肝病科

本共識為規(guī)范慢性乙型肝炎（慢乙肝）臨床治愈（或功能性治愈）的治療策略和技術(shù)原則而制訂。本共識旨在幫助臨床醫(yī)生在提高慢乙肝臨床治愈的抗病毒治療中做出合理決策。本共識制訂的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來源于慢乙肝核苷類藥物經(jīng)治患者或核苷類藥物先行治療患者。本共識中的證據(jù)等級分為A、B和C三個等級，推薦等級分為1和2兩個級別（表1，根據(jù)GRADE分級修訂）。 隨著HBV疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的普及和強效抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV感染的防治取得了長足的進步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年約超過65萬人死于HBV相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。慢乙肝的治療目標(biāo)是延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和HCC的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間。HBsAg陰轉(zhuǎn)與肝臟功能改善、組織病理改善以及長期預(yù)后改善相關(guān),是目前國內(nèi)外最新慢乙肝防治指南推薦的理想治療目標(biāo)，即功能性治愈或稱為臨床治愈。然而直接抗病毒藥物（DAA）［如核苷（酸）類似物（NA）］或免疫調(diào)節(jié)劑［如聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN）］單獨使用實現(xiàn)臨床治愈的作用有限。理論上，NA和PEG-IFN針對HBV發(fā)揮不同的抗病毒作用機制，合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同和互補的效應(yīng)。臨床實踐證明，以NA和PEG-IFN序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對部分優(yōu)勢人群顯示出良好的療效，并積累了諸多成功實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的案例和經(jīng)驗，開展了系列隨機對照臨床研究。本共識闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，總結(jié)了慢乙肝臨床治愈路線圖的專家共識，指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療決策的制訂，以幫助慢乙肝患者實現(xiàn)臨床治愈。 1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和臨床治愈 1.1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸 作為一種獨特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人體后通過肝細(xì)胞膜上受體，如鈉離子-?；撬?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（NTCP）侵入肝細(xì)胞內(nèi)，其基因組部分雙鏈的松弛環(huán)狀DNA（rcDNA）進入細(xì)胞核并形成病毒復(fù)制的模板——共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），HBV cccDNA與宿主組蛋白和非組蛋白結(jié)合形成病毒微染色體，具有高度穩(wěn)定性，cccDNA半衰期較長，無需新的病毒進入肝細(xì)胞即可自我補充，保持一定數(shù)量的轉(zhuǎn)錄模板。此外，HBV基因組在宿主細(xì)胞酶的作用下，病毒雙鏈線性DNA還可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因組片段缺少核心蛋白的啟動子和增強子，無法成為病毒復(fù)制的模板，但因其含有HBsAg的啟動子區(qū)域，可持續(xù)表達HBsAg，是HBeAg陰性患者HBsAg的主要來源。HBV獨特復(fù)雜的基因組和復(fù)制模式使得病毒難以從體內(nèi)徹底清除。 HBV感染人體后可導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者還可分為慢性/非活動性HBV攜帶者、HBeAg陽性/陰性慢乙肝、隱匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等狀態(tài)。90%的圍生期感染和25%～30%的嬰幼兒感染發(fā)展為慢性感染；而5歲以后感染者絕大多數(shù)可自發(fā)清除HBV，僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和疾病進程主要取決于病毒復(fù)制和宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用。