子癇

關(guān)于產(chǎn)前高危子癇前期孕婦停服阿司匹林時(shí)機(jī)的選擇，一般選擇足月前，但從一項(xiàng)來自JAMA期刊分享的文獻(xiàn)來看，孕中期24-28周停藥可以達(dá)到同樣預(yù)防的效果，受限于地域限制，國內(nèi)還沒有相關(guān)實(shí)驗(yàn)分析，但起碼為希望早日停藥的孕婦，提供了一定福音…

可溶性類fms酪氨酸激酶－1(sFlt－1)是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族，是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)強(qiáng)有力的抑制物，可與VEGF和PLGF結(jié)合使其喪失活性，sFlt－1具有阻撓血管生長(zhǎng)的作用，有研究表明sFlt－1可能參與了子癇前期(PE)的發(fā)生發(fā)展〔1〕。子癇前期???子癇前期是妊娠期較常見的重要的并發(fā)癥之一，該病多發(fā)生在20周以后，表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿和(或)水腫。近幾年來子癇前期的發(fā)病率有升高的趨勢(shì)。目前除了“胎盤娩出”以外，尚沒有其他有效的干預(yù)方案，因此，積極尋找子癇前期早期診斷的指標(biāo)對(duì)提高孕婦和胎兒的預(yù)后是極其重要的。???子癇前期的發(fā)病因素復(fù)雜且多樣化，但是無論是遺傳學(xué)因素、內(nèi)分泌因素還是外界環(huán)境因素的影響，子宮螺旋動(dòng)脈重建障礙以及胎盤形成不良都是其起始病理變化〔2〕。而正常胎兒胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的建立，與孕早期血管生成及抗血管生成作用的平衡是分不開的〔3〕。近幾年，大量研究發(fā)現(xiàn)，sFlt-1與PE的發(fā)生密切相關(guān)。sFlt-1通過與胎盤生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制胎盤血管新生，而胎盤血管重鑄障礙又進(jìn)一步促使胎盤分泌更多的sFlt-1，從而形成惡性循環(huán)〔4〕。sFlt－1???sFlt－1與子癇前期患者的關(guān)系在2003年首次由Maynard等〔5〕報(bào)道，證實(shí)在子癇前期患者sFlt－1－mRNA水平增高，用Elisa法發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血中sFlt－1濃度較正常孕婦高5倍。2003年Sugimoto等〔6〕報(bào)道妊娠過程正常(對(duì)照組)的218例血清標(biāo)本，按其不同的孕周統(tǒng)計(jì)其百分位數(shù)，隨著孕周的增加，sFlt－1的量先略降低后增高。而在先兆子癇患者組血清sFlt－1表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.05)。因此推測(cè)在孕婦中檢測(cè)sFlt－1的表達(dá)量具有重要的意義，可能可以作為妊娠期高血壓疾病患者的一項(xiàng)有效的臨床指標(biāo)。MckeemanCG〔7〕等研究發(fā)現(xiàn)胎盤sFlt－1過度表達(dá)造成血清sFlt－1水平升高可能是子癇前期發(fā)病的重要原因。參考文獻(xiàn)：[1]DavidL.Placentalproteinmayhavearoleonpreeclampsia〔J〕.2003，361:940[2]?楊孜.多因素、多通路、多機(jī)制致病解子癇前期綜合征制勝真實(shí)世界臨床實(shí)踐[J]．中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2017,33(1):45-51.[3]?BdolahY，SukhatmeVP，KarumanchiSA.Angiogenicimbalanceinthepathophysiologyofpreeclampsia:newinsights〔J〕.JSeminNephrol，2004，7:548[4]?BurkeSD.ZsengellerZK.KhankinEV.etal.Solublefmstiketyrosinekinase1promotesangiotensin11sensitivityinpreeclampsia[j].jClininvest.2016.126(7):2561-74[5]?MaynardSE，MinJY，MerchanJ，etal.Excessplacentalsolublefms－liketyrosinekinase1(sFlt－1)maycontributetoendothelialdysfunc-tion，hypertension，andproteinuriainpreeclampsia〔J〕.ClinInvest，2003，111:649[6]?SugimotoH，HamanoY，CharytanD，etal.Neutralizationofcirculatingvascularendothelialgrowthfactor?VEGF)byantibodiesandsolubleVEGFreceptor(sFlt－1)inducesproteinuria〔J〕.JBiolChem，2003，278:12605[7]MckeemanCG.Solublevascularendothelialgrowthfactorreceptor－1(sFlt－1)isincreasedthroughoutgestationinpatientswhohavepre-eclampsiadevelop〔J〕.2005，193:895

作者：羅欣、漆洪波 摘要 妊娠期高血壓疾病是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一，全球發(fā)病率在2-8%，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期以及慢性高血壓。 2020年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Obstetriciansand Gynecologists, ACOG）發(fā)布了“妊娠期高血壓和子癇前期指南2020版”，本指南主要針對(duì)妊娠期高血壓和子癇前期疾病，在2019版的基礎(chǔ)上增加了最新的研究進(jìn)展，有少部分改動(dòng)，本文將對(duì)疾病的診斷和臨床管理的部分內(nèi)容進(jìn)行解讀。 一、診斷標(biāo)準(zhǔn) 1. 子癇前期（伴或不伴嚴(yán)重表現(xiàn)） 解讀： 對(duì)于子癇前期（伴或不伴嚴(yán)重表現(xiàn)）的診斷標(biāo)準(zhǔn)并無變動(dòng)，本部分指南強(qiáng)調(diào)要辯證的看待臨床癥狀，即不能輕視它們包括可能因門靜脈周圍或局灶性壞死、肝細(xì)胞水腫或膽道系統(tǒng)擴(kuò)張所引起的持續(xù)性右上腹或中上腹疼痛，因?yàn)檫@些體征并不伴有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常；也不能太過依賴，比如頭痛作為嚴(yán)重癥狀的診斷指標(biāo)特異性是有所欠缺的的，需要聯(lián)合其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來得到確鑿的診斷。指南還指出了尿蛋白仍然作為重要但非必要的診斷依據(jù)。24小時(shí)尿蛋白結(jié)果雖然比較準(zhǔn)確，但是獲得結(jié)果的過程有些漫長(zhǎng)，在這個(gè)過程中可能病情會(huì)進(jìn)展到異常嚴(yán)重的地步，所以指南建議條件不允許的情況下將使用隨機(jī)尿蛋白來評(píng)估蛋白尿，鑒于隨機(jī)尿蛋白假陽性率過高，指南建議將隨機(jī)尿蛋白大于++作為隨機(jī)尿蛋白陽性的有效評(píng)估。 另外，指南指出子癇前期的診斷應(yīng)當(dāng)在20周以后，如果在20周以前發(fā)現(xiàn)類似癥狀更應(yīng)該考慮子癇前期的替代診斷，如血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、葡萄胎妊娠、腎病或自身免疫性疾病等。指南還闡述了子癇前期診斷中肝酶升高的一個(gè)小細(xì)節(jié)，子癇前期診斷初期肝酶的升高特征應(yīng)該是AST升高幅度大于ALT，如果這個(gè)趨勢(shì)反過來，那么應(yīng)該排除肝實(shí)質(zhì)病變的可能才能診斷為子癇前期。 2. 妊娠期高血壓 妊娠期高血壓定義為妊娠20周后新發(fā)的收縮壓和/或舒張壓≥140/90mmHg, 兩次血壓測(cè)量至少間隔4小時(shí)，產(chǎn)后血壓可恢復(fù)正常。重度高血壓定義為收縮壓和/或舒張壓≥160/110mmHg，為便于降壓藥物的及時(shí)應(yīng)用，間隔時(shí)間僅需數(shù)分鐘而非4小時(shí)。 解讀： 本部分指南強(qiáng)調(diào)要重視妊娠期高血壓，原因有三，一妊娠期高血壓與不伴嚴(yán)重特征的子癇前期治療方案相同；二有研究指出約半數(shù)的妊娠期高血壓會(huì)進(jìn)展為子癇前期，三即便是蛋白尿陰性的情況下，重度妊高依舊需要視為伴有嚴(yán)重特征的子癇前期進(jìn)行管理。 另外指南還指出妊高進(jìn)展為子癇前期的特征：在高血壓孕婦中，有蛋白尿癥狀的婦女進(jìn)展為重度高血壓的頻率更高，早產(chǎn)和圍產(chǎn)期死亡率更高；而沒有蛋白尿的女性發(fā)生血小板減少或肝功能障礙的頻率更高。