALE-301全球多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，OS為非劣效性（風(fēng)險(xiǎn)比為0.85，95%置信區(qū)間為0.71～1.02），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了15%。常見(jiàn)不良反應(yīng)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和總膽紅素升高[379]。（7）索拉非尼：索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的分子靶向藥物。多項(xiàng)臨床研究表明，索拉非尼對(duì)于不同國(guó)家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存獲益[380-381]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。索拉非尼可以用于肝功能Child-PughA或B級(jí)的病人，但是相對(duì)于肝功能Child-PughB級(jí)，Child-PughA級(jí)的病人生存獲益比較明顯[382]。治療過(guò)程中應(yīng)定期評(píng)估療效和監(jiān)測(cè)毒性。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、手足綜合征、皮疹、高血壓、納差以及乏力等，一般發(fā)生在治療開(kāi)始后的2～6周內(nèi)。治療過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)血壓，定期檢查肝腎功能、HBVDNA、血常規(guī)、凝血功能以及尿蛋白等。在治療過(guò)程中，還需要注意心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)，特別高齡病人應(yīng)給予必要的監(jiān)測(cè)和相關(guān)檢查。（8）系統(tǒng)化療：FOLFOX4方案在我國(guó)被批準(zhǔn)用于一線治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌[383-384]（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。另外，三氧化二砷對(duì)中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用[385]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C），在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)和防止肝腎毒性。（9）其他一線系統(tǒng)抗腫瘤治療進(jìn)展：雙免疫聯(lián)合治療在不可手術(shù)切除的中晚期肝癌一線治療領(lǐng)域也取得了成功。全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)HIMALAYA研究結(jié)果顯示，與索拉非尼對(duì)比，程序性死亡受體配體1抑制劑度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑替西木單克隆抗體（STRIDE方案：?jiǎn)未谓o藥300mg替西木單克隆抗體+度伐利尤單克隆抗體1500mg每4周1次常規(guī)間隔給藥）具有較好的臨床療效和可控的安全性，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22%[386]。STRIDE方案使得亞洲（除日本以外）病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了29%，HBV陽(yáng)性病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%。STRIDE方案被美國(guó)FDA、歐盟和日本批準(zhǔn)用于治療不可切除的肝癌病人。但該方案用于不能切除肝癌的一線治療在我國(guó)尚未得到批準(zhǔn)。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥在肝癌一線治療中也獲得了一定的進(jìn)展。如HIMALAYA研究中，度伐利尤單克隆抗體與索拉非尼對(duì)比用于晚期肝癌一線治療，度伐利尤單克隆抗體達(dá)到了預(yù)設(shè)的非劣效終點(diǎn)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了14%[386]。目前，多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑/雙免疫聯(lián)合抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、多免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合等一線治療不可切除肝癌的臨床研究正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待[387]。3.5.2??二線系統(tǒng)抗腫瘤治療??（1）瑞戈非尼：瑞戈非尼被批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝癌病人（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。國(guó)際多中心Ⅲ期RESORCE研究評(píng)估了瑞戈非尼用于索拉非尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展的肝癌病人的療效和安全性。其結(jié)果顯示，與安慰劑相比，瑞戈非尼組病人死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降54%。常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力及腹瀉等。其不良反應(yīng)與索拉非尼類似，因此，不適合用于那些對(duì)索拉非尼不能耐受的病人[388]。（2）阿帕替尼：甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子靶向新藥，已被批準(zhǔn)單藥用于既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)性抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期肝癌病人（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。阿帕替尼二線治療中國(guó)晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長(zhǎng)二線或以上晚期肝癌病人的中位生存時(shí)間，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21.5%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降52.9%[389]。常見(jiàn)不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、白細(xì)胞減少癥以及血小板減少癥等。在使用過(guò)程中，應(yīng)密切隨訪病人的不良反應(yīng)，需要根據(jù)病人的耐受性給予必要的劑量調(diào)整。（3）雷莫西尤單克隆抗體：雷莫西尤單克隆抗體被批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)索拉非尼治療且AFP≥400?μg/L的肝癌病人的治療（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。REACH-2研究結(jié)果顯示，在既往索拉非尼治療失敗，AFP≥400?μg/L的晚期肝癌病人中，與安慰劑相比，雷莫西尤單克隆抗體顯著改善病人的OS和PFS，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29.0%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降54.8%[390]。REACH-2ChinaⅢ期擴(kuò)展研究結(jié)果提示，與安慰劑相比，雷莫西尤單克隆抗體在既往接受過(guò)索拉非尼治療且AFP≥400?μg/L的中國(guó)肝癌病人中，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低14.6%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低51.2%。常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞、外周水腫、高血壓和食欲下降[391]。（4）帕博利珠單克隆抗體：帕博利珠單克隆抗體在我國(guó)批準(zhǔn)單藥用于治療既往接受過(guò)索拉非尼或含奧沙利鉑化療的肝癌病人（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）。KEYNOTE-394研究評(píng)估帕博利珠單克隆抗體或者安慰劑聯(lián)合最佳支持治療對(duì)此前接受索拉非尼或奧沙利鉑化療的亞洲晚期肝癌病人的療效，其中80%的病人來(lái)自中國(guó)[392]。結(jié)果顯示，帕博利珠單克隆抗體組與安慰劑相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低26%。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、瘙癢和血膽紅素增高。（5）卡瑞利珠單克隆抗體：卡瑞利珠單克隆抗體已被批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝癌病人的治療（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。卡瑞利珠單克隆抗體在既往系統(tǒng)抗腫瘤治療過(guò)的中國(guó)肝癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為14.7%，6個(gè)月生存率為74.4%，12個(gè)月生存率為55.9%[393]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能減退和乏力等。多項(xiàng)臨床研究表明，卡瑞利珠單克隆抗體和阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用后，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率明顯下降[394-395]。