HBV急性感染后，機體通過產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，包括天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在清除病毒、控制疾病進程中發(fā)揮重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然轉(zhuǎn)歸，一般無需抗病毒治療，患者多在感染后半年內(nèi)發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)，多數(shù)伴有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，盡管不代表體內(nèi)HBV被徹底清除，但患者長期預(yù)后良好。與急性自限性感染相比，慢性HBV感染時，HBV持續(xù)復(fù)制介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞亞群功能失衡及紊亂，HBV特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答的特異性和強度顯著降低、功能耗竭，從而不能有效發(fā)揮抗病毒作用，最終導(dǎo)致免疫耐受狀態(tài)和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的臨床治愈 大多數(shù)慢乙肝患者通過抗病毒治療可獲得生化學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答，即ALT復(fù)常、HBV DNA持續(xù)低于檢測值下限（基本的治療終點），部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和（或）血清學(xué)轉(zhuǎn)換并達到可靠的停藥終點（滿意的治療終點），最終獲得肝組織學(xué)改善并降低肝硬化和HCC的發(fā)生風(fēng)險。隨著治療個體化方案不斷優(yōu)化和追求的目標(biāo)不斷推進，以及現(xiàn)階段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治療的成功，為探索慢乙肝的治愈策略增強了信心。 慢乙肝治愈的類型主要包括完全治愈（又稱為病毒學(xué)治愈）和臨床治愈（又稱為功能性治愈或免疫學(xué)治愈）。完全治愈即血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實現(xiàn)。臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在,肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。臨床治愈類似于急性HBV感染后自發(fā)性病毒清除的狀態(tài)，標(biāo)志著慢乙肝的持久免疫學(xué)控制，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。然而HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生的年齡≥50歲是HBsAg轉(zhuǎn)陰患者HCC發(fā)生的危險因素之一。因此對于適合的優(yōu)勢人群應(yīng)盡可能追求早期臨床治愈。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢慢乙肝人群中通過優(yōu)化治療方案實現(xiàn)。 1.3 現(xiàn)有抗病毒藥物實現(xiàn)臨床治愈的局限性 目前批準(zhǔn)的慢乙肝抗病毒藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒復(fù)制周期不同靶點的DAA（如NA）。有限療程的PEG-IFN或長期NA治療可獲得持續(xù)生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，肝臟組織學(xué)改善，顯著降低但無法徹底消除HCC發(fā)生風(fēng)險。然而單獨應(yīng)用PEG-IFN或DAA均難以實現(xiàn)HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前約有80%以上的接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NA治療。作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，NA可強效抑制HBV復(fù)制，然而即使是恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）或替諾福韋艾拉酚胺（TAF）等一線NA，均不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表達。盡管長期NA治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0～3%，且NA治療難以獲得持久的免疫學(xué)控制，停藥后復(fù)發(fā)率高，因此絕大多數(shù)患者需要長期甚至終身服用。如何進一步提高NA經(jīng)治患者的治療療效并盡可能實現(xiàn)臨床治愈是臨床亟待解決的熱點和難點問題。 干擾素通過增強免疫細(xì)胞功能和促進細(xì)胞因子的表達、誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISGs）的產(chǎn)生并經(jīng)干擾素信號通路編碼多種抗病毒蛋白等環(huán)節(jié)作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學(xué)過程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。此外，干擾素可通過增強HBV前基因組RNA（pgRNA）和核心顆粒的降解，或通過對cccDNA的表觀遺傳修飾來抑制HBV轉(zhuǎn)錄并減少病毒蛋白如HBsAg的表達。