蘇楓
副主任醫(yī)師
3.3
心血管內(nèi)科陳楠楠
主任醫(yī)師
3.3
心血管內(nèi)科王加紅
副主任醫(yī)師
3.3
心血管內(nèi)科龔群林
主治醫(yī)師
3.2
心血管內(nèi)科白旭東
副主任醫(yī)師
3.2
心血管內(nèi)科朱志遠(yuǎn)
主治醫(yī)師
3.1
心血管內(nèi)科王宏保
副主任醫(yī)師
3.1
心血管內(nèi)科吳波
副主任醫(yī)師
3.1
心血管內(nèi)科王淵銘
副主任醫(yī)師
3.1
心血管內(nèi)科魯倩
主任醫(yī)師
3.1
華爾銓
主任醫(yī)師
3.1
心血管內(nèi)科何祚佑
主任醫(yī)師
3.1
心血管內(nèi)科趙越
主治醫(yī)師
3.1
心血管內(nèi)科唐建源
副主任醫(yī)師
3.0
心血管內(nèi)科周依蒙
副主任醫(yī)師
3.0
心血管內(nèi)科鄭鵬翔
副主任醫(yī)師
3.0
心血管內(nèi)科陳德
副主任醫(yī)師
3.0
心血管內(nèi)科陳愛(ài)倫
副主任醫(yī)師
3.0
心血管內(nèi)科張斌
副主任醫(yī)師
3.0
心血管內(nèi)科王豪
副主任醫(yī)師
3.0
肌鈣蛋白(Tns)是1965年由Ebaslin等發(fā)現(xiàn)并命名的,是橫紋肌的結(jié)構(gòu)蛋白,是參與肌肉的收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白,以復(fù)合物形式存在。心肌壞死后釋放入血,可作為急性心肌梗死的診斷指標(biāo)。肌鈣蛋白復(fù)合物由三種不同基因調(diào)控的亞單位組成:肌鈣蛋白C(TnC),能與鈣結(jié)合,肌收縮時(shí)活化肌絲;肌鈣蛋白I(TnI),有防止肌肉收縮作用;肌鈣蛋白T(TnT),將肌鈣蛋白復(fù)合物與原肌球蛋白聯(lián)結(jié)在一起,大部分以結(jié)合形式存在于細(xì)肌絲中,僅約6-8%以游離形式存在于胞漿中。其中骨骼肌和心肌的TnC結(jié)構(gòu)相同,而TnT、TnI在結(jié)構(gòu)上骨骼肌和心肌是不同的。心肌肌鈣蛋白(cTns)是敏感而特異的心肌壞死標(biāo)志物,也是判斷急性冠脈綜合癥(ACS)預(yù)后的指標(biāo)。cTns在心肌壞死后4-6小時(shí)即可出現(xiàn)在血中,持續(xù)增高時(shí)間在cTnT為5-14天,甚至21天,cTnI為7-10天。由于cTns具有診斷時(shí)間“窗口”長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn),可作為ST段抬高心肌梗死(STEMI)較晚期的診斷指標(biāo),而且敏感性高,可診斷微小心肌梗死。cTnI由于獨(dú)特的氨基酸序列而具有較高的心肌特異性,迄今為止是心肌唯一特異的心肌蛋白,還沒(méi)有證據(jù)表明人和動(dòng)物的再生或病變骨骼肌表達(dá)cTnI或可檢測(cè)cTnI的mRNA,cTnI可敏感地測(cè)出小灶性可逆性心肌損傷存在。cTnT亦僅存于心肌細(xì)胞中,用單克隆抗體測(cè)定cTnT時(shí),與骨骼肌TnT的交叉反應(yīng)陽(yáng)性率<5%,但在部分腎衰透析患者血中TnT升高,多發(fā)性肌炎、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等情況橫紋肌有cTnT亞型的存在。 cTns的升高不只見(jiàn)于缺血性心臟病導(dǎo)致的心肌損傷,任何導(dǎo)致心肌損傷的因素及其他病理因素都可以引起cTn的升高。如PTCA、腎功不全cTns的升高與不良的心臟事件增加有關(guān),其他原因如心內(nèi)膜小心肌損傷、心臟創(chuàng)傷和心肌毒性物質(zhì)損害、機(jī)械損傷、病毒感染等均可造成cTns增高。一、cTns與腎功不全:終末期腎?。‥SRD)患者年死亡率高,即使透析治療亦高達(dá)23%,近一半是心源性死亡。在ESRD患者中盡管心絞痛癥狀的發(fā)生率不高(15-20%),但冠脈疾病的發(fā)生可達(dá)73%。由于透析治療ESRD患者中存在左室肥厚(LVH)和傳導(dǎo)系統(tǒng)病變常常使心電圖心肌缺血的診斷不可靠,因而循環(huán)中心肌肌鈣蛋白的明顯升高被用于進(jìn)展性腎功不全的預(yù)后標(biāo)志物。