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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 一什么是移植物抗宿主??？異基因造血干細(xì)胞移植（allo—HSCT）是目前治療各種惡性血液病的有效手段之一，HSCT后成功植入移植物的T淋巴細(xì)胞，可以損傷宿主組織，導(dǎo)致移植物抗宿主?。℅VHD）。B細(xì)胞也可能在GVHD發(fā)病中發(fā)揮作用。GVHD一般可分為急性和慢性兩種。一般急性GVHD在異基因造血干細(xì)胞移植后100天內(nèi)發(fā)生，慢性GVHD在異基因造血干細(xì)胞移植后100天后發(fā)生，移植后2周以內(nèi)發(fā)生稱(chēng)為超急性，急性GVHD，包括超急性GVHD，是異基因造血干細(xì)胞移植的主要合并癥，急性移植物抗宿主?。╝ GVHD）同時(shí)也是移植后的主要死亡原因之一。二移植物抗宿主病的發(fā)生條件早年Billingham就指出，GVHD的發(fā)生有3個(gè)必備條件：移植物含有免疫活性細(xì)胞、供受者之間存在組織不相容性、受者不排斥或滅活輸注或植入的細(xì)胞。三急性移植物抗宿主病急性移植物抗宿主病的臨床表現(xiàn)：1.皮疹：皮疹是最常見(jiàn)及最早出現(xiàn)的改變，首先出現(xiàn)于手掌、足底的皮膚斑丘疹往往是a GVHD的先發(fā)征象，也可發(fā)生在軀干部和四肢，皮損的同時(shí)可伴有不同程度的瘙癢。2.腸道：一般出現(xiàn)在皮膚aGVHD后或在皮膚aGVHD治療好轉(zhuǎn)的過(guò)程中。起病常表現(xiàn)為惡心嘔吐和綠色水樣便，腹瀉量與腸道累及程度呈正相關(guān)。極輕者僅表現(xiàn)為食欲減退和惡心，嚴(yán)重者則為血性水樣便甚至帶有脫落的腸道粘膜上皮，更嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸梗阻。3.肝臟：常在移植40天后出現(xiàn)，一般是繼皮膚及腸道癥狀緩解之后出現(xiàn)，多提示aGVHD病情進(jìn)展，表現(xiàn)為肝功能異常，包括尿中尿膽原升高，膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶增高，一般常以膽紅素增高的程度評(píng)價(jià)aGVHD的嚴(yán)重程度。四慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病的臨床表現(xiàn)：慢性移植物抗宿主病（c GVHD）是異基因造血干細(xì)胞移植晚期最主要的并發(fā)癥，發(fā)生在移植3個(gè)月后至1年半，少數(shù)患者可發(fā)生在移植2年后，是造成晚期非復(fù)發(fā)死亡的最主要原因，大多數(shù)cGVHD患者繼發(fā)于在a GVHD后，20～30%cGVHD患者無(wú)急性GVHD,cGVHD者復(fù)發(fā)率低。c GVHD臨床表現(xiàn)多樣性，累及臟器較a GVHD更多，累及器官主要包括皮膚、眼睛、口腔、指甲、胃腸道、肝臟、肺，還可累及肌肉、筋膜和關(guān)節(jié)、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和漿膜等。1.口腔：是臨床最早發(fā)現(xiàn)c GVHD的窗口，最重要的體征是伴有潰瘍引起疼痛的干燥表現(xiàn)2.皮膚：最易受累，約90%以上的cGVHD患者皮膚受累，通常以全身紅斑伴有斑塊狀及波紋狀脫皮出現(xiàn)，最終結(jié)果是皮膚及關(guān)節(jié)色素沉著或色素減退（類(lèi)似于白化病）3.肝臟：cGVHD主要表現(xiàn)為膽汁瘀積4.肺臟：最常見(jiàn)的表現(xiàn)是阻塞性細(xì)支氣管炎5.胃腸道：受累不常見(jiàn)，然而分泌性腹瀉及脂肪吸收異常導(dǎo)致體重減輕6.免疫缺陷：幾乎所有患者反復(fù)發(fā)生感染參考資料：血液病治療學(xué)（第二版）本文轉(zhuǎn)載北京博仁醫(yī)院微信公眾號(hào)2019年12月16日
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 一文讀懂異基因造血干細(xì)胞移植后常見(jiàn)并發(fā)癥：急性移植物抗宿主病。一、定義移植物抗宿主病（GvHD）是異基因造血干細(xì)胞移植后常見(jiàn)并發(fā)癥。是多系統(tǒng)疾病，指異基因造血干細(xì)胞移植患者在重建供者免疫過(guò)程中，來(lái)源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征。分為急、慢性兩種，急性移植物抗宿主?。╝GvHD）簡(jiǎn)稱(chēng)“急排”，其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括的斑丘疹、腹部絞痛與腹瀉、血清膽紅素水平和/或轉(zhuǎn)氨酶升高等。NIH共識(shí)將aGvHD分為兩種：1.經(jīng)典aGvHD（臨床表現(xiàn)為急性GvHD，發(fā)生在移植后或DLI后100天之內(nèi)）；2.持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或遲發(fā)性aGvHD（臨床表現(xiàn)與經(jīng)典aGvHD相同，但發(fā)生在移植后或DLI后100天之后，經(jīng)常與減停免疫抑制劑有關(guān)）。