與NA相比，干擾素療程有限，血清學(xué)應(yīng)答較高且應(yīng)答更持久，但干擾素單獨使用僅在部分患者中有效，且耐受性相對較差。干擾素治療優(yōu)勢人群的特點包括相對年輕（包括青少年）、A或B基因型、基線高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%～7%，稍高于NA治療。上述慢乙肝優(yōu)勢人群在無干擾素使用禁忌證的情況下建議優(yōu)先考慮PEG-IFN治療,治療原則請參見相關(guān)干擾素治療指南。 現(xiàn)階段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態(tài)使機體產(chǎn)生有效的固有和適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達到完全控制病毒復(fù)制甚至實現(xiàn)臨床治愈的目的。單獨應(yīng)用NA或PEG-IFN對宿主免疫的影響不同，且對免疫應(yīng)答的恢復(fù)作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫應(yīng)答，如增強CD56bright自然殺傷（NK)細(xì)胞的抗病毒活性，但可能導(dǎo)致效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞功能消耗，對HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能的恢復(fù)作用有限。NA單獨應(yīng)用不能修復(fù)NK細(xì)胞的抗病毒活性，但對于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢復(fù)CD56bright NK細(xì)胞的功能。經(jīng)過NA長期治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，受損的HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能部分恢復(fù)提示病毒載量和HBsAg下降可能有助于HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能重建。此外，NA抑制HBV復(fù)制，可以直接增強PEG-IFN誘導(dǎo)的天然免疫激活效應(yīng)，上述免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)為兩類藥物合理聯(lián)用可能發(fā)揮相加或協(xié)同效應(yīng)提供了理論依據(jù)。研究表明對于獲得HBsAg清除的患者，阿德福韋酯（ADV）和PEG-IFN聯(lián)合治療可促進HBV特異性T細(xì)胞功能部分恢復(fù)。ETV和PEG-IFN序貫治療誘導(dǎo)的血清學(xué)應(yīng)答與治療早期固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能修復(fù)以及ISGs的表達變化密切相關(guān)，PEG-IFN序貫治療激活CD56brightNK細(xì)胞的功能，后者通過直接和間接途徑促進HBsAg和cccDNA的清除?？偠灾T多數(shù)據(jù)證實了聯(lián)合治療在恢復(fù)宿主抗病毒免疫應(yīng)答和清除病毒方面的優(yōu)勢。

對于乙肝病毒病毒，目前干擾素及核苷類藥物的使用得到有效抑制，乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的使用使新發(fā)感染斷崖式降低，科技的進步使乙肝治愈不再是美夢。目前的方向應(yīng)該是努力減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。

推薦意見:(1)AIH主要表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至急性肝衰竭。因此，原因不明的肝功能異?；颊呔鶓?yīng)考慮 存 在 AIH 的 可 能。(2)擬診 AIH時應(yīng)檢測肝病相關(guān)自身抗體，并可根據(jù)自身抗體 將 AIH分為兩型:1型 AIH呈 ANA、ASMA或抗 -SLA/LP陽 性，2型 AIH呈 LKM-1和(或)LC-1陽性。(3)擬診 AIH時應(yīng)常規(guī)檢測血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平，血清 免疫球蛋白水平對診斷和觀察治療應(yīng)答有重要價值。(4)應(yīng) 盡 可 能 對 所 有 擬 診 AIH 的 患 者 進 行 肝 組 織 學(xué) 檢 查 以 明 確 診 斷。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴 -漿細(xì)胞浸 潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等。(5)AIH患者常并發(fā)其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾病。(6)AIH 的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與體征 、血清生物化學(xué) 、免疫學(xué)異常、血清自身抗體以及肝臟組織學(xué)等進行綜合診斷，并排 除其他可能病因。(7)簡 化 積 分 系 統(tǒng) 可 用 于 我 國 AIH 患 者 的 臨 床 診 斷 ，具 有 較 高 的靈敏度和特異度。