即使無(wú)臨床可疑的心肌缺血,腎衰患者亦可出現(xiàn)肌鈣蛋白的升高,且與近期預(yù)后有關(guān)。第二代血清cTnT檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)在53%的臨床無(wú)心肌壞死的腎衰患者cTnT升高,約7%cTnI升高,cTnT和cTnI具有相似的預(yù)測(cè)不良事件的能力。腎衰中cTns的升高機(jī)制不明確,有假設(shè)認(rèn)為在腎衰中cTns升高來(lái)源于骨骼肌,但證據(jù)不足。微小的心肌梗死亦可解釋這種升高現(xiàn)象。已有病理學(xué)證據(jù)證實(shí)在腎衰患者中存在微小的心肌梗死,由于約6-8%cTnT、3-5%cTnI以游離形式存在于胞漿中,在急性心肌損傷時(shí)游離的肌鈣蛋白能更早地釋放入血,所以會(huì)出現(xiàn)輕度的升高。而且腎衰患者常合并心衰,即使無(wú)嚴(yán)重的心肌缺血或梗死,嚴(yán)重的心衰亦可造成cTns升高。但cTns從心肌少量釋放的機(jī)制不清楚,有研究認(rèn)為這種大分子物質(zhì)不可能在心肌細(xì)胞調(diào)亡的過(guò)程中釋放。另外,在透析的ESRD患者中, LVH也與cTnT升高有關(guān),可能心衰和LVH改變了肌鈣蛋白釋放的動(dòng)力學(xué),反映了在心肌蛋白更新中的變化,但是基本的機(jī)制仍不明確。還有觀點(diǎn)認(rèn)為腎衰中肌鈣蛋白的升高并不是因?yàn)槟I臟的清除能力下降,因?yàn)閏Tns分子量大(cTnT 37KD, cTnI 77KD),經(jīng)過(guò)腎外清除機(jī)制(如清除CK和CK-MB的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)),即使是經(jīng)過(guò)腎臟清除也不能解釋其從心臟釋放的原因。有研究表明,在透析患者中cTnT被分解為分子量8-25KD的片段,受損的腎功能對(duì)這種cTnT片段的清除能力減弱,其具有免疫活性并對(duì)免疫測(cè)定具有敏感性。當(dāng)正常的心臟受到持續(xù)的微小心肌的丟失,而cTns片段的清除減弱時(shí),這一過(guò)程表現(xiàn)的更明顯,并且循環(huán)中cTns與血清CK的水平無(wú)關(guān)。一些前瞻性研究表明cTns的升高與腎衰患者長(zhǎng)期隨訪的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。近期Bueti等 研究了149例腎衰透析患者cTns水平與短期預(yù)后,以心血管病死亡、心梗、新發(fā)心衰、冠脈再血管化作為主要心臟事件(MCE),在30天內(nèi)15%患者發(fā)生了MCE,患者有無(wú)胸痛癥狀與MCE的發(fā)生無(wú)差異,cTnI水平>0.1ng/l是MCE的有意義的預(yù)測(cè)因素(比數(shù)比15.2),cTnI 水平0.1-0.3 ng/l時(shí)似然比為0.72,cTnI>0.3ng/l時(shí)達(dá)7.8,cTnI>2ng/l時(shí)達(dá)11.7。其認(rèn)為腎衰透析患者即使無(wú)臨床癥狀,cTns水平亦與30天的MCE有關(guān)。腎衰患者常發(fā)生ACS,cTns水平的連續(xù)性升高表明具有新的心肌損害,但還沒(méi)有一個(gè)明確的切點(diǎn)值,在ESRD中cTnT≥ 0.5ng/l表明可能出現(xiàn)急性心肌梗死(AMI),升高>0.5ng/l后繼而回到基線水平更是發(fā)生AMI的強(qiáng)烈證據(jù)。二、心肌肌鈣蛋白與進(jìn)展性心衰在1997年Vecchia等報(bào)道了無(wú)臨床AMI的進(jìn)展性心衰患者cTns水平升高。在26名非缺血性心衰患者中,6名嚴(yán)重心衰者cTns陽(yáng)性,其中2名難治性心衰患者反復(fù)cTnI不正常,而20名穩(wěn)定心衰患者在隨訪中未發(fā)現(xiàn)cTnI水平異常。Missov等后來(lái)也報(bào)道在心衰患者中cTnT升高,其水平與心衰的嚴(yán)重程度相平行。他們認(rèn)為與心肌細(xì)胞液游離池中的具有免疫活性的cTnT的漏出有關(guān)。還有研究表明在25%-33%嚴(yán)重心衰患者中可檢測(cè)出cTnT。