這可能有助于臨床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注，并及時(shí)調(diào)整臨床管理的方案，防止不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。 二、預(yù)防 具有超過一項(xiàng)高危因素或超過2項(xiàng)中危因素的女性，建議在12周至28周間（最好在16周前）開始應(yīng)用小劑量阿司匹林（81mg/d）預(yù)防子癇前期，并持續(xù)至分娩（證據(jù)等級(jí)：A）。 解讀： 關(guān)于營養(yǎng)干預(yù)，指南指出目前研究不足以證明證明維生素C和E 、魚油、大蒜補(bǔ)充劑、維生素D 、葉酸或鈉限制對(duì)于降低子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的有效性，而藥物預(yù)防中的二級(jí)雙胍以及西地那非，也因?yàn)橛行R床證據(jù)的缺乏而被指南否定了其對(duì)子癇前期的預(yù)防價(jià)值。 但是本部分指南花費(fèi)了大篇幅，援引了諸多研究來支持孕早期小劑量阿司匹林對(duì)子癇前期的預(yù)防作用，并將背景部分患子癇前期的危險(xiǎn)因素進(jìn)一步分為了高中低三檔，對(duì)小劑量阿司匹林的應(yīng)用指征以及應(yīng)用的時(shí)間節(jié)點(diǎn)作出了明確的建議。 三、圍分娩期處理 1.抽搐的預(yù)防 對(duì)于子癇抽搐最重要的預(yù)防措施就是及時(shí)終止妊娠。硫酸鎂應(yīng)該被用于伴有嚴(yán)重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者的子癇抽搐的預(yù)防和治療(證據(jù)等級(jí)：A)。 1）用法用量 ※ 負(fù)荷劑量與輸注速率 靜脈[靜脈]給藥，20-30分鐘內(nèi)4-6g負(fù)荷劑量，隨后維持1-2g/小時(shí)的劑量 剖宮產(chǎn)：手術(shù)前開始，并在手術(shù)期間以及手術(shù)后24小時(shí)內(nèi)繼續(xù) 陰道分娩：輸液應(yīng)在分娩后持續(xù)24小時(shí) 在難以建立靜脈通路的情況下，硫酸鎂可以通過肌肉注射(IM)給藥，最初10 g作為負(fù)荷劑量(每個(gè)臀部5 g IM)，隨后每4小時(shí)5 g。藥物可以與1毫升2%的木卡因溶液混合。肌肉注射的不良反應(yīng)率也較高。 2）不良反應(yīng)和注意事項(xiàng) ※ 不良反應(yīng) 當(dāng)血清鎂水平為9毫克/分升(7毫克/分升)時(shí)，膝反射消失，當(dāng)血清鎂水平為12毫克/分升(10毫克/分升)時(shí)，出現(xiàn)呼吸抑制，當(dāng)血清鎂水平為30毫克/分升(25毫克/分升)時(shí)，出現(xiàn)心臟驟停。 ※ 注意事項(xiàng) 對(duì)于輕度腎功能衰竭(血清肌酐1.0–1.5mg/dL)或少尿(4小時(shí)尿量小于30 ml/h)的患者，4–6g的負(fù)荷劑量后應(yīng)維持1 GM/小時(shí)的劑量（大于2GM/小時(shí)的輸注速率會(huì)導(dǎo)致患者死亡率增加） 在腎功能不全的情況下，每4小時(shí)進(jìn)行一次血清鎂水平的測(cè)定。如果血清水平超過9.6mg/dL，應(yīng)停止輸注，并每隔2小時(shí)測(cè)定一次血清鎂水平。當(dāng)血清水平降至低于8.4mg/dL時(shí)，可以較低的速率重新開始輸注。 有即將發(fā)生呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)的患者可能需要?dú)夤懿骞芎途o急糾正，使用10%葡萄糖酸鈣溶液，10毫升靜脈注射，持續(xù)3分鐘，同時(shí)靜脈注射呋塞米，以加快尿液排泄速度。 解讀： 本部分指南建議硫酸鎂應(yīng)被用于伴有嚴(yán)重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者的抽搐的預(yù)防和治療，相較于19版指南，本指南僅把嚴(yán)重的妊高納入了預(yù)防的人群，其余部分主要圍繞硫酸鎂的使用展開敘述，除了給出了不同使用手段的用法用量以外還著重強(qiáng)調(diào)了硫酸鎂的毒性，提醒廣大臨床醫(yī)師密切關(guān)注硫酸鎂解痙患者的深部腱反射，有助于及時(shí)停止硫酸鎂的使用。另外，由于硫酸鎂主要經(jīng)腎代謝，而伴有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者腎功一般有異常，故而硫酸鎂的使用應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，并且及時(shí)準(zhǔn)備緩解硫酸鎂中毒。 2.分娩時(shí)間、分娩方式以及麻醉方式的選擇 1）分娩時(shí)間的選擇 分娩時(shí)機(jī)的處理取決于對(duì)患者的評(píng)估以及孕周，需權(quán)衡母親與胎兒的危險(xiǎn)利弊。 對(duì)于妊娠期高血壓和無嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者，分娩時(shí)機(jī)可等待至37 0/7周 (證據(jù)等級(jí)：A)。 對(duì)于妊娠期高血壓和子癇前期并發(fā)嚴(yán)重癥狀時(shí)，分娩試機(jī)應(yīng)選擇在34 0/7周，不應(yīng)為等待促肺時(shí)間而推遲分娩(證據(jù)等級(jí)：B)。 對(duì)于子癇前期并發(fā)嚴(yán)重癥狀但未達(dá)34 0/7周時(shí)，當(dāng)母兒狀態(tài)穩(wěn)定，可適當(dāng)期待治療。在期待治療過程中，隨時(shí)出現(xiàn)母兒病情惡化時(shí)均應(yīng)及時(shí)終止妊娠(證據(jù)等級(jí)：B)。 解讀： 指南本部分對(duì)期待治療以及終止妊娠的抉擇進(jìn)行了詳細(xì)的分析。首先指南強(qiáng)調(diào)終止妊娠和期待治療的選擇取決于初始評(píng)估的結(jié)果，因?yàn)樽影B前期會(huì)導(dǎo)致多種母體并發(fā)癥，期待治療就是以母體的風(fēng)險(xiǎn)換取胎兒出生后的存活率，所以選擇期待治療之前應(yīng)該對(duì)母兒情況進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估。另外，指南也強(qiáng)調(diào)了期待治療的過程中需要嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，主要包括對(duì)胎兒生長(zhǎng)情況的監(jiān)測(cè)以及疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)，鑒于妊高以及子癇前期進(jìn)展的可能性，臨床醫(yī)師不可忽視患者在期待治療過程中任何新發(fā)的異常癥狀。本部分最后指南羅列了期待治療的禁忌征，主要是惡化的母兒情況導(dǎo)致期待治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益不匹配，最終不得不終止妊娠。 2）分娩方式的選擇 指南建議妊娠高血壓患者/無嚴(yán)重特征的子癇前期患者選擇陰道分娩，對(duì)于伴有嚴(yán)重特征的子癇前期患者剖宮產(chǎn)是更可取的。 3）麻醉方式的選擇 腰麻或硬膜外麻醉為首選，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)大于70x109/L且較為穩(wěn)定時(shí)硬膜外血腫的發(fā)生率較低（低于0.2%），需排除獲得性或先天性凝血功能障礙，血小板功能異常，正在應(yīng)用抗血小板或抗凝藥物治療的情況。(證據(jù)等級(jí)：C) 解讀： 對(duì)于分娩方式的選擇，指南認(rèn)為僅伴有嚴(yán)重特征的子癇前期患者需要選擇剖宮產(chǎn)，并且剖宮產(chǎn)對(duì)低體重初生兒沒有危害。關(guān)于麻醉方式的選擇，指南雖然認(rèn)為腰麻和硬膜外麻醉都可以作為首選，但是指南指出了腰麻比硬膜外麻醉有更高的產(chǎn)后低血壓發(fā)生概率，可能需要臨床工作者結(jié)合具體情況來選擇麻醉方式。 3. 降壓藥物的選擇 降壓藥的目的是預(yù)防充血性心力衰竭、心肌缺血、腎功能受損或衰竭、缺血或出血性腦中風(fēng)。對(duì)于血壓大于160/110mmHg（持續(xù)大于15分鐘）的患者即可開始使用降壓藥。有文獻(xiàn)建議降壓藥可在發(fā)現(xiàn)血壓高后30-60分鐘開始應(yīng)用，但本指南建議應(yīng)盡快使用。(證據(jù)等級(jí)：B) 解讀： 指南援引一項(xiàng)涵蓋3753名孕婦的系統(tǒng)性回顧分析指出，無論從有效性還是安全性來看，肼屈嗪與拉貝洛爾或硝苯地平的作用均無明顯差異，故三種藥物均可在孕期用于急性重度高血壓。靜脈降壓穩(wěn)定后可改為口服，拉貝洛爾和硝苯地平是常用的口服降壓藥，并詳細(xì)介紹了三種降壓藥物的用法用量以及注意事項(xiàng)。 4.產(chǎn)后高血壓和頭痛 相較阿片類藥物，非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）在產(chǎn)后鎮(zhèn)痛作為優(yōu)選。