但遇到臨床表現(xiàn)、血清生物化學(xué)指標(biāo)和免 疫學(xué)或肝組織學(xué)不典型的病例時，可使用綜合評分系統(tǒng)進行評 估。(8)診斷 AIH時需注意與藥物性肝損傷、慢性 HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝臟疾病進行鑒別，合并膽汁淤積表 現(xiàn)時需與 PBC、PSC和 IgG4相關(guān)硬化性膽管炎等鑒別。4 治療AIH治療的總體目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、防止肝纖維化的發(fā)展和肝衰竭的發(fā)生，延長患者的生存期和提高患者的生存質(zhì)量。 臨床上可行的治療目標(biāo)是獲得完全生物化學(xué)指標(biāo)緩解，即血清氨 基轉(zhuǎn)移酶(ALT/AST)和 IgG水平均恢復(fù)正常。研究結(jié)果表 明，肝組織學(xué)完全緩解者[Ishak組織學(xué)活動指數(shù)(histologicalactiv ityindex，HAI)<3]較之未獲得組織學(xué)完全緩解者(HAI≥4)肝纖 維化逆轉(zhuǎn)率較高(60% vs32%，P<0.04)，長期生存期也顯著延 長。因此，肝組織學(xué)緩解可能是治療的重要目標(biāo)。4.1 治療指征所 有 活 動 性 AIH 患 者均應(yīng)接受免疫抑制治療 ，并可根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案和藥物劑量。4.1.1 中度以上炎癥活動的 AIH患者[血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平 > 3×ULN、IgG>1.5×ULN]，急 性 [ALT和 (或 )AST>10×ULN] 甚 至 重 癥 [ 伴 出 凝 血 異 常 : 國 際 標(biāo) 準(zhǔn) 化 比 值 ( IN R ) > 1 . 5 ] 應(yīng) 及 時啟動免疫抑制治療，以免出現(xiàn)急性肝衰竭。4.1.2 對于輕微炎癥活動(血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平<3×ULN、Ig G < 1 . 5 × U L N ) 的 老 年 ( >6 5 歲 ) 患 者 需 平 衡 免 疫 抑 制 治 療 的益處和風(fēng)險作個體化處理。暫不啟動免疫抑制治療者需嚴(yán) 密觀察，如患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)明顯炎癥活動可 進行治療。4.1.3 從肝組織學(xué)角度判斷，存在中度以上界面性肝炎是治療的 重要指征。橋接性壞死、多小葉壞死或塌陷性壞死、中央靜 脈周圍炎等特點提示急性或重癥 AIH，需及時啟動免疫抑制治療。 輕度界面炎患者可視年齡而區(qū)別對待。輕度界面性肝炎的老年患 者可嚴(yán)密觀察、暫緩用藥，特別是存在免疫抑制劑禁忌證者。而存 在輕度界面炎的年輕患者仍有進展至肝硬化的風(fēng)險，可酌情啟動 免疫抑制治療。對非活動性肝硬化 AIH患者則無需免疫抑制治 療，但應(yīng)長期密切隨訪(如每隔 3~6個月隨訪 1次)。4.2 治療方案4.2.1 潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療 AIH患者一般優(yōu)先 推薦潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案，聯(lián)合治療可顯著減 少潑尼松(龍)劑量及其不良反應(yīng)。潑尼松(龍)可快速誘導(dǎo)癥 狀緩解、血清氨基轉(zhuǎn)移酶和 IgG水平的復(fù)常，用于誘導(dǎo)緩解，而 硫唑嘌呤需 6~8周才能發(fā)揮最佳免疫抑制效果，多用于維持 緩解。最近，歐洲肝病學(xué)會 AIH指南[19]建議在使用潑尼松 (龍)2周出現(xiàn)顯著生物化學(xué)應(yīng)答后再加用硫唑嘌呤，也是一個值得借鑒的治療策略。聯(lián)合治療特別適用于同時存在下述情 況的 AIH患者，如絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤 瘡、情緒不穩(wěn)及高血壓患者?；陔S機對照試驗的薈萃分析研究結(jié)果表明，潑尼松 (龍 )單 藥 治 療 和 聯(lián) 合 治 療 在 初 治 和 復(fù) 發(fā)的誘導(dǎo)緩解中均有效，而維持治療中聯(lián)合治療或硫唑嘌呤單 藥治療組的療效優(yōu)于潑尼松(龍)單藥治療。潑尼松(龍)初始 劑量為 30~40mg/d，并于 4周內(nèi)逐漸減量至 10~15mg/d;硫 唑嘌呤以 50mg/d的劑量維持治療。誘導(dǎo)緩解治療一般推薦 如下用藥方案:潑尼松(龍)30mg/d1周、20mg/d2周、15mg/d 4周，潑尼松(龍)劑量低于 15mg/d時，建議以 2.5mg/d的幅 度漸減至維持劑量(5~10mg/d);維持治療階段甚至可將潑尼 松(龍)完全停用，僅以硫唑嘌呤 50mg/d單藥維持。需要強調(diào) 的是，糖皮質(zhì)激素的減量應(yīng)遵循個體化原則，可根據(jù)血清生物 化學(xué)指標(biāo)和 IgG水平改善情況進行適當(dāng)調(diào)整，如患者改善明顯 可較快減量，而療效不明顯時可在原劑量上維持 2~4周。伴 發(fā)黃疸的 AIH患者可先以糖皮質(zhì)激素改善病情，待 TBil顯著下降后再考慮加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。4.2.2 潑 尼 松 (龍 )單藥治療潑尼松(龍)單藥治療時初始劑量一般選擇 40~60mg/d，并于 4周內(nèi)逐漸減量至 15~20 mg/d。