大多研究者認(rèn)為cTnT的升高反映了終末心衰患者存在進(jìn)行性心肌壞死,表明預(yù)后更差。Sato等研究了60例擴(kuò)張型心肌病患者,通過(guò)常規(guī)治療仍有17例cTnT濃度持續(xù)升高,這些患者心臟更大,射血分?jǐn)?shù)(EF)更低,生存率更差。Horwich等研究了238例排除心肌炎、AMI的嚴(yán)重心衰患者,通過(guò)最新的高敏感性cTnI檢測(cè)方法,發(fā)現(xiàn)117例(49.1%)cTnI升高,其血流動(dòng)力血更差,BNP更高。總之,進(jìn)展性的嚴(yán)重心衰患者cTn可能升高,盡管機(jī)制不明確,但其與預(yù)后相關(guān),多數(shù)研究者認(rèn)為與低水平的心肌壞死有關(guān)。三、心肌肌鈣蛋白與內(nèi)科急性危重病內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房(MICU)的危重病患者死亡率高,多為老年患者且常伴有多器官病變,由于病情的復(fù)雜性而使疾病的診斷具有一定的困難。Guest等對(duì)209名呼吸和MICU的危重病患者測(cè)量cTnI水平,在32名(15%)由于cTnI升高而考慮心肌損害的患者中僅12(37%)診斷有AMI,但cTns陽(yáng)性患者即使無(wú)AMI亦有更高的死亡率(40%)和病死率。他們認(rèn)為這與多器官病變有關(guān),如腎衰、進(jìn)展性冠脈病變等,或與發(fā)熱、PEEP狀態(tài)下心臟負(fù)荷的增加有關(guān),盡管無(wú)特殊的治療措施,但這些患者不適合做急診PCI術(shù)。Ammann等研究58例無(wú)ACS的危重病患者中32例(55%)cTns陽(yáng)性,其具有更高的死亡率。這些患者主要為膿毒血癥、全身炎性反應(yīng)綜合癥,其中毒血癥休克者63%的cTns陽(yáng)性。Maeder等認(rèn)為暫時(shí)的心肌收縮力受損引起的心功能障礙是膿毒血癥常見(jiàn)的并發(fā)癥,已有證據(jù)表明膿毒血癥、毒血癥休克具有左室功能障礙及預(yù)后差。這類患者cTns陽(yáng)性可能由于一過(guò)性的心肌細(xì)胞膜完整性喪失繼而cTns漏出或與心肌微血管血栓形成有關(guān),而非冠脈內(nèi)血栓阻塞造成。四、cTns和心肌炎急性心肌炎表現(xiàn)有時(shí)類似AMI,由于心肌的壞死可出現(xiàn)cTns的升高。明確診斷的唯一方法是右心心內(nèi)膜活檢,但由于其有創(chuàng)性,目前已不作為常規(guī)診斷方法,所以臨床中可能存在亞臨床型及未被察覺(jué)的病例。在可疑心肌炎病例可出現(xiàn)cTns水平升高,其持續(xù)時(shí)間與炎性狀態(tài)進(jìn)展的嚴(yán)重性相平行。病毒性心肌炎時(shí)血清cTnI水平較CK-MB升高發(fā)生早,因其靈敏度和特異度高,而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),為臨床醫(yī)生提供了更長(zhǎng)的觀察窗口,成為急性心肌炎的診斷標(biāo)志物。五、cTns和肺梗塞(PTE)Douketis等研究24例次大塊PTE,5例(20.8%)cTnI≥0.4ug/L。Margit等研究了cTnT在PTE中的動(dòng)態(tài)變化。9例患者在在首次檢測(cè)時(shí)5例(56%)cTnT升高,從出現(xiàn)癥狀到首次檢測(cè)cTnT時(shí)間是3-6小時(shí),之后復(fù)查發(fā)現(xiàn)8小時(shí)內(nèi)全部患者均升高,平均10小時(shí)達(dá)高峰,cTnT>0.1ug/L水平持續(xù)約30小時(shí),40小時(shí)后仍檢測(cè)到cTnT>0.01ug/L水平,其峰值較AMI低,持續(xù)時(shí)間短。 Karin等研究發(fā)現(xiàn)隨PET嚴(yán)重性增加,cTnT濃度明顯升高(R=0.56, P<0.001),以TnT=0.09ug/L為界值時(shí),預(yù)測(cè)住院死亡率的敏感性、特異性分別為80%、92%,陰性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為99%、34%。