（6）替雷利珠單克隆抗體：替雷利珠單克隆抗體被批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)索拉非尼或侖伐替尼或含奧沙利鉑全身化療的晚期肝癌病人的治療（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。一項(xiàng)全球、多中心旨在評(píng)估替雷利珠單克隆抗體用于治療既往接受過(guò)至少一種全身治療的不可切除的肝癌的療效和安全性的Ⅱ期研究（RATIONALE-208）結(jié)果顯示，中位PFS2.7個(gè)月，中位生存時(shí)間13.2個(gè)月[396]。總?cè)巳旱腛RR為13%。安全性良好，主要不良反應(yīng)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、無(wú)力、瘙癢和甲狀腺功能減退等。（7）其他二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案：美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武利尤單克隆抗體聯(lián)合伊匹木單克隆抗體用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無(wú)法耐受索拉非尼的肝癌病人，卡博替尼用于一線系統(tǒng)抗腫瘤治療后進(jìn)展的肝癌病人[397-398]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療等的聯(lián)合方案，以及雙靶點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（程序性死亡受體1/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4雙抗、程序性死亡受體1/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子雙抗）用于肝癌的二線治療的研究也在不斷地探索之中。3.5.3??系統(tǒng)抗腫瘤治療的選擇??鑒于IMbrave150、ORIENT-32和CARES-310研究結(jié)果顯示，肝癌一線治療中阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物和甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體近期及遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于索拉非尼單藥治療，可作為一線治療的優(yōu)先選擇。2023年更新的AASLD、NCCN、JSH等肝癌指南和共識(shí)對(duì)系統(tǒng)抗腫瘤治療一線方案均優(yōu)先推薦阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體或度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合替西木單克隆抗體組合（STRIDE方案）[399-401]。STRIDE方案在歐盟、美國(guó)及日本批準(zhǔn)用于肝癌的一線治療，其優(yōu)勢(shì)是不增加門靜脈高壓導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)。但該方案用于不能切除肝癌的一線治療在我國(guó)尚未獲得批準(zhǔn)。由于貝伐珠單克隆抗體有導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)，建議使用阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體或信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物治療前接受胃鏡檢查，評(píng)估高危靜脈曲張或其他胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行治療。對(duì)于最近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生胃腸道出血和內(nèi)鏡檢查顯示高危出血的病人，貝伐珠單克隆抗體治療前充分治療食管胃底靜脈曲張，或選用其他治療方案。系統(tǒng)抗腫瘤治療對(duì)于中重度肝功能不全病人（Child-Pugh評(píng)分≥7分）的研究數(shù)據(jù)有限，此類病人需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。目前，二線治療藥物的適應(yīng)證獲批是基于針對(duì)一線索拉非尼或系統(tǒng)化療失敗后與安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。對(duì)于一線接受免疫聯(lián)合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的病人，二線治療方案國(guó)內(nèi)外目前尚未提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？筛鶕?jù)疾病進(jìn)展情況及一線治療的具體方案，選擇批準(zhǔn)的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過(guò)的一線治療藥物。3.5.4??系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)對(duì)于采用系統(tǒng)抗腫瘤治療的病人，目前大多采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。對(duì)于接受抗血管分子靶向治療的病人，可以聯(lián)合應(yīng)用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的病人，也可以應(yīng)用iRECIST標(biāo)準(zhǔn)[402]。3.5.5??中醫(yī)傳統(tǒng)方藥治療??在病證辨治中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)體系指導(dǎo)下，針對(duì)肝癌早期、中晚期、終末期等不同階段，采取病證結(jié)合臨床診療模式，以肝癌的核心病機(jī)“癌毒盛衰”為著眼點(diǎn)，綜合運(yùn)用中國(guó)醫(yī)藥學(xué)方藥、現(xiàn)代中藥制劑以及中醫(yī)藥特色診療技術(shù)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)互補(bǔ)協(xié)作，形成系統(tǒng)規(guī)范方案，以期達(dá)到協(xié)同抗癌、提高治療耐受性、減少術(shù)后并發(fā)癥、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減輕不良反應(yīng)及延長(zhǎng)生存期的作用[403-404]。3.5.5.1??中國(guó)醫(yī)藥學(xué)方藥分階段治療（1）早期肝癌（CNLCⅠa～Ⅱa期）。治療原則：應(yīng)著眼于正氣受損、癌毒未凈，重點(diǎn)在于預(yù)防治療術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，包括維護(hù)肝功能儲(chǔ)備、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、提高手術(shù)成功率、減少術(shù)后并發(fā)癥。此階段中醫(yī)辨證常見(jiàn)以下兩種證型：①肝氣郁結(jié)證。辨識(shí)要點(diǎn)：脅肋脹痛，痛無(wú)定處，脘腹脹滿，胸悶、善太息，急躁易怒，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈弦。治療理法：舒肝解郁，理氣和胃。治療推薦：《景岳全書(shū)》柴胡舒肝散加減：柴胡、陳皮、白芍、枳殼、香附、川芎、郁金、八月札、石見(jiàn)穿、土茯苓、雞內(nèi)金、甘草等，常規(guī)劑量，每日2次水煎送服治法。②氣滯血瘀證。辨識(shí)要點(diǎn)：癥見(jiàn)上腹腫塊，質(zhì)硬，有結(jié)節(jié)感，疼痛固定拒按，或胸脅掣痛，入夜尤甚，或見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣和腹壁青筋暴露，甚則肌膚甲錯(cuò)，舌邊瘀暗或暗紅，舌苔薄白或薄黃，脈弦細(xì)或細(xì)澀無(wú)力。兼有郁熱者多伴煩熱口苦，大便干結(jié)，小便黃或短赤。治療理法：活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)。推薦治療：《醫(yī)林改錯(cuò)》膈下逐瘀湯加減：生地、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、五靈脂，枳殼、桔梗、甘草、柴胡、玄參等，常規(guī)劑量，每日2次水煎送服。（2）中晚期肝癌（CNLCⅡb～Ⅲb期）。治療原則：應(yīng)著眼于癌毒內(nèi)壅、正氣未衰，綜合運(yùn)用中藥方劑，有利于減少或緩解并發(fā)癥、提高療效及生活質(zhì)量。此階段中醫(yī)辨證常見(jiàn)以下兩種證型：①肝郁牌虛證。辨識(shí)要點(diǎn)：胸腹脹滿，食后尤甚，腫塊觸痛，倦怠消瘦，短氣乏力，納少失眠，口干不欲飲，大便溏數(shù)，甚則腹水黃疸，下肢浮腫，舌質(zhì)胖大，苔白，脈濡。治療理法：疏肝健脾，理氣消癥。推薦治療：《太平惠民合劑局方》逍遙散加減。柴胡、當(dāng)歸、白芍、黨參、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、半枝蓮、七葉一枝花、干蟾皮、蜈蚣、厚樸、甘草等。②濕熱毒蘊(yùn)證。辨識(shí)要點(diǎn)：右脅脹滿，疼痛拒按，發(fā)熱，口苦或口臭，身黃目黃，小便黃，黃如橘色或煙灰，腹水或胸腔積液，惡心咽吐，大便秘結(jié)或黏膩不爽，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。治療理法：清熱利濕，解毒消癥。推薦治療：《傷寒論》茵陳蒿湯合五苓散加減。茵陳蒿、大黃、梔子、豬苓、茯苓、白術(shù)、澤瀉、虎杖、白花蛇舌草、八月札、半枝蓮、赤芍、人工牛黃、貓人參、石見(jiàn)穿、山慈菇、雞內(nèi)金等。（3）終末期肝癌（CNLCⅣ期）。治療原則：應(yīng)著眼于癌毒熾盛、正氣虧虛，治療以扶正為主，治療目標(biāo)在于發(fā)揮整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量、適當(dāng)延長(zhǎng)生存期。終末期肝癌常見(jiàn)肝腎不足、氣陰兩虧等證候表現(xiàn)。辨識(shí)要點(diǎn)：疲乏無(wú)力、納呆厭食，常伴腹脹肢腫，腹大，青筋暴露，四肢消瘦，短氣喘促，顴紅口干，潮熱或手足心熱，煩躁不眠，便秘，甚則神昏譫語(yǔ)，齒衄鼻衄，或二便下血，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)無(wú)力。治療理法：益氣養(yǎng)陰、扶正消癥。