產(chǎn)后應(yīng)用鎂預(yù)防子癇發(fā)作的患者相較應(yīng)用NSAIDs的患者在血壓、降壓藥物用量以及其他不良反應(yīng)等方面均無明顯差異(證據(jù)等級(jí)：A)。 解讀： 本部分指南主要圍繞非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的應(yīng)用。NSAIDs是產(chǎn)后常用的鎮(zhèn)痛藥物，其可減少前列腺素所導(dǎo)致的血管收縮和鈉潴留。NSAIDs應(yīng)在產(chǎn)后持續(xù)給予，優(yōu)于阿片類鎮(zhèn)痛藥，但對(duì)于慢性高血壓患者，在服用這類藥物的同時(shí)理論上需增加血壓的監(jiān)控和調(diào)整。 四、繼發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防措施 患有子癇前期疾病史的女性，遠(yuǎn)期發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且需要一定的措施來預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。 解讀： 本部分指南肯定了妊娠期高血壓疾病對(duì)遠(yuǎn)期心腦血管疾病的影響，雖然目前研究并沒有證實(shí)二者的邏輯關(guān)系，但是依舊提出了相關(guān)建議。首先是，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，然后對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，改正不良的生活習(xí)慣，并提高患者本身的心血管疾病防范意識(shí)。 五、臨床推薦-小結(jié) ※ 證據(jù)等級(jí): A 具有超過一項(xiàng)高危因素（子癇前期病史、多胎、腎病、自身免疫性疾病、I型或II型糖尿病、慢性高血壓）或超過2項(xiàng)中危因素（初產(chǎn)、年齡＞35歲、BMI＞30、子癇前期家族史等）的女性，建議在12周至28周間（最好在16周前）開始應(yīng)用小劑量阿司匹林（81mg/d）預(yù)防子癇前期，并持續(xù)至分娩。 對(duì)于達(dá)到或超過37 0/7周的妊娠期高血壓和無嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者，分娩優(yōu)于繼續(xù)期待治療。 硫酸鎂應(yīng)該用于預(yù)防和治療伴有嚴(yán)重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者的子癇抽搐。 相較阿片類藥物，非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）在產(chǎn)后鎮(zhèn)痛作為優(yōu)選。產(chǎn)后應(yīng)用鎂預(yù)防子癇發(fā)作的患者相較應(yīng)用NSAIDs的患者在血壓、降壓藥物用量以及其他不良反應(yīng)等方面均無明顯差異。 ※ 證據(jù)等級(jí): B 對(duì)于妊娠期高血壓和子癇前期并發(fā)嚴(yán)重癥狀時(shí)，分娩時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在34 0/7周，不應(yīng)為等待促肺時(shí)間而推遲分娩。 對(duì)于子癇前期并發(fā)嚴(yán)重癥狀但未達(dá)34 0/7周時(shí)，當(dāng)母兒狀態(tài)穩(wěn)定，可適當(dāng)期待治療。在期待治療過程中，隨時(shí)出現(xiàn)母兒病情惡化時(shí)均應(yīng)及時(shí)終止妊娠。 對(duì)于血壓大于160/110mmHg（持續(xù)大于15分鐘）的患者即可開始使用降壓藥。有文獻(xiàn)建議降壓藥可在發(fā)現(xiàn)血壓高后30-60分鐘開始應(yīng)用，但本指南建議應(yīng)盡快使用。 ※ 證據(jù)等級(jí): C 尿蛋白陰性的妊娠期高血壓患者伴以下情況者診斷為子癇前期：①血小板減少：血小板計(jì)數(shù)＜100,000x109/L; ②腎功能不全：血清肌酐＞1.1mg/dl或高于正常上限2倍，排除其他腎臟疾??；③肝功能受損：轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2倍；④肺水腫；⑤新發(fā)頭痛，普通藥物治療不緩解，排除其它原因或視物模糊。 妊娠期高血壓患者血壓達(dá)到嚴(yán)重程度時(shí)應(yīng)與重度子癇前期的治療方案一致。 對(duì)于無嚴(yán)重癥狀的妊娠期高血壓和子癇前期患者，期待治療可延續(xù)至37 0/7周。對(duì)于此類患者應(yīng)每周一次門診就診，就診時(shí)應(yīng)復(fù)查血小板、肌酐、肝酶、蛋白尿，行B超檢查了解羊水量，每周進(jìn)行1-2次胎心監(jiān)護(hù)，每3-4周評(píng)估胎兒生長(zhǎng)情況。每周隨訪過程還需關(guān)注患者的主訴，了解是否出現(xiàn)頭痛、視覺障礙、上腹痛以及憋氣等癥狀。 腰麻或硬膜外麻醉為首選，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)大于70x109/L且較為穩(wěn)定時(shí)硬膜外血腫的發(fā)生率較低，需排除獲得性或先天性凝血功能障礙，血小板功能異常，正在應(yīng)用抗血小板或抗凝藥物治療。

子癇前期（PE)是孕期全身小血管痙攣收縮導(dǎo)致的腎臟及各個(gè)臟器灌注不足、血管內(nèi)皮活化的結(jié)果，嚴(yán)重危害母嬰健康。發(fā)病率2%-5%，孕婦以水腫、高血壓、蛋白尿或臟器功能不良為特征，胎兒出現(xiàn)生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、羊水減少、醫(yī)源性早產(chǎn)、死胎不良結(jié)局。早發(fā)型子癇前期(＜34周）的孕婦及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)比晚發(fā)性子癇前期(＞34周）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，臨床缺乏有效的防治手段，早期預(yù)測(cè)及防治子癇前期對(duì)改善母嬰不良妊娠結(jié)局尤為重要。其多因素誘病、多通路發(fā)病和個(gè)體異質(zhì)性的特點(diǎn)決定了單一指標(biāo)不能很好地預(yù)測(cè)子癇前期，越來越多的研究?jī)A向于孕早期多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)，多應(yīng)用孕婦特征與病史、平均動(dòng)脈壓（MAP）、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（UtA-PI）、胎盤分泌因子妊娠相關(guān)血漿蛋白-A（PAPP-A）、胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）構(gòu)建的復(fù)雜模型。孕早期子癇前期預(yù)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)：1孕婦特征與病史包括：1、合并慢性腎病、慢性高血壓、糖尿病。2、合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征。3、PE妊娠史、家族史。4、初產(chǎn)婦、年齡＞40歲、BMI、IVF妊娠、種族。5、妊娠間隔大于10年。2平均動(dòng)脈壓（MAP)：1、計(jì)算方法=（收縮壓+舒張壓×2）/3。2、測(cè)血壓時(shí)坐位，雙腿不可交叉，手臂放在心臟相同水平上，袖帶松緊合適，測(cè)量雙臂，每側(cè)測(cè)量?jī)纱巍?、早發(fā)性子癇前期收縮壓和平均動(dòng)脈壓均顯著升高，MAP結(jié)合病史預(yù)測(cè)早發(fā)性子癇前期敏感性為76%，晚發(fā)型子癇前期為52%。3UtA-PI測(cè)定：1、是收縮期峰值速度--舒張期最小速度/平均速度。2、NT超聲時(shí)經(jīng)腹部多普勒超聲測(cè)量。3、子宮矢狀面，顯示宮頸管和宮頸內(nèi)口。4、在宮頸內(nèi)口平面通過彩色多普勒血流顯像，探測(cè)子宮動(dòng)脈，聲波與血管夾角＜30度。5、獲得3個(gè)形態(tài)相似連續(xù)波，穩(wěn)定的特征性子宮動(dòng)脈血流頻譜，記錄雙側(cè)子宮動(dòng)脈的PI值。6、研究表明高水平 PI預(yù)測(cè)PE的敏感性為40.7%，對(duì)32周前分娩的PE預(yù)測(cè)敏感性為90%。4血清學(xué)指標(biāo)--PIGF（胎盤生長(zhǎng)因子）和PAPP-A（妊娠相關(guān)血漿蛋白A）1、抽取靜脈血，用時(shí)間分辨免疫熒光法測(cè)定血清PIGF和PAPP-A濃度。2、妊娠相關(guān)血漿蛋白Ａ（PAPP-A）是主要由絨毛膜外細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，孕早期隨孕周的增加而上升。低水平PAPP-A與妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)死亡、早產(chǎn)等多種妊娠并發(fā)癥有關(guān)。