六、cTns和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)早期PCI操作有關(guān)的心肌梗死有較高的發(fā)生率,其中高達(dá)5%以上的患者需行緊急外科手術(shù)。目前由于操作技術(shù)的改進(jìn)及支架的應(yīng)用使急診外科手術(shù)發(fā)生率降至約0.5%。但PCI術(shù)后仍有一定比例的患者心肌酶升高,如果將CK-MB峰值大于3倍正常值上限界定為AMI,那么圍術(shù)期AMI發(fā)生率可達(dá)15-20%,但是應(yīng)用血小板GpIIb/IIIa受體拮抗劑可減少50%圍術(shù)期AMI發(fā)生率。目前研究已發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)后CK、CK-MB、cTns可升高,這些生化標(biāo)記物(BM)的變化反應(yīng)了心肌的壞死。PCI的操作技術(shù)和血小板GpIIb/IIIa受體拮抗劑的應(yīng)用可影響這些BM的改變。BM越高,對(duì)預(yù)后影響越大,如果CK-MB>8倍正常值上限,心電圖出現(xiàn)新的Q波,說(shuō)明發(fā)生了嚴(yán)重的心肌梗死,提示預(yù)后不良。Bonz等最初進(jìn)行了替羅非班和安慰劑對(duì)于施行選擇性PCI術(shù)后TnT的影響,在術(shù)后12小時(shí) 、24小時(shí)兩組患者陽(yáng)性率分別為63%、40%和69%、48% (P<0.05),48小時(shí)后為58%、48%(P<0.08)。經(jīng)9個(gè)月的隨訪,替羅非班組死亡、心肌梗死和再血管化等主要不良事件(MAE)較安慰劑組減低(23% vs 13.04%, P<0.05)。Kizer 等對(duì)212例施行PCI術(shù)前后TnT升高的患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪,以MAE作為終點(diǎn)。其研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前TnT增高是MAE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR 1.75),術(shù)后TnT增高是1年主要終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)因素(HR 2.39),而對(duì)于整個(gè)隨訪期無(wú)事件生存者沒(méi)有預(yù)測(cè)意義,但對(duì)于術(shù)后TnT高于5倍者具有預(yù)測(cè)價(jià)值。Cavallini等通過(guò)多中心研究3494例經(jīng)歷PCI術(shù)患者,發(fā)現(xiàn)其中16%CK-MB升高,與正常組對(duì)比2年死亡率增高(7.2% VS 3.8%, OR 1.9),CK-MB升高程度是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而44.2%患者cTnI升高,該組患者在2年的隨訪中死亡率略高于正常組,但未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。七、cTns和心臟外科手術(shù)在心臟外科手術(shù)中即使不累及冠狀動(dòng)脈,cTns亦增高。cTns升高的峰值在開放主動(dòng)脈阻斷鉗后6小時(shí)出現(xiàn),到第5-7天消失,而CK-MB升高持續(xù)時(shí)間短,不超過(guò)3天。Bennoit 等發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈阻斷時(shí)間是影響cTnI釋放的主要因素,cTnI與主動(dòng)脈阻斷呈線性關(guān)系,CK-MB則無(wú)此線性關(guān)系。冠脈旁路手術(shù)(CABG)對(duì)cTns的影響較主動(dòng)脈瓣膜換術(shù)大,cTns均值更高,但先天性心臟病如法魯四聯(lián)癥、較大室缺、心臟瓣膜置換術(shù)加左房血栓清除術(shù)等心肌損傷較大,主動(dòng)脈阻斷時(shí)間較長(zhǎng)的手術(shù)則cTns值升高更明顯。1994年文獻(xiàn)首次報(bào)道CABG術(shù)后cTnI的變化,證實(shí)TnI具有較高的心肌特異性,其敏感性、特異性均較CK-MB、cTnT高。