治療推薦：《柳州醫(yī)話》一貫煎加減；生地黃、麥冬、沙參、枸杞子、五味子、黃芪、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、茯苓、山茱萸、西洋參、八月札、龜板、鱉甲、貓人參、石見(jiàn)穿、山慈菇、雞內(nèi)金等，常規(guī)劑量，每日2次水煎送服。3.5.5.2??現(xiàn)代中藥制劑治療??阿可拉定（淫羊藿素）軟膠囊是一種從天然藥用植物暨傳統(tǒng)草本中藥淫羊藿中提取、分離和純化獲得的單分子創(chuàng)新藥物，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫等多重作用[405]。在我國(guó)已經(jīng)附條件批準(zhǔn)用于不適合標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期肝癌病人的治療，具體的適應(yīng)證：不適合或拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝癌病人，同時(shí)病人外周血復(fù)合標(biāo)志物滿足以下檢測(cè)指標(biāo)的至少2項(xiàng)：AFP≥400?μg/L；TNF-ɑ＜2.5ng/L；IFN-γ≥7.0ng/L。除阿可拉定軟膠囊外，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了若干種現(xiàn)代中藥制劑用于治療晚期肝癌，如槐耳顆粒、欖香烯注射液、華蟾素、康萊特注射液、康艾注射液、艾迪注射液、肝復(fù)樂(lè)膠囊、金龍膠囊、鴉膽子油軟膠囊、復(fù)方斑蝥膠囊和慈丹膠囊[406-413]等。另外，槐耳顆粒[197]、華蟾素注射液聯(lián)合解毒顆粒[414]、慈丹膠囊聯(lián)合TACE[413]可以用于肝癌手術(shù)切除后的輔助治療。3.5.5.3?中醫(yī)藥現(xiàn)代特色診療技術(shù)（1）針灸治療：根據(jù)病情及臨床實(shí)際可以選擇應(yīng)用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。針灸治療的取穴以肝俞、足三里為主穴，配以陽(yáng)陵泉、期門、章門、三陰交等；穴位敷貼以章門、期門、肝俞、內(nèi)關(guān)、公孫主穴，疼痛者配外關(guān)、足三里、陽(yáng)陵泉；腹水配氣海、三陰交、陰陵泉等。（2）其他治療：根據(jù)病情酌情使用活血化瘀、清熱解毒等中藥、中成藥，進(jìn)行外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等。3.5.6??抗病毒治療及其他保肝治療對(duì)于所有確診肝癌病人，應(yīng)常規(guī)篩查乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）、乙型肝炎表面抗體（hepatitisBsurfaceantibody，HBsAb）和乙型肝炎核心抗體（hepatitisBcoreantibody，HBcAb）。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性或HBcAb陽(yáng)性病人，應(yīng)進(jìn)一步行血清HBVDNA定量檢測(cè)。HBV相關(guān)肝癌病人只要HBsAg陽(yáng)性，無(wú)論HBVDNA是否可檢測(cè)出，均建議給予一線抗病毒治療[415]。對(duì)既往HBV感染，即HBcAb陽(yáng)性、HBsAg陰性的肝癌病人，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBsAg、HBVDNA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)變化[416]。HBV相關(guān)肝癌病人推薦使用一線抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或艾米替諾福韋（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）[415-416]。合并HBV感染的肝癌病人，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療應(yīng)始終貫穿治療的全過(guò)程。接受核苷（酸）類似物抗病毒治療的病人，每3～6個(gè)月檢測(cè)病毒學(xué)、血生化等指標(biāo)；未接受抗病毒治療的病人，每3～6個(gè)月檢測(cè)HBVDNA、HBsAg及谷丙轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)。推薦使用高靈敏血清HBVDNA檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)低病毒血癥病人，調(diào)整抗病毒治療藥物，最大限度抑制病毒復(fù)制。對(duì)于HCV相關(guān)肝癌，HCVRNA陽(yáng)性均建議采用直接抗病毒藥物行抗病毒治療（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）[416-417]?？共《局委熃K點(diǎn)為治療結(jié)束后12周，采用敏感檢測(cè)方法檢測(cè)不到血清或血漿中HCVRNA。肝癌病人在自然病程中或治療過(guò)程中可能會(huì)伴隨肝功能異常，應(yīng)及時(shí)適當(dāng)?shù)厥褂镁哂锌寡?、利膽、抗氧化、解毒和肝?xì)胞膜修復(fù)保護(hù)作用的藥物，如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、雙環(huán)醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿和烏司他丁[418]等。3.5.7??對(duì)癥支持治療??肝癌病人往往合并有肝硬化、脾臟腫大，并因抗腫瘤治療等導(dǎo)致一系或多系血細(xì)胞減少，可考慮給予藥物治療或血制品輸注。中性粒細(xì)胞減少病人可酌情給予粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF，包括PEG-rhG-CSF和rhG-CSF）[419]。血紅蛋白＜80g/L的病人，可根據(jù)貧血的病因給予鐵劑、葉酸、維生素B12和促紅細(xì)胞生成素等治療。慢性肝病引起血小板減少的病人根據(jù)病情需要可以使用重組人血小板生成素或血小板生成素受體激動(dòng)劑（如阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕）等提升血小板計(jì)數(shù)[420]。對(duì)于終末期肝癌病人，應(yīng)給予最佳支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正低白蛋白血癥、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥。針對(duì)有癥狀的骨轉(zhuǎn)移病人，可以使用雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗。另外，適度的康復(fù)運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)病人的免疫功能。同時(shí)，要重視病人的心理干預(yù)，增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝疾病的信心，把消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理，通過(guò)舒緩療護(hù)讓其享有安全感、舒適感，而減少抑郁與焦慮。要點(diǎn)論述:（1）系統(tǒng)抗腫瘤治療在不可手術(shù)切除的中晚期肝癌中的適應(yīng)證主要為：CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌病人，不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌病人，TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌病人。（2）一線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案可以優(yōu)先選擇阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物或甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體。多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系統(tǒng)化療仍然用于肝癌的一線治療。（3）二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案，在我國(guó)可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單克隆抗體、雷莫西尤單克隆抗體（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠單克隆抗體和替雷利珠單克隆抗體。對(duì)于一線接受免疫聯(lián)合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的病人，二線治療方案選擇可根據(jù)疾病進(jìn)展方式和具體一線方案不同，選擇批準(zhǔn)的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過(guò)的一線治療的藥物。（4）可根據(jù)病情選擇中醫(yī)傳統(tǒng)方藥治療。除阿可拉定軟膠囊外，我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了若干種現(xiàn)代中藥制劑用于治療晚期肝癌。另外，槐耳顆?？梢杂糜诟伟┦中g(shù)切除后的輔助治療。（5）在抗腫瘤治療的同時(shí)，抗病毒治療應(yīng)始終貫穿治療全過(guò)程。3.6??肝癌自發(fā)破裂的治療??肝癌自發(fā)破裂是肝癌潛在的致死性并發(fā)癥，單純保守治療在院病死率極高，但并非影響病人長(zhǎng)期生存的決定因素，獲得手術(shù)切除可以使部分病人具有明顯的生存獲益[421]。因此，在最初搶救成功后，應(yīng)充分評(píng)估病人血流動(dòng)力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂后續(xù)個(gè)體化的治療方案[422-426]。（1）對(duì)于肝腫瘤可切除、肝臟儲(chǔ)備功能良好、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的病人，首選手術(shù)切除[427-428]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。（2）對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能差，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、無(wú)手術(shù)條件的病人，可以選擇TAE[429]（證據(jù)等級(jí)4，推薦B）。