3、胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族成員之一，主要由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，具有促進(jìn)早孕滋養(yǎng)細(xì)胞增值與分化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、增加血管通透性等多方面作用。值低于正常妊娠，被認(rèn)為是胎盤組織缺氧的結(jié)果。孕早期時(shí)低水平的PAPP-A及PIGF可明顯增加隨后發(fā)生的子癇前期。孕早期子癇前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估FIGO2019指南推薦所有孕婦均應(yīng)在11-13+6周采用母體情況、平均動(dòng)脈壓、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)聯(lián)合胎盤生長(zhǎng)因子檢測(cè)的多聯(lián)指標(biāo)方法進(jìn)行子癇前期篩查。校正混雜因素后的標(biāo)準(zhǔn)化（MOM)值比原始指標(biāo)觀測(cè)值更加直觀準(zhǔn)確，PlGF、PAPP- A、MAP標(biāo)記物的MOM值參與風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，結(jié)合孕婦年齡、種族、BMI、PE妊娠史、懷孕次數(shù)、慢性高血壓、腎病史等，使用某軟件進(jìn)行綜合評(píng)估，得出子癇風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值。風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果低于風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀禃r(shí)，疑似為低風(fēng)險(xiǎn)人群，表示受檢者發(fā)生子癇前期的可能性低；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，表示受檢者極有可能會(huì)發(fā)生子癇前期，建議對(duì)可能發(fā)生的狀況進(jìn)行必要的監(jiān)測(cè)與預(yù)防干預(yù)，并定期復(fù)測(cè)。孕早期子癇前期篩查子癇前期患者孕早期血清PAPP-A、PLGF水平顯著低于正常孕婦，UtA-PI、MAP水平顯著高于正常孕婦；孕早期母體血清PAPP-A、PLGF及UtA-PI、MAP四項(xiàng)聯(lián)合較單項(xiàng)指標(biāo)、任意兩項(xiàng)或三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)子癇前期預(yù)測(cè)具有更大的應(yīng)用價(jià)值。子癇前期早期預(yù)測(cè)，從而早期干預(yù)，改善母嬰不良妊娠結(jié)局。采用簡(jiǎn)單模型（孕婦特征與病史等基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)建立）結(jié)合子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、（UtA-PI）、平均動(dòng)脈壓（MAP）及妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）血清學(xué)指標(biāo)所構(gòu)建的復(fù)雜模型對(duì)子癇前期進(jìn)行早期 預(yù)測(cè)和綜合管理對(duì)臨床具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本 院案 例李女士，女，33歲2016年9月，孕25周妊高征行引產(chǎn)術(shù)2018年5月，孕29周死胎行引產(chǎn)術(shù)2020年10月7日“停經(jīng)25天”來本院保胎，既往原發(fā)性高血壓病史5年。入院完善檢查血栓彈力圖：MA=67,R=4.7,CI=2.0；甲狀腺功能：促甲狀腺素=1.9，抗甲狀腺球蛋白抗體=166.6↑，抗甲狀腺過氧化物酶抗體=680.5↑，抗甲狀腺微粒體=55.68↑；抗內(nèi)皮細(xì)胞（+）、抗膜聯(lián)蛋白A2=115.65↑，抗磷脂酰乙醇胺抗體=34.65↑，抗蛋白S抗體（+），抗蛋白C抗體（+）診斷：早孕；不良妊娠史2次；不典型抗磷脂綜合征；橋本甲狀腺炎應(yīng)用肝素、阿司匹林抗凝、紛樂、潑尼松抗免疫、拉貝洛爾片、硝苯地平片、甲基多巴片聯(lián)合降壓治療，孕早期子癇高風(fēng)險(xiǎn)（見下圖）。孕期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，經(jīng)積極治療孕16周、孕20周中期子癇均為低風(fēng)險(xiǎn)（見下圖），2021年4月24日孕32周臍血流S/D升高，大腦中動(dòng)脈S/D下降，促胎肺成熟后剖宮產(chǎn)一男嬰，體重1.6kg，母子平安。溫馨提示1. 孕早期子癇篩查須填寫子癇前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及檢測(cè)申請(qǐng)單。2. 為保證評(píng)估結(jié)果準(zhǔn)確，采血當(dāng)日測(cè)血壓，NT彩超需當(dāng)日或2日內(nèi)的RI值。3. 高危因素根據(jù)個(gè)人實(shí)際情況填寫。4. 不要求空腹采血。5. 孕周＞14周者，測(cè)孕中晚期子癇篩查。參考文獻(xiàn)1.李曉麗，張慶，孕早期母體血清PAPP-A、PLGF聯(lián)合UtA-PI、MAP對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值，鄭州大學(xué)第二臨床學(xué)院，2020，52.何韻婷，王筱金，王炳順，子癇前期孕早期預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展，國際婦產(chǎn)科雜志 2020，47（04）3.黃春燕，矯潔，邱旭軍，早孕期多指標(biāo)聯(lián)合篩查子癇前期的臨床驗(yàn)證，臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2019，6 （80）

姓名：陳苗苗、呂籽、羅欣、漆洪波 子癇前期被認(rèn)為是多病因、多機(jī)制、多階段發(fā)展的復(fù)雜病理過程，本文基于如下3指南：ACOG《妊娠高血壓及子癇前期指南2019版》、昆士蘭《妊娠相關(guān)高血壓指南2016》、ISSHP《妊娠相關(guān)高血壓臨床實(shí)踐建議2018》就圍產(chǎn)期降壓藥物的使用、分娩方式和分娩時(shí)機(jī)的選擇、子癇前期的預(yù)防以及未來藥物的探索幾個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)，以期早預(yù)防、早識(shí)別、早干預(yù)，降低子癇前期的發(fā)生率，減少母嬰的損傷，擴(kuò)展臨床多方面診治思路。 1 圍分娩期降壓藥物的使用 1.1對(duì)于血壓大于160/110mmHg（持續(xù)大于15分鐘）的患者即可開始使用降壓藥（急性高血壓降壓藥物見表1）。 1.2有文獻(xiàn)建議降壓藥可在發(fā)現(xiàn)血壓高后30-60分鐘開始應(yīng)用，ACOG指南建議應(yīng)盡快使用(證據(jù)等級(jí)：B類)。 2 分娩方式的選擇 2.1無論伴有或不伴有嚴(yán)重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者，分娩方式主要取決于產(chǎn)科指征。 2.2對(duì)于孕周小于28周的患者，剖宮產(chǎn)率高達(dá)97%；孕周在28-32周之間的患者，剖宮產(chǎn)率也高達(dá)65%。 2.3是否選擇剖宮產(chǎn)仍需根據(jù)陰道分娩可能性、疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)性化決策。 3 分娩時(shí)機(jī)選擇 3.1對(duì)于子癇，子癇前期并發(fā)嚴(yán)重癥狀且未達(dá)24~24+7周，有≥1類如下表現(xiàn)，應(yīng)立即終止妊娠： 3.2對(duì)于妊娠期高血壓和無嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者，分娩時(shí)機(jī)可等待至37~37+7周(證據(jù)等級(jí)：A類)。 3.3對(duì)于妊娠期高血壓和子癇前期并發(fā)嚴(yán)重癥狀時(shí)，分娩試機(jī)應(yīng)選擇在34~37+7周，不應(yīng)為等待促肺時(shí)間而推遲分娩(證據(jù)等級(jí)：B類)。 3.4對(duì)于子癇前期并發(fā)嚴(yán)重癥狀但未達(dá)34~34+7周時(shí)，當(dāng)母兒狀態(tài)穩(wěn)定，可適當(dāng)期待治療（注意排除期待治療的禁忌癥，見表2）。在期待治療過程中，隨時(shí)出現(xiàn)母兒病情惡化時(shí)均應(yīng)及時(shí)終止妊娠(證據(jù)等級(jí)：B類)。 4 未來治療方案的探索 4.1血漿置換-Apheresis 4.2老藥新用 4.1血漿置換-Apheresis 4.2老藥新用 4.3促血管生成治療 4.4RNAi抑制藥物 · sFLT1 作為靶點(diǎn) · 血管緊張素作治療靶點(diǎn) 4.5小分子化學(xué)藥物 · ouabain/YC-1，兩種HIF1α抑制劑可以治療子癇（小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）。 · 褪黑素改善了早發(fā)型子癇前期對(duì)高血壓藥物的依賴，延長(zhǎng)孕周，平均從確診到分娩6±2天。 5 預(yù)防 預(yù)防子癇前期的發(fā)生與發(fā)展一直是我們產(chǎn)科人努力追求的目標(biāo)。有指南建議：具有超過一項(xiàng)高危因素或超過2項(xiàng)中危因素的女性，建議在12周至28周間（最好在16周前）開始應(yīng)用小劑量阿司匹林（81mg/d）預(yù)防子癇前期，并持續(xù)至分娩（高危因素與阿司匹林的應(yīng)用見表3）。