由于cTnT與骨骼肌細(xì)胞具有交叉反應(yīng),即當(dāng)骨骼肌細(xì)胞損傷時(shí),血中TnT濃度升高,因而降低了診斷心肌細(xì)胞損傷的敏感性,但有研究認(rèn)為心臟手術(shù)患者TnT水平升高與術(shù)后不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)。圍術(shù)期MI的診斷也是基于cTns的上述釋放特點(diǎn),但目前還沒(méi)有一致認(rèn)可的cTns切點(diǎn)值或閾值來(lái)鑒別cTns的升高是由于圍術(shù)期MI還是心臟外科手術(shù)引起的。如果術(shù)后cTnT和cTnI均增高,心臟超聲發(fā)現(xiàn)有新的室壁運(yùn)動(dòng)異常,則診斷考慮圍術(shù)期MI。八、cTns和心臟移植早在上世紀(jì)90年代初一些研究者就發(fā)現(xiàn)在成功進(jìn)行心臟移植后cTnT會(huì)持續(xù)釋放 2 至3個(gè)月,時(shí)間明顯長(zhǎng)于AMI和心臟外科手術(shù)后。在一些手術(shù)后發(fā)生早期排斥反應(yīng)的患者中亦會(huì)出現(xiàn)cTnT的中度升高,由于心臟手術(shù)本身會(huì)引起cTnT的釋放,因而缺乏敏感性。Wang等對(duì)186例心臟移植后患者通過(guò)心內(nèi)膜活檢以證實(shí)有無(wú)早期排斥反應(yīng),并測(cè)定CK、CK-MB、cTnT、cTnI等血清標(biāo)志物以明確在排斥反應(yīng)組是否增高。但上述標(biāo)志物在兩組間的異常未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因而認(rèn)為cTns等血清標(biāo)志物不足以預(yù)測(cè)心臟移植后的急性排斥反應(yīng)。但有研究認(rèn)為通過(guò)檢測(cè)cTnT可在臨床癥狀出現(xiàn)前發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的排斥反應(yīng),尤其對(duì)于高度免疫排斥反應(yīng),正常cTnT濃度的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)95%以上。九、cTns和急性心包炎由于急性心包炎的炎癥反應(yīng)可以累及心外膜,因而可發(fā)生心肌損害,cTns亦可能被釋放,這種情況類似于AMI。關(guān)于急性心包炎cTns變化的研究很少。Bonnefoy等在研究中發(fā)現(xiàn)近一半原發(fā)性心包炎患者cTnI升高,cTnI值越高的患者越有可能具有更高的ST段,而且是較年輕的患者,近期往往有系統(tǒng)性炎癥發(fā)作。十、其他在心臟電復(fù)律、射頻消融術(shù)以及腫瘤的化療等均可見(jiàn)cTns的升高??偨Y(jié) cTns應(yīng)用于臨床后在心肌壞死的診斷、心臟病的危險(xiǎn)分層、預(yù)后判斷等方面有了更深的認(rèn)識(shí)。尤其對(duì)于發(fā)生急性冠脈綜合癥(ACS)患者早期識(shí)別心肌的壞死或更明確的診斷提供了依據(jù),以便于合理選擇適合的患者進(jìn)行干預(yù)治療。但是非冠脈病變引起的cTns的升高有時(shí)與ACS和MI難以區(qū)別,還需確定cTns的切點(diǎn)值。近年來(lái)的研究已明確在ESRD、嚴(yán)重進(jìn)行性心衰、內(nèi)科重癥患者中cTns增高提示預(yù)后不良。在心臟外科術(shù)后、急性心包炎時(shí)cTns的輕度增高可能與預(yù)后無(wú)關(guān)。成功進(jìn)行心臟導(dǎo)管術(shù)后(如PCI)cTns的升高對(duì)于診斷MI及預(yù)后的影響仍有爭(zhēng)議,還需進(jìn)一步臨床研究。