（3）受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無(wú)法充分評(píng)估，可以先行TAE，結(jié)合后續(xù)評(píng)估再選擇相應(yīng)治療方案，若能行二期手術(shù)切除可以獲得顯著的生存獲益[427]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。（4）肝癌自發(fā)破裂是手術(shù)后的高危復(fù)發(fā)因素，術(shù)中應(yīng)充分的沖洗腹腔；術(shù)后輔助治療有助于延長(zhǎng)生存[421,430]；術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，術(shù)后單純腹膜轉(zhuǎn)移的病人可以考慮行積極根治性切除[431]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。要點(diǎn)論述：肝癌自發(fā)破裂是肝癌潛在的致死性并發(fā)癥，應(yīng)充分評(píng)估病人血流動(dòng)力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個(gè)體化的治療方案。4?聲明本指南的編撰工作獨(dú)立于任何贊助單位，并且所有編寫(xiě)人員都承諾編撰內(nèi)容與是否受到資助無(wú)關(guān)。附錄?3肝癌的液體活檢液體活檢技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)取樣、多次檢測(cè)、高度敏感等特性，常用標(biāo)志物包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumorcell，CTC）、循環(huán)游離DNA（cell-freeDNA，cfDNA），循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）等，在肝癌的早期篩查及診斷、預(yù)后評(píng)估、疾病監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估中展現(xiàn)出較高價(jià)值[432]。CTC檢測(cè)可以成為一種肝癌預(yù)后預(yù)測(cè)和療效評(píng)價(jià)的臨床新工具[81,433]。有報(bào)道，外周血上皮細(xì)胞黏附分子陽(yáng)性CTC具有干細(xì)胞樣特性，是肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[434]；檢測(cè)CTC總體負(fù)荷、CTC異質(zhì)性亞型對(duì)肝癌病人經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療后及放射治療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和進(jìn)展具有預(yù)測(cè)作用[435-436]；不同部位、不同時(shí)點(diǎn)檢出的CTC能預(yù)測(cè)不同器官轉(zhuǎn)移類型[437-438]；術(shù)前CTC負(fù)荷可以指導(dǎo)外科手術(shù)切緣大小，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能[439]。此外，動(dòng)態(tài)檢測(cè)CTC可以用于監(jiān)控肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[440]。cfDNA是通過(guò)細(xì)胞凋亡、壞死和分泌釋放到血液中的DNA物質(zhì)。在癌癥病人中，總cfDNA的主要成分是由腫瘤細(xì)胞釋放的特異性突變DNA片段，即ctDNA組成，能夠反映腫瘤的遺傳信息。據(jù)報(bào)道，ctDNA用于肝癌早期診斷的敏感度和特異度均優(yōu)于血清AFP[83,441]，還可以動(dòng)態(tài)反映肝癌手術(shù)切除效果、評(píng)估侖伐替尼、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效[442-445]。有研究報(bào)道利用外周血低覆蓋率全基因組cfDNA片段組學(xué)特征，可實(shí)現(xiàn)肝癌早期診斷和鑒別診斷，曲線下面積達(dá)0.995，有望在臨床推廣應(yīng)用[82]。近期研究發(fā)現(xiàn)，利用特定基因表觀遺傳修飾特征，如甲基化、5-hmc等也可以用于肝癌早期診斷[84,446-447]?；谕庵苎猚fDNA甲基化檢測(cè)的ELSA-seq技術(shù)平臺(tái)，所建立的MCDBT-1模型可以用于癌癥溯源和肝癌早期篩查，顯著優(yōu)于其他癌種[448]。也有研究報(bào)道，通過(guò)對(duì)cfDNA的體細(xì)胞突變和甲基化特征的多重同步分析，相互補(bǔ)充，可以更為有效地發(fā)現(xiàn)早期肝癌[449]。此外，其他新型液體活檢標(biāo)志物如血清自身抗體，血漿代謝物、腫瘤相關(guān)血小板、循環(huán)T細(xì)胞受體庫(kù)、外周血免疫細(xì)胞亞群檢測(cè)等在肝癌早期診斷、療效監(jiān)測(cè)中也表現(xiàn)出一定潛力[450-453]。附錄?5經(jīng)動(dòng)脈介入治療進(jìn)展1??肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）作為一種動(dòng)脈內(nèi)灌注化療的介入治療方式，HAIC目前尚未形成統(tǒng)一治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，療效差異較大。日本多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究（SCOOP-2試驗(yàn)）對(duì)比順鉑HAIC序貫索拉非尼與標(biāo)準(zhǔn)索拉非尼單藥治療晚期肝癌病人，結(jié)果顯示HAIC聯(lián)合治療組的中位生存期為10個(gè)月，對(duì)比索拉非尼單藥治療組的15.2個(gè)月，療效不理想。HAIC聯(lián)合治療組中有23％的病人由于一般狀況惡化而無(wú)法在HAIC后接受任何進(jìn)一步的治療[455]。多中心隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（SILIUS試驗(yàn)）除證實(shí)了該前瞻性隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)的陰性結(jié)果外，還測(cè)試了不同的HAIC方案（低劑量順鉑-氟尿嘧啶）聯(lián)合索拉非尼對(duì)比索拉非尼單藥治療日本晚期肝癌病人，同樣為陰性結(jié)果[456]。目前，日本將HAIC推薦為TACE失敗/抵抗后肝功能Child-PughA級(jí)，且靶向藥物等系統(tǒng)抗腫瘤進(jìn)展的肝癌病人或肝功能Child-PughB級(jí)晚期肝癌病人的治療方式[457]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。近年來(lái)我國(guó)學(xué)者采用mFOLFOX為基礎(chǔ)的灌注方案使晚期肝癌病人HAIC療效得以提高。目前普遍認(rèn)為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（?transcatheterarterialchemoembolization，TACE）療效優(yōu)于HAIC，但有一項(xiàng)針對(duì)不伴血管浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除大肝癌病人的隨機(jī)對(duì)照研究顯示mFOLFOX-HAIC療效優(yōu)于TACE[458]。與TACE類似，mFOLFOX-HAIC對(duì)部分腫瘤最大徑＞7cm，初始不適合外科手術(shù)切除的肝癌病人，有助于轉(zhuǎn)化，但一般建議連續(xù)完成4次或以上的HAIC治療才能達(dá)到轉(zhuǎn)化治療的機(jī)會(huì)。2023年，我國(guó)學(xué)者發(fā)表了肝癌mFOLFOX-HAIC中國(guó)專家共識(shí)，為HAIC治療提供了規(guī)范化指引和推薦[459]。2?TACE?預(yù)后的術(shù)前預(yù)測(cè)模型（1）“Six-and-twelve”模型：即將腫瘤大小+數(shù)量之和分為≤6、＞6且≤12、＞12共3組。該模型對(duì)接受TACE治療的肝癌病人進(jìn)行個(gè)體化預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層，病人的風(fēng)險(xiǎn)分層不同，其中位生存時(shí)間差異顯著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能為肝癌病人TACE術(shù)前提供術(shù)后預(yù)期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式[306]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。（2）TACE的預(yù)后列線圖模型：包含門靜脈侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤包膜、血清AFP、谷草轉(zhuǎn)氨酶、吲哚菁綠15min滯留率等因素。該模型經(jīng)868例肝癌病人驗(yàn)證，其預(yù)測(cè)生存相關(guān)的C-指數(shù)達(dá)0.755[460]。因此，使用上述兩種模型能為肝癌病人TACE術(shù)前提供術(shù)后預(yù)期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式。（3）“TACE-predict”模型：是針對(duì)肝癌TACE人群，可以在術(shù)前應(yīng)用并在術(shù)后再次校準(zhǔn)的個(gè)體化預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層模型。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)目與直徑、AFP、白蛋白、膽紅素、血管侵犯、病因是TACE術(shù)前病人的預(yù)后因素；腫瘤數(shù)目與直徑、AFP、膽紅素、血管侵犯及影像學(xué)應(yīng)答是TACE術(shù)后病人的預(yù)后因素。據(jù)此建立了Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型，該模型可分別在TACE術(shù)前和術(shù)后計(jì)算病人生存概率。Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于HAP和mHAPⅢ評(píng)分。