孕期吃阿司匹林增加出血風(fēng)險(xiǎn)，究竟如何控制量，不吃會(huì)妊娠高血壓，吃會(huì)出血，到底咋辦？ 子癇前期是指伴有顯著蛋白尿的妊娠期高血壓（＞0.3g/24h或ACR≥30mg/mmol）[1]。子癇前期的特征是母親高血壓和終末器官損傷，影響3%-8%的孕產(chǎn)婦。它是全球孕產(chǎn)婦和新生兒發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要因素[2] 妊娠期低劑量阿司匹林主要用于預(yù)防或推遲子癇前期（PE）的發(fā)生，但其確切機(jī)制尚不清楚[3]。 吃阿司匹林，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)？ ACOG“小劑量阿司匹林在妊娠期的使用”指南中指出，目前認(rèn)為妊娠期每日使用低劑量阿司匹林比較安全，并且相關(guān)的嚴(yán)重孕婦（或）及胎兒并發(fā)癥較低。有越來越多的呼聲要求對(duì)所有孕婦普遍使用阿司匹林[10-12]。 2019年發(fā)表的一項(xiàng)具有成本效益的分析理論認(rèn)為，與目前的美國預(yù)防服務(wù)工作組指南相比，普遍用藥可以預(yù)防346例先兆子癇，并節(jié)省8011725美元。 值得注意的是，該計(jì)算有一個(gè)基本的假設(shè)，即阿司匹林是安全的，只考慮了胃腸道出血和阿司匹林加重的呼吸系統(tǒng)疾病作為可能的副作用，而沒有考慮與妊娠相關(guān)的出血并發(fā)癥的可能性[13]。 對(duì)此問題，瑞典開展了一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，探討妊娠期服用阿司匹林與出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的研究。 研究中納入的313,624名婦女，有4,088（1.3%）份報(bào)告懷孕期間服用阿司匹林。研究結(jié)果表明[14]： 阿司匹林的使用與產(chǎn)前并發(fā)癥 使用阿司匹林的使用與婦女的產(chǎn)前出血發(fā)生率無相關(guān)性。此外，阿司匹林的使用與胃炎或嘔血、血尿或氣道出血無相關(guān)性。 分娩及產(chǎn)后出血并發(fā)癥 與未使用阿司匹林的孕婦相比，懷孕期間服用阿司匹林的婦女在分娩和產(chǎn)后更有可能出現(xiàn)出血。 服用阿司匹林者分娩時(shí)出血的發(fā)生率為2.9%，而不服用阿司匹林者為1.5%。 產(chǎn)后出血發(fā)生率在服用阿司匹林者中為10.2%，在未服用阿司匹林者中為7.8%；此外，252名服用阿司匹林的婦女更容易發(fā)生產(chǎn)后血腫。 阿司匹林使用者發(fā)生產(chǎn)后血腫的發(fā)生率是0.4%，而不使用者的發(fā)生率是0.1%。 阿司匹林的使用與新生兒顱內(nèi)出血之間也存在相關(guān)性，服用阿司匹林的新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.07%，非服用阿司匹林的新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.01%。 分娩方式引起的分娩及產(chǎn)后并發(fā)癥 在使用阿司匹林的順產(chǎn)婦女中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血有所增加，但在剖宮產(chǎn)分娩的患者中沒有增加。 同樣，在經(jīng)陰道分娩的婦女中，與未使用阿司匹林的婦女相比，使用阿司匹林的婦女更有可能經(jīng)歷產(chǎn)后血腫和新生兒顱內(nèi)出血。 在剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦中，未發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林與產(chǎn)后血腫或新生兒顱內(nèi)出血之間存在關(guān)聯(lián)。 孕媽到底要不要服用阿司匹林？ 在這項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的登記研究中，懷孕期間使用阿司匹林與經(jīng)陰道分娩的婦女產(chǎn)后出血并發(fā)癥增加有關(guān)。 值得關(guān)注的是，新生兒顱內(nèi)出血和產(chǎn)婦產(chǎn)后血腫的發(fā)生率雖然低，但也可能增加。 通過本研究，我們強(qiáng)烈建議，根據(jù)NICE（即存在一種高風(fēng)險(xiǎn)因素，或兩種中等風(fēng)險(xiǎn)因素）等指南，被認(rèn)為有發(fā)生子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)的婦女仍應(yīng)服用阿司匹林。 然而，對(duì)于那些發(fā)生先兆子癇的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的人來說，服用阿司匹林的好處可能不會(huì)超過潛在的危險(xiǎn)。 此外，阿司匹林劑量越大，出血風(fēng)險(xiǎn)可能越大。 小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的使用方法 由于小劑量阿司匹林對(duì)預(yù)防子癇前期的積極效應(yīng)較顯著，因此各國相關(guān)指南推薦對(duì)于存在子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的孕婦預(yù)防性使用小劑量阿司匹林。 從表可見，大多數(shù)指南推薦應(yīng)全面評(píng)估孕婦有無子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，如存在相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可從妊娠12周開始使用小劑量阿司匹林，劑量一般為50～100mg/d。 表1 各指南中小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的使用方法 *ACOG指南中，高危因素包括：PE病史、多胎妊娠、腎臟疾病、自身免疫疾病、1型或2型糖尿病、慢性高血壓；中度危險(xiǎn)因素：首次妊娠、年齡≥35歲、BMI≥30kg/m2、PE家族史、社會(huì)人口特征和個(gè)人病史因素。 *ESC指南與ACOG指南危險(xiǎn)因素稍有差異，ESC指南中將多胎妊娠列為中度危險(xiǎn)因素，年齡≥40歲BMI≥35kg/m2為中度危險(xiǎn)因素。 *NICE指南與ESC指南危險(xiǎn)因素大致相同，只是ESC高危因素中是PE病史，而NICE中孕前患有高血壓疾病為高危因素。 *FIGO指南中的高危因素包括：年齡≥35歲、首次妊娠、既往PE病史、妊娠間隔過長(zhǎng)或過短、輔助生殖技術(shù)、PE家族史、BMI≥30kg/m2、人種和種族、合并癥。 參考文獻(xiàn) [1]GHULMIYYAH L,SIBAI B.Maternal Mortality From Preeclampsia/Eclampsia.Seminars in Perinatology 2012;36:56-59. [2]李晶,田海濤,王鴻燕,等.《2018歐洲心臟病學(xué)會(huì)妊娠期心血管疾病管理指南》妊娠期高血壓疾病解讀[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志,2020. [3]陳國慶，牛建民.阿司匹林預(yù)防子癇前期的相關(guān)問題［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2018，33(7)：688-691. [4]Seeland U,Bauersachs J,Kintscher U,et al.Comments on the guidelines(2018)of the ESC on the management of cardiovascular diseases during pregnancy[J].Der Kardiologe,2019,13(3):138-145. [5]單楠,劉騱遙.2018美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)"妊娠期低劑量阿司匹林的應(yīng)用"指南要點(diǎn)解讀[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2019,35(7):788-792. [6]楊怡珂,漆洪波.