ACEI 與 ARB 在降壓機(jī)制和器官保護(hù)上有許多相似的地方,雖然有不同抑制 RAS 激活的途徑但確有共同的抑制 RAS 激活的作用,同時(shí) ACEI 又有許多循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)加上醫(yī)生們有長(zhǎng)期應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn),所以許多人將 ARB 作為 ACEI 的替代藥物。而沒(méi)有作為主動(dòng)應(yīng)用的初始藥物。事實(shí)上 ARB 與 ACEI 有許多的不同?;A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),ARB 通過(guò)抑制 AT1 受體,激活 AT2 受體,AT2 受體激活后可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的緩激肽和前列腺素的釋放而介導(dǎo)血管擴(kuò)張劑一氧化氮(NO)的生成。已有明確發(fā)現(xiàn) , 在血管內(nèi)膜受到損害后以及在冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中 AT2 受體的激活可以產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)。一般的來(lái)說(shuō),ARB 的選擇性越高,說(shuō)明對(duì) AT 1 受體的選擇性越強(qiáng) , 對(duì) AT2 的激活的程度也越大。ARB 藥物在選擇性方面存在著差異。氯沙坦對(duì) AT 1 受體的親和力比對(duì) AT 2 受體的親和力大約高 1000 倍,替米沙坦對(duì) AT 1 受體的親和力比 AT 2 受體的親和力大約強(qiáng) 3000 倍,對(duì)于依貝沙坦這兩種受體親和力的差異在 8500 倍以上,坎地沙坦為 10000 倍,對(duì) AT 1 受體親和力最高的纈沙坦為 30000 倍。氯沙坦無(wú)劑量依賴性血壓下降,而依貝沙坦,坎地沙坦及纈沙坦在降壓中存在隨著劑量增加降壓療效增加的特點(diǎn),臨床治療高血壓時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注這種特性。ACEI 通過(guò)阻斷了 ACE 酶,促進(jìn)緩激肽生成使得 NO 增高達(dá)到更好的降壓效果。 ACEI 只有對(duì)組織的親和力的高低以決定降壓療效,而沒(méi)有對(duì)受體親和的特點(diǎn)。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn),ARB 治療的順從性為 64%,而 ACEI 治療順從性僅為 52%,ARB 要比 ACEI 有更好的治療順從性。因此,ARB 的特殊特點(diǎn)決定了他的臨床降壓效果。ARB 在高血壓的治療中符合時(shí)間治療學(xué)的特征,是一類長(zhǎng)效 , 平穩(wěn)及強(qiáng)效的降壓藥物。目前大多數(shù)的研究結(jié)果顯示,高血壓、心肌缺血、室性心律失常、心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)日夜節(jié)律變化。這些疾病的高峰發(fā)作時(shí)間均在上午 6:00 ~ 12:00 之間,而人的生理因素(如血壓、心率、血小板凝聚作用、兒茶酚胺的釋放)也遵循某一節(jié)律變化。人體的血壓在 24 小時(shí)呈現(xiàn)節(jié)律性變化:清晨醒后數(shù)小時(shí)內(nèi)血壓迅速升至峰值,半夜至凌晨降至谷值。通常夜間血壓下降值大于白天血壓的 10% ,呈杓型曲線。大多數(shù)高血壓患者的血壓波動(dòng)規(guī)律與正常人相似,僅平均血壓水平高于正常人,部分患者夜間血壓下降小于白天血壓的 10% ,呈非杓型曲線,高血壓患者有更多的非杓型血壓改變,出現(xiàn)心腦血管事件也在這部分患者中多見(jiàn)。因此、認(rèn)識(shí)血壓的節(jié)律性變化規(guī)律及其與心腦血管事件的關(guān)系,對(duì)臨床上進(jìn)行高血壓的治療具有重要的指導(dǎo)意義。