Post-TACE-Predict模型能夠在術(shù)后對(duì)病人進(jìn)行進(jìn)一步預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層，并有助于輔助TACE后續(xù)的治療決策，對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重大意義[461]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）。3?TACE/HAIC?聯(lián)合分子靶向、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療TACTICSⅡ期研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼較單一TACE明顯改善不可手術(shù)切除BCLCA/B期肝癌病人的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間[25.2個(gè)月?vs.13.5個(gè)月，P=0.02，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.59]，但總生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（36.2個(gè)月?vs.30.8個(gè)月，P=0.40）[462]。STAH研究表明，對(duì)于BCLCC期的肝癌病人，TACE聯(lián)合索拉非尼較單一索拉非尼無(wú)生存獲益（12.8個(gè)月vs.10.8個(gè)月，HR=0.91）[463]。LAUNCH研究表明，TACE聯(lián)合侖伐替尼較單一侖伐替尼可明顯提高晚期肝癌病人的客觀緩解率（54.1%vs.25%）、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（10.6個(gè)月?vs.6.4個(gè)月，HR=0.43）和總生存時(shí)間（17.8個(gè)月?vs.11.5?個(gè)月，，HR=0.45）[184]。DEB-TACE聯(lián)合侖伐替尼較單一侖伐替尼的真實(shí)世界、多中心、回顧性研究顯示，聯(lián)合治療能明顯提高不可手術(shù)切除肝癌病人的客觀緩解率（46.5%vs.13.1%）和總生存時(shí)間（15.9?個(gè)月?vs.8.6?個(gè)月，P=0.002）[308]。在一線標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)抗腫瘤治療耐藥后，TACE聯(lián)合瑞戈非尼二線治療的單臂、真實(shí)世界研究顯示可延長(zhǎng)中晚期肝癌病人無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間至9.1個(gè)月及總生存時(shí)間至14.3個(gè)月[464]；回顧性對(duì)照研究也顯示，TACE聯(lián)合瑞戈非尼較單一瑞戈非尼延長(zhǎng)晚期肝癌病人的總生存時(shí)間（11.3個(gè)月?vs.8.2個(gè)月，P=0.034）[465]。?CHANCE001是目前國(guó)內(nèi)TACE聯(lián)合靶向及免疫治療肝癌樣本量最大的多中心真實(shí)世界研究，證實(shí)聯(lián)合治療較單純TACE治療顯著改善中晚期肝癌病人的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（9.5個(gè)月?vs.8.0個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比0.70）與總生存時(shí)間（19.2個(gè)月?vs.15.7個(gè)月，HR=0.63）[309]。CHANCE2211是TACE聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體和阿帕替尼治療BCLCB或C期肝癌的全國(guó)多中心、回顧性隊(duì)列研究，研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的中位總生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和客觀緩解率顯著優(yōu)于單純TACE治療組（中位總生存時(shí)間：24.1個(gè)月?vs.15.7個(gè)月，HR=0.41；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：13.5個(gè)月?vs.7.7個(gè)月，HR=0.52；客觀緩解率：59.5%vs.37.4%）[310]。目前，多項(xiàng)?TACE/HAIC?聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。附錄?6TARE?治療進(jìn)展TARE是指采用經(jīng)皮穿刺將導(dǎo)管插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，注射帶有放射性核素的物質(zhì)，通過(guò)放射性核素在腫瘤局部聚集和持續(xù)內(nèi)照射毀損并殺滅腫瘤，從而達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的治療方法。TARE屬內(nèi)放射范疇，也稱為選擇性內(nèi)放射治療（selectiveinternalradiationtherapy，SIRT)[466]。與TACE主要通過(guò)化療藥物細(xì)胞毒作用和腫瘤動(dòng)脈分支栓塞使腫瘤缺血壞死不同，TARE主要通過(guò)放射性核素釋放高能量射線（β射線）持續(xù)近距離照射使腫瘤組織壞死。同時(shí)，放射性微球直徑較小（20～60μm），血管栓塞作用較TACE輕微[466]。TARE最常用的放射性微球?yàn)獒?90（90Y）微球。根據(jù)載體不同，90Y微球分為玻璃微球（TheraSphere）和樹(shù)脂微球（SIR-Sphere）兩種[467]。TheraSphere和SIR-Sphere分別于1999年和2002年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肝臟惡性腫瘤的TARE治療，其中TheraSphere的適應(yīng)證為治療不可切除的肝癌，SIR-Sphere的適應(yīng)證為聯(lián)合氟脲苷動(dòng)脈化療治療不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。這兩種微球在臨床實(shí)際應(yīng)用中互有交互。在歐洲、亞洲部分國(guó)家和地區(qū)還被批準(zhǔn)用于治療其他不能手術(shù)切除的肝臟惡性腫瘤，如膽管細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移等[468]。TARE?治療需要由介入放射科、肝臟外科、核醫(yī)學(xué)科、放射腫瘤科和腫瘤內(nèi)科等組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同完成。根據(jù)病人一般狀況、肝功能狀況、腫瘤分期、治療目的等情況以及肝-肺分流等因素制定治療計(jì)劃和計(jì)算放射性計(jì)量[467,469]。肝癌病人TARE的臨床應(yīng)用主要包括[470-473]：（1）早期肝癌病人的根治性治療，可使腫瘤完全壞死。（2）中期肝癌病人的降期治療，為外科手術(shù)切除或肝移植創(chuàng)造條件。（3）晚期肝癌病人（伴門靜脈癌栓）的姑息性治療，延長(zhǎng)病人生存期。（4）放射性肝段或肝葉切除，治療腫瘤的同時(shí)使余肝體積增加，為外科手術(shù)切除創(chuàng)造機(jī)會(huì)。（5）與系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合，提高肝癌病人療效。盡管TARE是肝癌病人有效的血管內(nèi)介入治療方法，已經(jīng)在國(guó)外臨床應(yīng)用了20余年，但國(guó)內(nèi)目前仍未獲批用于原發(fā)性肝癌病人的治療，也缺乏中國(guó)肝癌病人TARE的數(shù)據(jù)。期待90Y微球的獲批和臨床應(yīng)用，為我國(guó)肝癌病人增加新的治療方法。附錄?7肝癌外放射治療正常組織具體耐受劑量參考1??立體定向放射治療（1）肝功能Child-PughA級(jí)，放射治療分次數(shù)3～5Fx，正常肝體積[肝臟體積-大體腫瘤體積（Liver-grosstumorvolume，Liver-GTV）]＞700mL或＞800mL，Liver-GTV平均劑量分別＜15Gy或＜18Gy；放射治療分次數(shù)6Fx，Liver-GTV體積＞800mL，平均劑量＜20Gy；每次腫瘤分割劑量4～8Gy，Liver-GTV平均劑量＜23Gy為安全劑量（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）[474-475]。（2）亞洲肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致胃腸道淤血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量[476]；目前文獻(xiàn)及專家共識(shí)認(rèn)為，放射治療分次數(shù)3～5Fx，胃和小腸最大劑量均應(yīng)＜22.2～35.0Gy，最佳＜30Gy。（3）放射治療分次數(shù)3～5Fx，雙腎平均劑量最佳＜10Gy，脊髓最大劑量＜21.9～30Gy，最佳＜18～23Gy[477]。2??常規(guī)分割劑量放射治療（1）肝功能Child-PughA級(jí)，Liver-GTV平均劑量＜28～30Gy；肝功能Child-PughB級(jí)者，肝臟對(duì)射線的耐受量明顯下降，最佳＜6Gy，避免肝功能Child-PughC級(jí)病人行肝區(qū)放射治療[295,475]。（2）胃和小腸最大劑量均應(yīng)＜54Gy，胃V45＜45%，小腸V50≤5%。③雙腎平均劑量≤15Gy，如一側(cè)腎臟平均劑量>19Gy，則另一側(cè)腎臟盡量避開(kāi)；脊髓最大劑量＜45Gy[474]。