美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）“妊娠期高血壓和子癇前期指南2019版”要點(diǎn)解讀（第一部分）[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2019,35(8):895-899. [7]Webster K,Fishburn S,Maresh M,et al.Diagnosis and management of hypertension in pregnancy:summary of updated NICE guidance[J].BMJ Clinical Research,2019,366:l5119. [8]藍(lán)湘鑫,宋寧寧,張迅,等.2019年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)子癇前期的妊娠早期篩查與預(yù)防指南要點(diǎn)解讀[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2020,v.29(05):67-70. [9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組.妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2020. [10]MONE F,O’MAHONY JF,TYRRELL E,et al.Preeclampsia Prevention Using Routine Versus Screening Test Indicated Aspirin in Low-Risk Women.Hypertension(Dallas,Tex:1979)2018;72:1391-96. [11]MONE F,MULCAHY C,MCPARLAND P,et al.Trial of feasibility and acceptability of routine low-dose aspirin versus Early Screening Test indicated aspirin for preeclampsia prevention(TEST study):a multicentre randomised controlled trial.BMJ open 2018;8:e022056. [12]MONE F,MULCAHY C,MCPARLAND P,MCAULIFFE FM.Should we recommend universal aspirin for all pregnant women?American journal of obstetrics and gynecology 2017;216:141.e1-41.e5. [13]MALLAMPATI D,GROBMAN W,ROUSE DJ,WERNER EF.Strategies for Prescribing Aspirin to Prevent Preeclampsia:A Cost-Effectiveness Analysis.Obstet Gynecol 2019;134:537-44. [14]Roxanne Hastie M A B C,B S T A,Anna-Karin Wikstrm C,et al.Aspirin use during pregnancy and the risk of bleeding complications:a Swedish population-based cohort study[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology,2020.

1 反復(fù)著床失敗著床失敗是體外受精－胚胎移植（IVF-ET）實(shí)踐過程中很常見的現(xiàn)象。反復(fù)著床失敗則指經(jīng)歷＞3次優(yōu)質(zhì)胚胎移植后未獲臨床妊娠的現(xiàn)象。多次著床失敗的患者中50%存在血栓形成傾向。對(duì)于輔助生殖技術(shù)助孕多次著床失敗患者，應(yīng)用低分子肝素鈣可提高妊娠結(jié)局的研究。 低分子肝素能夠顯著降低纖溶異常的發(fā)生率，與其抑制凝血系統(tǒng)的活化，防止纖溶酶原消耗性下降及纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體的上升有關(guān)。 2 先兆流產(chǎn)血栓形成傾向與自然流產(chǎn)相關(guān)，可導(dǎo)致胎死宮內(nèi)、胎兒生長(zhǎng)受限。先兆流產(chǎn)患者的子宮胎盤血管及絨毛結(jié)構(gòu)內(nèi)有纖維蛋白沉積、血栓形成表現(xiàn)。 低分子肝素能增加抗凝血酶Ⅲ的活性，改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，降低血管阻力，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加胎盤血流灌注，調(diào)節(jié)宮內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，在給予先兆流產(chǎn)患者聯(lián)合使用低分子肝素后可以延長(zhǎng)孕周、降低流產(chǎn)率，改善母胎結(jié)局。 3 不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)，發(fā)病原因復(fù)雜，其中有50%～60%的患者原因不明。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約1/3與免疫因素及血栓前狀態(tài)有關(guān)，可導(dǎo)致胎盤血管形成微血栓引起胎盤血循環(huán)障礙，影響胎兒血氧供應(yīng)，使胚胎處于缺血、缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致胚胎流產(chǎn)。 由血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中，低分子肝素或聯(lián)合阿司匹林抗凝治療被公認(rèn)為有效的治療方法。低分子肝素除了具有抗凝作用外，還具有抗炎、抑制補(bǔ)體活性、影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育能力及侵襲力的作用，改善胎盤微循環(huán)障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧作用明顯。 4 子癇前期子癇前期患者存在著不同程度的出現(xiàn)病理性血液高凝狀態(tài)，以及血管內(nèi)微血栓形成。低分子肝素用于子癇前期患者可起到抗凝、抗血栓、增強(qiáng)纖溶活性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素可以改善子宮胎盤循環(huán)和圍產(chǎn)兒預(yù)后。 5 胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)是指胎兒受各種不利因素影響，未能達(dá)到其潛在所應(yīng)有的生長(zhǎng)速率。FGR時(shí)胎盤螺旋小動(dòng)脈可表現(xiàn)為血管硬化和纖維蛋白原沉著及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盤絨毛內(nèi)血管床減少，營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，胎兒血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致胎兒長(zhǎng)期的缺血缺氧，胎兒生長(zhǎng)受到影響。 低分子肝素能通過改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，降低血管阻力，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕、防止胎盤絨毛的纖維蛋白沉積，改善子宮胎盤血液循環(huán)等方面，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。 6 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠期特發(fā)性疾病，以皮膚瘙癢和黃疸為主要癥狀，伴膽酸、肝酶等生化異常，是導(dǎo)致胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)的主要原因。ICP患者體內(nèi)高水平膽酸可能損傷胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞細(xì)胞器，影響胎盤對(duì)膽酸的運(yùn)輸功能，使膽鹽沉積于胎盤絨毛膜板，胎盤絨毛血管痙攣，靜脈血管阻力增加。 低分子肝素可改變胎盤功能，降低ICP患者高粘度的血栓癥、微循環(huán)障礙、高脂血癥及高纖維蛋自血癥。研究表明，在常規(guī)應(yīng)用護(hù)肝治療的同時(shí)，加用低分子肝素后，血生化指標(biāo)下降迅速，效果明顯優(yōu)于單純使用保肝降酶藥。 7 羊水過少羊水的吸收和產(chǎn)生處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，妊娠中晚期羊水的主要來源是胎兒尿，清除主要通過胎膜吸收。胎盤功能不良所致的胎盤循環(huán)灌注不足、胎兒腎血流減少是導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)羊水量減少的主要原因。 低分子肝素的抗凝、抗血栓、抗腎素活性改善子宮胎盤血液循環(huán)，使胎兒血液循環(huán)量增加，排尿量增加，增加了羊水生成。 