二、危險(xiǎn)因素aGvHD危險(xiǎn)因素較多，已經(jīng)證實(shí)的有：HLA主要或次要抗原的相合程度（HLA不合/非血緣）、供受者性別組合（女性供給男性）、預(yù)處理方案的強(qiáng)度、急性移植物抗宿主病的預(yù)防方案。還有一些不太確定的危險(xiǎn)因素：受者年齡、CMV感染狀態(tài)、干細(xì)胞來(lái)源、NK細(xì)胞同種異體免疫反應(yīng)性……三、發(fā)生機(jī)制1966年Billingham對(duì)發(fā)病先決條件進(jìn)行了闡述：1.移植物中含有免疫活性細(xì)胞；2.移植物與宿主具有不同的同種抗原；3.宿主不對(duì)移植物產(chǎn)生有效的免疫破壞作用。近年來(lái)又提出第四個(gè)條件：效應(yīng)細(xì)胞必須能夠遷移至靶組織。四、診斷所有異基因造血干細(xì)胞移植后患者出現(xiàn)前述癥狀，均應(yīng)考慮aGvHD的可能性，腸道移植物抗宿主病發(fā)生時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生根據(jù)腸道黏膜內(nèi)窺鏡檢查就可以支持aGvHD的診斷并指導(dǎo)治療，但確診aGvHD需要組織學(xué)活檢（皮膚、胃腸道、肝臟），一些生物標(biāo)志物（如sST2、Reg3α、Elafin）和細(xì)胞因子對(duì)診斷也能起到提示作用。五、鑒別診斷aGvHD的診斷大多數(shù)情況下為排除診斷，需綜合考慮多方面原因。如皮疹需排除藥疹、植入綜合征、放射性皮炎等，腹瀉需排除預(yù)處理相關(guān)、感染等；肝臟受累需排除VOD、感染、藥物毒性等。六、分級(jí)aGVHD的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1974年Glucksberg等根據(jù)臨床上各器官損傷的程度分為四度，又根據(jù)各臟器的表現(xiàn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)（表1）、國(guó)際骨髓移植登記處（IBMTR）制定的嚴(yán)重性指數(shù)分度方案（表2）及2016年制定的西奈山急性GVHD國(guó)際聯(lián)盟GVHD分度（表3）。表1表2表3整體臨床分級(jí)(基于最嚴(yán)重的靶器官受累)：0度：無(wú)任何器官1 ~ 4級(jí)。I度：1-2級(jí)皮膚，無(wú)肝臟、上消化道或下消化道受累。II度：3級(jí)皮疹和/或1級(jí)肝臟和/或1級(jí)上消化道和/或1級(jí)下消化道。III度：2-3級(jí)肝臟和/或2-3級(jí)下消化道，0-3級(jí)皮膚和/或0-1級(jí)上消化道。IV度：4級(jí)皮膚、肝臟或下消化道受累，0-1級(jí)上消化道受累七、預(yù)防和治療1.預(yù)防盡可能避開(kāi)上述危險(xiǎn)因素，如盡可能選用HLA配型更相合供者，盡量避開(kāi)女性供者、盡量選用年輕供者和優(yōu)化預(yù)處理方案等；預(yù)防性應(yīng)用免疫抑制劑；體外去除T細(xì)胞（目前很少用）等。目前預(yù)防性應(yīng)用免疫抑制劑通常采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CSA、FK506）聯(lián)合短療程甲氨蝶呤或后置環(huán)磷酰胺（PTCY）方案。2.治療Ⅱ度aGvHD是開(kāi)始治療的指征之一，還應(yīng)結(jié)合患者發(fā)生GvHD的高危因素及白血病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素綜合考慮。一線首選甲潑尼龍，可聯(lián)合用藥（CSA、FK506、抗CD25單抗等），但沒(méi)有證據(jù)表明聯(lián)合治療會(huì)更獲益。對(duì)于aGvHD初始一線治療出現(xiàn)下列情況者，被認(rèn)為是激素耐藥：治療3天病情仍進(jìn)展，治療7天病情無(wú)改善，治療14天病情未完全緩解。激素耐藥后的二線三線用藥，目前尚無(wú)共識(shí)，很少有來(lái)自隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，大多數(shù)取決于藥物的可獲得性、經(jīng)濟(jì)因素、患者及醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、二三線用藥界限并不固定，推薦的有光療、抗TNF抗體、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、ATG、間充質(zhì)干細(xì)胞、甲氨蝶呤等。八、小結(jié)近年來(lái)，雖然國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)aGvHD的了解不斷深入，新的治療方法也不斷嘗試，但針對(duì)該病的治療結(jié)果卻不盡如人意。美國(guó)FDA四十多年來(lái)僅在今年(2019年4月24日)批準(zhǔn)盧可替尼用于治療aGvHD，對(duì)于激素耐藥的難治性aGvHD，人們雖嘗試多種方法治療，研究發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)患者的長(zhǎng)期生存，且出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，期待能有更多較好的新藥或新方案的研究結(jié)果出現(xiàn)。2019年11月04日7761
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