原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）-國(guó)家衛(wèi)計(jì)委武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡(jiǎn)介-20240319原發(fā)性肝癌（PHC）外放射治療/放療（EBRT）的歷史沿革——放療敏感腫瘤肝癌放射治療/放療(RT)進(jìn)入肝癌的診療規(guī)范-TOMO可以比擬質(zhì)子治療（PBT）效果肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放射治療1例（女/61歲）原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移放療-TOMO放療1例（男/53歲）肝細(xì)胞癌綜合治療后8年進(jìn)展-立體定向放療/SBRT-TOMO放療-來(lái)自-天門肝癌的治療手段一、概述國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)，聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)等組織全國(guó)肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合肝癌臨床診治和研究的最新實(shí)踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》（以下簡(jiǎn)稱指南），以更好地規(guī)范肝癌的診療行為，反映肝癌診治的最新進(jìn)展，提升肝癌患者的總體生存率，進(jìn)一步推動(dòng)落實(shí)并達(dá)成中國(guó)政府《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中實(shí)現(xiàn)總體癌癥5年生存率提高15%的目標(biāo)。注：PS為患者體能狀態(tài)；CNLC為中國(guó)肝癌分期；MDT為多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)；TACE為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。系統(tǒng)抗腫瘤治療包括一線治療：阿替利珠單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體類似物、甲磺酸阿帕替尼+卡瑞利珠單克隆抗體、多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼、FOLFOX4。二線治療：瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤單克隆抗體（血清甲胎蛋白水平≥400μg/L）、帕博利珠單克隆抗體、卡瑞利珠單克隆抗體、替雷利珠單克隆抗體。二、治療肝癌治療的特點(diǎn)是多學(xué)科參與、多種治療方法共存，其常見(jiàn)治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、血管內(nèi)介入治療、放射治療、系統(tǒng)性抗腫瘤治療、中醫(yī)藥治療等多種手段，各種治療手段均存在其特有的優(yōu)勢(shì)和局限性，且適應(yīng)證互有重疊。規(guī)范而準(zhǔn)確的治療決策應(yīng)基于指南及高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)也需兼顧各領(lǐng)域的最新進(jìn)展及研究結(jié)果，而單一學(xué)科對(duì)其他領(lǐng)域治療方法的知識(shí)更新可能存在局限性和滯后性，因此，肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）的溝通與合作，以確保為患者選擇最適合的治療決策，并不斷推動(dòng)肝癌治療的進(jìn)步。目前肝癌MDT的重要性與必要性已成為業(yè)界廣泛共識(shí)，然而受實(shí)際條件的影響，不同地區(qū)和不同單位之間肝癌MDT的實(shí)施方式和水平仍存在較大差異。建議開(kāi)展肝癌診療工作的各級(jí)醫(yī)院將MDT管理納入醫(yī)療質(zhì)量管理體系，由醫(yī)療行政主管部門和指定的MDT負(fù)責(zé)人共同管理，以固定時(shí)間、固定地點(diǎn)、固定人員的多學(xué)科會(huì)診模式開(kāi)展，基層醫(yī)院如因條件所限難以自行組織MDT，可通過(guò)“醫(yī)聯(lián)體”或者“遠(yuǎn)程醫(yī)療”等方式實(shí)施。隨著國(guó)家癌癥中心《中國(guó)肝癌規(guī)范診療質(zhì)量控制指標(biāo)（2022版）》的公布和實(shí)施，將進(jìn)一步推進(jìn)全國(guó)肝癌診療的規(guī)范性與同質(zhì)化。（一）外科治療肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段（證據(jù)等級(jí)2，推薦A），主要包括肝切除術(shù)和肝移植。肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)（1）術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見(jiàn)肉眼癌栓；②無(wú)鄰近臟器侵犯，無(wú)肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1cm；如切緣＜1cm，則切除肝斷面組織學(xué)檢查無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。（2）術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后1～2個(gè)月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項(xiàng)）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前血清AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤標(biāo)志物升高者，則要求術(shù)后2～3個(gè)月腫瘤標(biāo)志物定量測(cè)定，其水平降至正常范圍內(nèi)。術(shù)后腫瘤標(biāo)志物如AFP下降速度，可以早期預(yù)測(cè)手術(shù)切除的徹底性[147]。肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化A.局部治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用TACE[181]、肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）[182]、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創(chuàng)造手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）。TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率[183,184]。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時(shí)不能接受外科手術(shù)治療的肝癌患者，多項(xiàng)臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），部分患者經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。HAIC聯(lián)合TACE[185]、放療[186]、靶向藥物和/或免疫治療可能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化的成功率。B.系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療、靶向藥物和/或聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級(jí)4，推薦B）。單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需要鑒別無(wú)法行根治切除的原因、重視病因?qū)W的處理、在MDT框架下嚴(yán)格隨訪腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間和緩解深度，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及對(duì)轉(zhuǎn)化治療手段的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開(kāi)展高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的大型臨床研究，力爭(zhēng)使患者最大程度獲益。匯總：（1）肝切除術(shù)是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段（2）完善的術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估與腫瘤學(xué)評(píng)估非常重要。一般認(rèn)為肝功能Child-PughA級(jí)、ICG-R15＜30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；FLR須占SLV的40%以上（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無(wú)肝纖維化或肝硬化者），也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多FLR。術(shù)前評(píng)估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測(cè)定等。（3）肝臟儲(chǔ)備功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術(shù)切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，經(jīng)MDT評(píng)估，部分患者仍有機(jī)會(huì)從手術(shù)切除中獲益。（4）肝切除時(shí)經(jīng)常采用入肝（肝動(dòng)脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術(shù)；術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于提高肝切除的準(zhǔn)確性；腹腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施。（5）肝癌術(shù)后患者需每隔3個(gè)月密切監(jiān)測(cè)影像學(xué)（超聲顯像，必要時(shí)選擇動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描）及AFP、DCP和7個(gè)microRNA組合等腫瘤學(xué)標(biāo)志物的改變，2年之后可適當(dāng)延長(zhǎng)至3～6個(gè)月，建議終身隨訪。（6）轉(zhuǎn)化治療指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過(guò)干預(yù)后獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，干預(yù)手段包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化、腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化等。對(duì)于FLR不足的肝癌患者，在合適人群中采用ALPPS或PVE以短期內(nèi)增加有功能的FLR；ALPPS較PVE具有更高的轉(zhuǎn)化效率。