8 婦科腫瘤術(shù)后婦科腫瘤手術(shù)患者多數(shù)年齡偏大，血液表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，同時(shí)由于腹腔鏡手術(shù)中，CO2形成的氣腹壓力一般是正常下肢靜脈壓力的3～5倍，內(nèi)壓過大造成血管壓力高，血流緩慢更加重血栓形成。 低分子肝素具有較好的生物活性和較長(zhǎng)的半衰期，能促進(jìn)血液循環(huán)，改善血液黏稠度，有很好的抗血栓作用，抗凝作用穩(wěn)定，對(duì)預(yù)防靜脈血栓栓塞有顯著療效，且安全性好，無需進(jìn)行連續(xù)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。 9 產(chǎn)科感染嚴(yán)重的產(chǎn)科感染常激活凝血系統(tǒng)，主要是由于炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的生理性抗凝機(jī)制下調(diào)，纖維蛋白溶解受到抑制。多種細(xì)菌病毒及其他病原體感染可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦發(fā)生感染性休克或?qū)е翫IC。治療產(chǎn)科感染性疾病主要給予抗感染治療外，還要輔以抗凝治療。 低分子肝素不但有廣泛的抗凝方面的藥理作用，還可中和組胺、5-羥色胺、緩激肽、白細(xì)胞趨化因子等多種致炎因子，而發(fā)揮其抗感染作用。 10 孕期子宮肌瘤變性子宮肌瘤紅色變性是一種特殊類型的退行性變，多常見于妊娠期和產(chǎn)褥期。由于妊娠時(shí)孕產(chǎn)婦血液處于高凝狀態(tài)，同時(shí)子宮肌纖維受體內(nèi)雌孕激素的影響而肥大，血液灌流不足，肌瘤生長(zhǎng)迅速，造成局部血液循環(huán)障礙使肌瘤內(nèi)小血管發(fā)生退行性變，引起肌瘤組織缺血壞死，發(fā)生炎癥反應(yīng)及局部血栓栓塞。 低分子肝素通過疏通微循環(huán)，使血液流動(dòng)性加強(qiáng)，抑制炎癥反應(yīng)，改善臟器的血液灌注，迅速緩解子宮肌瘤紅色變性患者的臨床癥狀，同時(shí)起到預(yù)防早產(chǎn)、流產(chǎn)的作用。 11 產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、小靜脈內(nèi)廣泛纖維蛋白沉積和血小板聚集，形成廣泛的微血栓產(chǎn)生休克、出血等臨床表現(xiàn)，常見誘因?yàn)檠蛩ㄈ?、胎盤早剝，是產(chǎn)科最危險(xiǎn)的并發(fā)癥。 低分子肝素通過抗凝、抗自由基形成及改善血液流變性和微循環(huán)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，改善紅細(xì)胞變形性以及抑制血小板活化聚集，改善微循環(huán)，改善組織供氧，從而起到治療DIC的作用。 12 死胎死胎3周后若仍未排除子宮，退行性變的胎盤組織釋放，凝血活酶進(jìn)入母血循環(huán)激活血管內(nèi)凝血因子，消耗血中纖維蛋白原及血小板等凝血因子。引致彌散性血管內(nèi)凝血的機(jī)會(huì)大大增高，若纖維蛋白原含量和血小板明顯減少，可用肝素治療。使纖維蛋白原和血小板恢復(fù)到有效止血水平，再行引產(chǎn)，可避免彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。雙胎妊娠中一個(gè)胎兒死亡的處理也同樣可以采用小劑量肝素治療，因其相對(duì)分子質(zhì)量大，不能通過胎盤故不影響胎兒凝血功能，可期待致胎兒成熟適時(shí)分娩。 參考文獻(xiàn) 1. Ghidini A. Overview of low molecular weight heparin for preventative treatment of adverse obstetric outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014 Jul;34(7):649-54. 2. Donnelly J. Obstetric outcome with low molecular weight heparin therapy during pregnancy. Ir Med J. 2012 Jan;105(1):27-9. 3. 袁燕,鄭九生.低分子肝素在產(chǎn)科應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2016,25(08):631-632. 4. 楊春鳳. 低分子肝素在病理產(chǎn)科中的應(yīng)用[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),:1-2.

在我院保胎的女士們，對(duì)PLGF都不陌生，大家也都知道早期子癇、中晚期子癇主要關(guān)注PLGF及sFLT-1/PLGF的比值，但對(duì)于什么是PLGF以及PLGF的功能及PLGF為什么低，都會(huì)有所疑惑。下面簡(jiǎn)單的介紹一下。 PLGF的概念PLGF為促細(xì)胞生長(zhǎng)因子，屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族成員。主要由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，可與位于滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的酪氨酸酶受體結(jié)合，是一個(gè)對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞功能有自分泌作用和對(duì)血管生長(zhǎng)有旁分泌作用的蛋白。PLGF對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能有獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用，能夠促進(jìn)新生血管生成。檢測(cè)孕婦血液PLGF水平在臨床上可用于識(shí)別胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞存在供氧壓力，對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)、鑒別和治療監(jiān)測(cè)。 PLGF的功能——促進(jìn)血管生成（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，遷移激活。 （2）增強(qiáng)低濃度的血管內(nèi)皮的生物學(xué)活性。 （3）促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖。在胎盤絨毛膜的血管形成中起重要作用，對(duì)胚胎發(fā)育也起重要的作用，在胎兒及成體發(fā)育過程中具有很強(qiáng)的血管形成特性。 （4）抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。 PLGF水平在孕期變化規(guī)律1.在子宮螺旋動(dòng)脈重塑過程中，合成滋養(yǎng)細(xì)胞分泌PLGF，促進(jìn)血管生成，改善血流灌注。在正常情況下PLGF濃度在早、中孕期逐漸增加。在29周至32周達(dá)峰值，之后逐漸下降。 2.子癇前期婦女血PLGF濃度遵循相似的變化趨勢(shì)，但從13周至16周開始顯著低于正常人群。 3.在子癇前期的發(fā)病人群中PLGF的低水平從9周至11周開始出現(xiàn)，維持至高血壓或蛋白尿出現(xiàn)的5周前。在即將出現(xiàn)子癇的5周內(nèi)PLGF水平低至正常分娩期孕婦水平。 4.21周至24周開始，子癇前期孕婦的PLGF濃度相比正常孕婦降低明顯。 PLGF檢測(cè)的時(shí)間及方法1.首次檢測(cè)：①NT時(shí)（孕11+5周-孕13+6周）檢測(cè)PLGF及PAPP-A濃度；②結(jié)合孕婦的妊娠史，家族史，平均動(dòng)脈壓，子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)等體指數(shù)；綜合以上血清指標(biāo)及各項(xiàng)指數(shù)，通過西班牙SBP公司SSDW LB6軟件進(jìn)行計(jì)算，得出子癇風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值。因此孕13+6周前，若只單獨(dú)參考sFlt-1/PLGF比值進(jìn)行子癇檢測(cè)是不準(zhǔn)確的。 2.根據(jù)首次檢測(cè)的情況合理安排圍產(chǎn)期子癇風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)（中晚期）的檢測(cè)時(shí)間（孕14周以上）。 早期低風(fēng)險(xiǎn)：建議孕20周檢測(cè)PLGF、sFLT-1及sFLT-1/PLGF的比值 早期高風(fēng)險(xiǎn)：建議孕16周、20周各復(fù)查一次以上指標(biāo) PLGF檢測(cè)的意義1.預(yù)測(cè)子癇的發(fā)生 2.預(yù)測(cè)胎盤功能 3.預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況 PLGF水平可能有助于鑒別那些確診為先兆子癇患者是否早產(chǎn)或其他不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。