作為臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)在在診治疾病過(guò)程中,掌握這些節(jié)律變化,并結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)變化規(guī)律,制訂最佳的治療方案,進(jìn)行時(shí)辰給藥,將有利于提高藥物的療效,降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生理想的降壓藥物 理想的降壓藥物,應(yīng)能在 24 小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)降壓,降低整體血壓水平;顯著降低患者清晨血壓,阻遏清晨覺(jué)醒后的血壓驟升,使高血壓患者安全度過(guò)心腦血管事件高發(fā)時(shí)段;同時(shí)能夠維持夜間血壓適度下降,恢復(fù)正常的血壓模式,有效保護(hù)靶器官功能。ARB 就具有這種降壓長(zhǎng)效、平穩(wěn)及高效的特點(diǎn),這一點(diǎn)可從三個(gè)方面證實(shí)。1 、反映降壓長(zhǎng)效的指標(biāo)——谷 / 峰(T/P)比值從目前上市的 ARB 來(lái)看 ,反映降壓長(zhǎng)效指標(biāo)的谷 / 峰(T/P)比值均 > 50% 。替米沙坦的 T/P 值可達(dá) 95% 以上。 如替米沙坦在國(guó)外進(jìn)行的兩項(xiàng)分別與氨氯地平和氯沙坦的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí),替米沙坦早晨服用不僅能夠恢復(fù)高血壓患者的“正?!毖獕耗J剑医祲盒Ч麅?yōu)于氨氯地平和氯沙坦,特別是在給藥間隔的最后4小時(shí),即高血壓患者的清晨危險(xiǎn)時(shí)刻,有更強(qiáng)的保護(hù)作用,ARB 類藥物均有較好的 T/P 值 ,因此,臨床用于高血壓治療具有血壓達(dá)標(biāo)率高的特點(diǎn)。2 、反映降壓平穩(wěn)的指標(biāo)——平滑指數(shù)(SI)ARB 中替米沙坦、厄貝沙坦、及纈沙坦及坎地沙坦有較高的平滑指數(shù),說(shuō)明降壓平穩(wěn),長(zhǎng)期應(yīng)用避免了血壓的過(guò)渡波動(dòng)及過(guò)度變異造成的器官損害。3 、反映降壓強(qiáng)效的指標(biāo)——血壓降低幅度 ARB 在不同的高血壓患者中其降壓幅度有所不同,有研究發(fā)現(xiàn) ARB 纈沙坦 80mg 的降壓幅度在治療 8 周時(shí)相當(dāng)于依那普利 4 倍劑量(20mg)的降壓幅度,替米沙坦 80mg 和纈沙坦 80mg 不論是收縮壓還是舒張壓 24 小時(shí)平均的血壓下降幅度均優(yōu)于氨氯地平 5mg-10mg 。ARB 與氫氯噻嗪的固定復(fù)方制劑在降壓達(dá)標(biāo)起著重要的作用 由于高血壓是多重機(jī)制產(chǎn)生的疾病,而降壓藥物往往是單機(jī)制發(fā)揮降壓效果,因此在降壓過(guò)程中許多患者使用單藥物不足以將血壓完全控制到理想水平,由此提出聯(lián)合用藥的治療原則。美國(guó) JNC7 指出: 1 級(jí)高血壓水平單藥治療,2 級(jí)高血壓水平聯(lián)合用藥; 2004 年高血壓指南也提出,在高危的高血壓患者和 2 級(jí)血壓水平的高血壓患者可以考慮聯(lián)合用藥治療。血壓水平越高聯(lián)合用藥的比例越大。聯(lián)合用藥有 2 種方式,一種為處方的臨時(shí)聯(lián)合,另一種為固定復(fù)方制劑,是小劑量的固定組合。合理的藥物結(jié)合具有協(xié)同降壓、副作用小的特點(diǎn)而且達(dá)標(biāo)率高。氯沙坦 50mg/氫氯噻嗪 12.5mg 降壓的起效時(shí)間從原氯沙坦(單藥)的 3 周提前到 1 周 T/P 比值從原來(lái)單藥的 67%, 增加到 85% ,降壓幅度也明顯增加。厄貝沙坦 150mg/氫氯噻嗪 12.5mg ( 安博諾 ) 從原來(lái)單藥(依貝沙坦)的起效 2 周提前到 1 周。 T/P 比值 >80% ,血壓降到 患者降壓治療。綜上所述,ARB 是一種新型的降壓藥物,由于其特有的降壓機(jī)制而具有降壓有效、平穩(wěn)、高效的特點(diǎn)。在血壓不能完全達(dá)標(biāo)的情況下使用 ARB/ 氫氯噻嗪的復(fù)方固定制劑能進(jìn)一步提高達(dá)標(biāo)率。因此,ARB 在高血壓的治療中具有一定作用和地位。ACEI 同時(shí)作用于 RAS 和激肽釋放酶 - 激肽系統(tǒng)(KKS), 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用血管緊張素I(Ang I)不僅可在 ACE 作用下生成 AngII,還可以在特異性肽鏈內(nèi)切酶作用下生成 Ang-(1-7)。