系統(tǒng)抗腫瘤治療和/或聯(lián)合局部治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段。（7）新輔助治療是指對(duì)于適合手術(shù)切除但具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，在術(shù)前先進(jìn)行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存期；但新輔助治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格選擇適宜人群，同時(shí)根據(jù)新輔助治療的目標(biāo)選擇適宜的治療方案。（8）對(duì)于適合手術(shù)切除同時(shí)具有術(shù)后高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，術(shù)后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。（二）放射治療（1）外放射治療適應(yīng)證①CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌患者，如無(wú)手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以考慮采用SBRT作為有效治療手段（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；②CNLCⅡaⅡb期肝癌患者，TACE聯(lián)合外放射治療，可以改善局部控制率、延長(zhǎng)生存時(shí)間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效好，可以適當(dāng)采用[294,318，324-330]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；③CNLCⅢa期肝癌患者，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術(shù)前新輔助放射治療[331]或術(shù)后輔助放射治療，延長(zhǎng)生存[145，332]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；對(duì)于不能手術(shù)切除的，可行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，尤其TACE前放療，可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[294，329，330，333，334]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；④CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可以行SBRT，延長(zhǎng)生存時(shí)間；淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺等轉(zhuǎn)移灶，外放射治療可以減輕轉(zhuǎn)移灶相關(guān)疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間[295,335-337]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）；⑤放療可與手術(shù)聯(lián)合，能改善部分肝癌患者生存。外放射治療可用于等待肝癌肝移植術(shù)前的橋接治療[338,339]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；與可切除門靜脈癌栓的肝癌類似，部分中央型肝癌（指緊鄰肝門，距離主要的血管結(jié)構(gòu)＜1cm的肝癌，其通常位于CouinaudI、IV、V、VIII段，或者位于中央段的交界處）可行術(shù)前新輔助放療，其療效較好且患者耐受性佳[340]；放射治療可聯(lián)合介入或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[300]，使部分無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者，在腫瘤縮小或降期后轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除[295,320]（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）；肝癌術(shù)后病理提示有MVI者、肝癌手術(shù)切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣者，術(shù)后輔助放射治療可以減少病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存期[341-344]（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；⑥放療可與分子靶向類、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良預(yù)后因素的患者，放射治療前、后使用索拉非尼[345]等分子靶向藥可能延長(zhǎng)生存時(shí)間[346-348]，但同步使用這類藥物須謹(jǐn)慎[349,350]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合SBRT治療肝癌，有研究結(jié)果提示可能起到相互協(xié)同增效的作用[351-355]（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。（2）外放射治療禁忌證肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布，或CNLCⅣ期者，不建議行外放射治療。（3）外放射治療實(shí)施原則與要點(diǎn)肝癌外放射治療實(shí)施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術(shù)。肝癌外放射治療實(shí)施要點(diǎn)為：①放射治療計(jì)劃制定時(shí)，肝內(nèi)病灶在增強(qiáng)CT中定義，必要時(shí)參考MRI影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時(shí)保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與患者生存時(shí)間及局部控制率密切相關(guān)，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[186,356]。肝癌照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10分次（fraction，F(xiàn)x）[357]、放射治療生物等效劑量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可獲得較好的放療效果[317]；常規(guī)分割放射治療為50～75Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3Gy×6Fx[145]。具有圖像引導(dǎo)放射治療（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技術(shù)條件者，部分肝內(nèi)病灶、癌栓或肝外淋巴結(jié)、肺、骨等轉(zhuǎn)移灶可行低分割放射治療者盡量采用低分割放療，以提高單次劑量、縮短放射治療時(shí)間、療效不受影響甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計(jì)算BED，有HBV感染患者的肝細(xì)胞α/β比值取8Gy，腫瘤細(xì)胞α/β比值取10～15Gy，作為劑量換算參考[186,295,361]。③正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級(jí)、正常肝（肝臟－腫瘤）體積[362]、胃腸道淤血和凝血功能狀況等（附錄7）；④肝癌放射治療技術(shù)：建議采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放射治療、IGRT或SBRT等技術(shù)。IGRT優(yōu)于非IGRT技術(shù)[356]，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌患者。呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放射治療過(guò)程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因，目前可以采取多種技術(shù)以減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的影響，如門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)以及腹部加壓結(jié)合4D-CT確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)等[363]。⑤目前尚缺乏較高級(jí)別的臨床證據(jù)以支持肝癌患者質(zhì)子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[318]。（4）放療療效評(píng)估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[318]。增強(qiáng)CT和/或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描常用來(lái)評(píng)價(jià)肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個(gè)月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評(píng)價(jià)多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個(gè)月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化顯著降低或不強(qiáng)化[365]。（4）內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法放療療效評(píng)估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[318]。