其產(chǎn)生減少與胎盤血管床疾病導(dǎo)致胎盤缺血性損傷有關(guān)。 在懷疑有先兆子癇的35周以下的婦女中，PLGF水平低與早產(chǎn)密切相關(guān)。 以上表明胎盤生長(zhǎng)因子水平在預(yù)測(cè)疑似先兆子癇患者的不良妊娠方面優(yōu)于臨床指標(biāo)。 孕期胎盤因子正常參考值見下表PLGF在子癇前期患者中明顯低于非子癇前期患者，單一應(yīng)用特異度偏低，應(yīng)用sFlt-1/PLGF比值進(jìn)行篩查，靈敏度、特異度均高。PLGF及sFLT-1/PLGF比值是早發(fā)型子癇前期的最有效血清學(xué)標(biāo)志物。 可溶性Fms樣絡(luò)氨酸激酶-1（sFlt-1）1.是一種具有絡(luò)氨酸激酶的糖蛋白，對(duì)PLGF具有高度親和力，主要生物學(xué)功能，下調(diào)并抑制PLGF的生物學(xué)功能，與PLGF結(jié)合，使其降低活性，影響血管生成。 2.sFlt-1可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1結(jié)合，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，降低PLGF促進(jìn)胎盤血管生長(zhǎng)的生物活性。 3.sFlt-1可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì) TNF-α敏感性，更容易誘發(fā)“炎癥反應(yīng)”。 故在保胎過程中，關(guān)注sFlt-1/PLGF比值比單測(cè)PLGF更有價(jià)值。 PAPP-A什么是PAPP-A？ PAPP-A 是妊娠相關(guān)血漿蛋白A的簡(jiǎn)稱，英文全稱為 pregnancy-associated plasma protein A，是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白，屬α2巨球蛋白。 生物學(xué)功能 PAPP-A是一種胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合的蛋白酶，可通過吞噬細(xì)胞內(nèi)蛋白酶對(duì)母體的免疫系統(tǒng)造成影響，具有激活補(bǔ)體，起到免疫抑制，繼而保護(hù)胎兒免遭母體排斥的作用，此外，PAPP-A可激活內(nèi)源性抗凝血酶阻斷母體吞噬細(xì)胞的蛋白水解作用，維持胎盤屏障。 臨床意義 孕早期在母血中即可檢測(cè)到PAPP-A，在正常妊娠過程中，隨孕周增加，母體PAPP-A水平持續(xù)上升，足月時(shí)達(dá)高峰。雖然PAPP-A生物學(xué)功能及作用機(jī)制尚不完全清楚，從分子水平上講可能與胎盤功能及成熟度有關(guān)，測(cè)定其血清濃度變化可直接監(jiān)測(cè)胎盤發(fā)育情況，間接反映胎兒生長(zhǎng)情況。 PAPP-A與妊娠 PAPP-A是孕早期篩查唐氏綜合征(DS)的敏感指標(biāo)，唐氏篩查又稱為血清學(xué)產(chǎn)前篩查，是在孕早期（11~13+6周）和孕中期（15~20+6周）抽取孕婦靜脈血，檢測(cè)孕早期血清β-HCG、PAPP-A 和孕中期血清 AFP、 β-HCG、uE3水平，再結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周等各種信息綜合分析，發(fā)現(xiàn)懷有某些先天性缺陷胎兒的孕婦。 唐氏篩查的依據(jù)是孕11周后，由于孕周的持續(xù)，血清中的PAPP-A、甲胎蛋白會(huì)明顯增加，而同步游離人絨毛膜促性腺激素會(huì)明顯下降。甲胎蛋白是一種類ɑ糖蛋白，在妊娠早期會(huì)從卵黃中持續(xù)分泌，中期變?yōu)樘ジ畏置?。?HCG最初來源于受精卵滋養(yǎng)層分泌物，后續(xù)由胎盤組織生成，在妊娠中期是唯一具有特異性的標(biāo)記物。胎兒若伴有唐氏綜合征，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，孕婦血清中PAPP-A、甲胎蛋白增加較慢，低于平均水平，而游離人絨毛膜促性腺激素下降也較慢，高于平均水平。 對(duì)于早唐結(jié)果，β-hCG比均值越小越好，所以一個(gè)小于1的β-HCG MoM值 (MOM值=檢測(cè)值/同孕周中位數(shù)值)有助于降低早唐篩查風(fēng)險(xiǎn)值。PAPP-A則越高越好，一個(gè)大于1的PAPP-A MoM值有助于降低早唐篩查的風(fēng)險(xiǎn)值。正常孕婦的β-HCG值達(dá)到峰值后隨著孕周開始下降，PAPP-A則開始上升，但是因?yàn)橄陆岛蜕仙乃俣扔袀€(gè)體上的差異，所以會(huì)產(chǎn)生高風(fēng)險(xiǎn)的誤報(bào)。理論上唐篩的檢出率只有60%~75%，有5%的假陽性率，檢測(cè)準(zhǔn)確度是有限，建議復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者首選無創(chuàng)DNA篩查。 另有研究顯示在異位妊娠、流產(chǎn)、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝時(shí)孕婦外周血中PAPP-A的含量低于同孕周正常孕婦。因此，PAPP-A作為一種靈敏度高、特異性強(qiáng)的早孕診斷指標(biāo)及孕期胎兒健康情況的檢測(cè)指標(biāo)受到研究者越來越大的關(guān)注。 友情提示 在早期唐氏篩查和早期子癇風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)測(cè)中，都有PAPP-A這一指標(biāo)，但是因?yàn)閭€(gè)體差異性的影響，單一看PAPP-A一項(xiàng)數(shù)值的高低意義不大。兩項(xiàng)檢測(cè)都要關(guān)注最終評(píng)估結(jié)果，最終結(jié)果提示低風(fēng)險(xiǎn)就屬于正常。如果唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步行無創(chuàng)DNA或羊水穿刺檢查進(jìn)行確診。 PLGF治療措施：通過檢測(cè)PLGF，在早、中孕期評(píng)估子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高危人群我院通過提高胎盤生長(zhǎng)因子、降低可溶性Fms樣絡(luò)氨酸激酶-1、結(jié)合病史對(duì)癥處理。顯著降低了子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，大大提高了抱嬰率。 病案分析：王xx,30歲，病史回顧： 2014年，孕50余天，自然流產(chǎn) 2015年，孕50余天，不清 2016年，孕65天，空囊 2017年，孕55天，無芽無心 2018年，孕41天，生化 2019年，2月因“停經(jīng)38天”，來我院保胎治療，孕早期血HCG生長(zhǎng)異常，雌二醇水平低（用藥后最高2600pmol/mL)。 異?；?yàn)項(xiàng)目：A2↑ ，A5↑， R↓ ，PSPT↑ ，ATG↑ ，ATPO↑， ATM↑， 免疫球蛋白IgG ↑，APLA(-) ，PSPT（IgM）↑，NK毒性↑， TNF-α↑。 診斷為：早孕 RSA5次 APS （Atypical） Dysimmunity HT 給予抗凝、抗免疫等對(duì)癥治療。 孕12+2周，PLGF=30.28,早期子癇高風(fēng)險(xiǎn)，彩超提示胎兒比實(shí)際孕周大2天，中晚期復(fù)查結(jié)果如下： 給予病因治療、提高胎盤生長(zhǎng)因子及抑制sFlt-1的生長(zhǎng)等治療，保胎至孕孕31+2周，因臍血流高轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院剖宮產(chǎn)一女嬰，體重1100g。隨訪寶寶健康。 溫馨提示早孕期HCG生長(zhǎng)不良者，有先兆子癇病史者，有子癇家族史者，高血壓患者，切記篩查子癇，以便早日發(fā)現(xiàn)，提前用藥干預(yù)。 參考文獻(xiàn)： 1.蘇雪梅.胎盤生長(zhǎng)因子與妊娠期高血壓疾病的研究進(jìn)展.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2011,9(2). 2.劉金航、邊磊、修瑞杰.胎盤生長(zhǎng)因子在產(chǎn)科的研究進(jìn)展.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016,16(82):44. 3.付錦華絲綢之路課件.

具有超過一項(xiàng)高危因素或超過 2 項(xiàng)中危因素的女性，建議在 12 周至 28 周間（最好在16 周前）開始應(yīng)用小劑量阿司匹林（81mg/d）預(yù)防子癇前期，并持續(xù)至分娩。 01 臨床高危因素與阿司匹林的應(yīng)用（風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高） 02 臨床高危因素與阿司匹林的應(yīng)用（風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)中） 03 臨床高危因素與阿司匹林的應(yīng)用（風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)