而 Ang-(1-7)可被 ACE 降解為無(wú)活性的多肽。 Ang-(1-7)生成后,作用于其特異性的 AT (1-7)受體,引起血管擴(kuò)張,血壓下降,抗增殖,拮抗 Ang Ⅱ 的不良作用。使用 ACEI 抑制 ACE 后,使 Ang-(1-7)水平升高,強(qiáng)化了 Ang-(1-7)對(duì) Ang Ⅱ 的拮抗作用。必須指出, Ang-(1-7)既是 ACE 的底物,亦是 ACE 的抑制物。 ACEI 抑制 ACE 后: (1)減少 Ang Ⅱ 的生成;(2)提高 Ang-(1-7)生成;(3)減少緩激肽的降解,提高緩激肽的水平,從而發(fā)揮其協(xié)同擴(kuò)張血管,增加 NO 水平,降低血壓,保護(hù)靶器官的作用。因此盡管 ACEI 并不能阻斷 ACE 以外的旁路途徑(如 chymase 胃促胰酶等)所生成的 Ang Ⅱ,但迄今為止所有臨床實(shí)驗(yàn)未能證實(shí)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)在治療高血壓、心衰、心梗后患者中療效優(yōu)于 ACEI 。
95%以上高血壓人群為原發(fā)性高血壓,多于遺傳、飲食或精神壓力有關(guān),當(dāng)然遺傳因素占主要原因。目前全世界對(duì)于高血壓還沒(méi)有好的診治手段,還是強(qiáng)調(diào)生活方式及藥物控制。在繼發(fā)性高血壓人群中,腎上腺疾病因素比較少見(jiàn),屬于內(nèi)分泌性高血壓。腎上腺分為皮質(zhì)、髓質(zhì)兩部分:前者增生可見(jiàn)于柯興氏綜合癥:1.醫(yī)源性皮質(zhì)醇癥見(jiàn)于長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素治療;2.垂體性雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生: 雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生是由于垂體分泌ACTH過(guò)多引起。其原因:①垂體腫瘤。多見(jiàn)嗜堿細(xì)胞瘤,也可見(jiàn)于嫌色細(xì)胞瘤;②垂體無(wú)明顯腫瘤,但分泌ACTH增多。一般認(rèn)為是由于下丘腦分泌過(guò)量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)所致。臨床上能查到垂體有腫瘤的僅占10%左右。這類病例由于垂體分泌ACTH已達(dá)一反常的高水平,血漿皮質(zhì)醇的增高不足以引起正常的反饋抑制。 3.腎上腺皮質(zhì)腫瘤:大多為良性的腎上腺皮質(zhì)腺瘤,少數(shù)為惡性的腺癌。這類疾病除高血壓外還有脂肪代謝障礙:特征性表現(xiàn)為向心性肥胖--滿月臉、水牛背、球形腹,但四肢瘦小。 糖代謝障礙:表現(xiàn)為血糖升高,糖耐量降低。 電解質(zhì)紊亂:大量皮質(zhì)醇有潴鈉,排鉀作用。病人表現(xiàn)為輕度水腫或低鉀血癥;神經(jīng)精神障礙:病人易出現(xiàn)不同程度的激動(dòng),煩躁,失眠,抑郁,妄想等神經(jīng)精神的改變等。后者增生可見(jiàn)于嗜鉻細(xì)胞瘤(具體可在百度上搜索):有三類表現(xiàn)1. 陣發(fā)性高血壓發(fā)作,占30%~50%。發(fā)作時(shí)伴劇烈頭痛、心悸、氣短、心前區(qū)痛、惡心、 嘔吐,同時(shí)伴體溫升高、血糖升高、血及尿兒茶酚胺增多。發(fā)作終止時(shí)常大汗淋漓及極度衰弱。 2. 持續(xù)性高血壓,無(wú)陣發(fā)性發(fā)作,表現(xiàn)頭痛、多汗、顫抖及衰弱等癥狀。 3. 在持續(xù)性高血壓的基礎(chǔ)上,血壓波動(dòng)很大??傊I上腺疾病與高血壓密切相關(guān),但一定要明確腎上腺是否有增生或占位。具體可進(jìn)行相關(guān)檢查如腎上腺B超甚至增強(qiáng)CT,如發(fā)現(xiàn)異??蛇M(jìn)行相關(guān)血液內(nèi)分泌化驗(yàn),建議到有高血壓??频娜?jí)醫(yī)院去咨詢?cè)\治。
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