增強(qiáng)CT和/或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描常用來(lái)評(píng)價(jià)肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個(gè)月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評(píng)價(jià)多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個(gè)月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化顯著降低或不強(qiáng)化[365]。外放射治療主要并發(fā)癥：放射性肝?。╮adiation-inducedliverdisease，RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種：①典型RILD：堿性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、無(wú)黃疸性腹腔積液、肝腫大；②非典型RILD：堿性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評(píng)分下降≥2分，但是無(wú)肝大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進(jìn)展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[295,362]。臨床影像學(xué)所見(jiàn)局灶放射性肝損傷是對(duì)應(yīng)于肝臟受到較高劑量照射的區(qū)域，如在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)RILD相關(guān)臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，并需臨床干預(yù)治療，才可診斷放射性肝病。早期，局灶放射性肝損傷CT表現(xiàn)多為邊界清楚肝內(nèi)低密度區(qū)，MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)成像低信號(hào)/T2加權(quán)成像高信號(hào)，T1加權(quán)成像增強(qiáng)動(dòng)脈期強(qiáng)化下降[364]。晚期，增強(qiáng)CT或MRI均表現(xiàn)為病變區(qū)局部萎縮、動(dòng)脈及延遲期呈不均質(zhì)強(qiáng)化，該強(qiáng)化退出緩慢[366-368]，隨訪時(shí)需與局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展相鑒別[295，369]。指南參考：原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）

近年來(lái)，隨著系統(tǒng)治療方案在肝癌領(lǐng)域探索的逐步深入，靶向聯(lián)合免疫藥物的治療方案已成為晚期肝癌一線治療的重要模式之一。基于此，靶免聯(lián)合方案在肝癌圍術(shù)期治療領(lǐng)域的探索同樣如火如荼地開(kāi)展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并為臨床實(shí)踐提供高級(jí)別循證證據(jù)，表明肝癌圍術(shù)期治療領(lǐng)域尚存較大空白亟待填補(bǔ)。本期將為大家分享“雙艾”組合用于肝癌患者圍手術(shù)期治療的經(jīng)典案例。病例一般情況介紹病歷資料:患者男，36歲。主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位兩周。首次入院時(shí)間：2022年11月05日?，F(xiàn)病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查CT提示肝內(nèi)占位；進(jìn)一步檢查上腹部增強(qiáng)MRI：肝右前葉占位，8.55.8?cm，考慮惡性腫瘤。2022-10-28在上海某醫(yī)院查血提示異常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0?mAU/mL?；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04μg/L；CA19910.1；上腹部增強(qiáng)MRI：肝右前葉占位，首先考慮肝惡性腫瘤。否認(rèn)腹痛、腹脹、無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)發(fā)熱、黃疸，無(wú)尿急、尿頻及肉眼血尿，無(wú)胸悶、咳嗽及呼吸困難等不適。患者病程中，精神、食納及睡眠可，大小便正常，體重?zé)o明顯下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前開(kāi)始口服恩替卡韋抗乙肝病毒治療。輔助檢查體格檢查：無(wú)陽(yáng)性體征。生化檢查：影像學(xué)檢查：胸部CT：兩肺上葉微小炎性結(jié)節(jié)，隨訪。心臟超聲：靜息狀態(tài)下超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)異常。超聲彈性成像：顯示肝右葉實(shí)質(zhì)的彈性硬度測(cè)值平均為9.9kPa。下肢靜脈彩超：下肢深靜脈血流通暢。腹部MRI：肝右葉惡性腫瘤可能大（病灶大小約8.36.2cm）；病灶位于肝右前葉VIII段，腫瘤緊貼Glisson系統(tǒng)VIII段腹側(cè)支及背側(cè)支。結(jié)合患者腹痛表現(xiàn)，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。雙腎小囊腫。腹盆腔CT：肝右葉占位，肝細(xì)胞癌機(jī)會(huì)大，門脈右支部分遠(yuǎn)端分支受壓推移，建議MRI增強(qiáng)檢查；門-腔靜脈間隙及腹膜后稍大淋巴結(jié)；膽囊底部腺肌癥機(jī)會(huì)大。盆腔CT未見(jiàn)明顯異常。臨床診斷1.?原發(fā)性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA級(jí)2.?慢性乙型病毒性肝炎治療方案考量該患者確診原發(fā)性肝癌，首選手術(shù)切除，綜合考慮患者具有切除術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素，包括腫瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠單抗（“雙艾”）治療2周期后手術(shù)，再用“雙艾”輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療經(jīng)過(guò)12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠單抗200mgivgtt，共2周期。治療過(guò)程中未見(jiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)1療2周期治療后復(fù)查：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)效疾病穩(wěn)定（SD），病灶出現(xiàn)部分壞死，表現(xiàn)為動(dòng)脈期強(qiáng)化減弱；靜脈期減退更為明顯。治療經(jīng)過(guò)22023年1月5日，行肝右葉部分切除術(shù)（特殊肝段（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補(bǔ)＋廣泛腸粘連松解術(shù)。術(shù)中探查：腹腔無(wú)腹水，肝臟輕度硬化，肝臟周圍粘連，肝右葉VIII段巨大腫瘤一枚，大小9.587cm，腫瘤與膈肌粘連，膽囊底部腺肌癥形成，肝門淋巴結(jié)無(wú)腫大，門脈主干及分支無(wú)栓子。胃、腸、脾等腹腔其他器官未見(jiàn)異常。術(shù)后病理：1.（治療后，肝VIII段）肝細(xì)胞癌，II級(jí)，伴大片出血壞死，少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，多核巨細(xì)胞反應(yīng)，符合治療后改變，殘留癌組織約占原瘤床30%；2.肝切緣未見(jiàn)癌累及；3.周圍肝組織未見(jiàn)結(jié)節(jié)性肝硬化（G2S2）。免疫組化(N23-000412):?23S000476-004:AFP(-);ARG1(+);?ARID1α(+);?CD34(血竇豐富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(彌漫+);Hepa(+);Ki-67(40%陽(yáng)性);P53{D07}(-,突變型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:網(wǎng)染(網(wǎng)狀纖維稍增生)。維持治療及隨訪患者術(shù)后恢復(fù)可，術(shù)后一月復(fù)查上腹部增強(qiáng)MRI提示肝內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，療效評(píng)價(jià)（RECIST?1.1標(biāo)準(zhǔn)）：完全緩解（CR）。術(shù)后繼續(xù)“雙艾”輔助治療，至末次隨訪2023年12月22日（術(shù)后一年），患者無(wú)復(fù)發(fā)跡象。療效評(píng)價(jià)：無(wú)瘤生存(NED)。治療期間腫瘤標(biāo)志物變化AFP變化：PIVKA-II變化：診療歷程病例小結(jié)本例患者因腹痛、發(fā)現(xiàn)肝占位兩周入院，完善相關(guān)檢查后確診為原發(fā)性肝癌（CNLCIb期ChildA級(jí)），綜合評(píng)估患者具有切除術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素，遂采用“雙艾新輔助治療+手術(shù)+雙艾輔助治療”圍術(shù)期綜合管理方案。新輔助2周期后，病灶出現(xiàn)部分壞死，療效評(píng)價(jià)SD，后行肝右葉部分切除術(shù)（特殊肝段切除（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補(bǔ)＋廣泛腸粘連松解術(shù)。術(shù)后患者恢復(fù)可，輔助治療階段繼續(xù)采用“雙艾”方案，期間多次復(fù)查提示肝內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，評(píng)效CR，用藥期間安全性良好，未見(jiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，患者獲益十分顯著。借鑒與思考1、臨床上，肝癌患者的手術(shù)治療面臨著可切除患者比例低和術(shù)后復(fù)發(fā)率高等困難?；诖爽F(xiàn)狀，選擇快速起效、療效顯著、安全耐受的圍術(shù)期方案則至關(guān)重要。2、以“雙艾”組合應(yīng)用于肝癌圍手術(shù)期治療，有望實(shí)現(xiàn)縮瘤、降期、提高R0手術(shù)切除率及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，且安全性良好，對(duì)于可手術(shù)肝癌患者的結(jié)局改善具有重要意義。