初始劑量可結(jié)合患者癥狀、血清氨基轉(zhuǎn)移酶和 IgG水平 特別是肝組織學(xué)炎癥程度進行合理選擇。單藥治療適用于合 并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶功能缺陷、妊娠或擬妊娠、 并發(fā)惡性腫瘤的 AIH患者。已有肝硬化表現(xiàn)者多選擇潑尼松 (龍)單藥治療并酌情減少藥物劑量?！翱赡堋痹\斷為 AIH患者 也可以單劑潑尼松(龍)進行試驗性治療。潑尼松可在肝臟代 謝為潑尼松(龍)后發(fā)揮作用，除非肝功能嚴(yán)重受損，兩者作用 相似。潑尼松(龍)可等劑量替代潑尼松，而 4mg的甲基潑尼 松(龍)相當(dāng)于 5mg潑尼松(龍)。4.2.3 其他替代藥物布地奈德 (budesonide)是第二代糖皮質(zhì)激素，其在肝臟的首過清除率較高(約 90%)，6-OH-布地 奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和性高，抗炎療效相當(dāng)于潑尼松 (龍)的 5倍，而其代謝產(chǎn)物[16-OH-潑尼松(龍)]無糖皮質(zhì) 激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位為腸道和肝臟，而 全身不良反應(yīng)較少。來自歐州的多中心臨床研究結(jié)果表 明，布地奈德和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案較傳統(tǒng)聯(lián)合治療方案能 更快誘導(dǎo)緩解，而糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)顯著減輕，可作為AIH的一線治療方案。目前多用于需長期應(yīng)用潑尼松(龍)維 持治療的 AIH患者，以期減少糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。由于布 地奈德與潑尼松一樣作用于激素受體，因此，不推薦用于傳統(tǒng) 激素?zé)o應(yīng)答的病例。在肝硬化門靜脈側(cè)支循環(huán)開放患者中，布地奈德可通過側(cè)支循環(huán)直接進入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)的優(yōu) 勢，同時還可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險。因此，布地奈 德不宜在肝硬化患者中應(yīng)用。對標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療不良反應(yīng)的患者，可 以選擇二線治療方案，目前已有應(yīng)用嗎替麥考酚酯(MMF)、環(huán) 孢素 A、他克莫司、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子 α等治療難治性 AIH的報道。MMF是在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者 中應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。潑尼松聯(lián)合 MMF作為 AIH的一線治療，可使 8%的患者出現(xiàn)完全生物化學(xué)應(yīng)答(即血清 生物化學(xué)指標(biāo)和血清 IgG水平恢復(fù)正常)，而且生物化學(xué)應(yīng)答 往往在治療開始后的 3個月內(nèi)。12%的患者出現(xiàn)部分生物化 學(xué)應(yīng)答[2]。臨床上，MMF對不能耐受硫唑嘌呤治療的患者具 有補救治療作用，而對硫唑嘌呤無應(yīng)答的患者 MMF的療效也 較差。另外，在膽汁淤積性 AIH患者中如糖皮質(zhì)激素療效欠佳 也可考慮加用小劑量MMF治療，以避免硫唑嘌呤誘導(dǎo)膽汁淤 積的不良反應(yīng)。4.2.4 應(yīng)答不完全的處理應(yīng)答不完全定義為:經(jīng) 2~3年治療后 ，臨床表現(xiàn)、實驗室指 標(biāo) [血 清 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 、TBil、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 ]和 肝 組 織 學(xué) 等 改 善 但 未 完 全 恢 復(fù) 正 常 。 免疫抑制治療應(yīng)答不佳或無應(yīng)答者應(yīng)首先考慮 AIH診斷是否 有誤和患者對治療的依從性如何。少數(shù) AIH患者確實顯示對 免疫抑制治療應(yīng)答不佳或應(yīng)答不完全，部分患者可能在激素減 量過程中或在維持治療過程中出現(xiàn)反跳。該類患者可酌情短 期 ( 1 周 ) 給 予 大 劑 量 甲 潑 尼 龍 ( 4 0 ~ 6 0 m g /d ) 靜 脈 輸 注 ， 病 情 緩解后改為口服潑尼松(龍)治療(30~40mg/d)，適當(dāng)放緩減 量速度，并加以免疫抑制劑維持治療。潑尼松(龍)和硫唑嘌呤 聯(lián)合治療 2年仍未達到緩解的患者，建議繼續(xù)用潑尼松(龍) (5~10mg/d)+大劑量硫唑嘌呤(最高達 2mg·kg-1·d-1)，12~18個月后行肝活組織病理學(xué)檢查復(fù)查。對于已接受至少 36個月連續(xù)治療但臨床、實驗室和組織學(xué)的改善未達到治療終點的 不完全應(yīng)答患者，建議將潑尼松或硫唑嘌呤調(diào)整至適合劑量以長 期維持治療，使此類患者處于無癥狀、實驗室指標(biāo)穩(wěn)定的狀態(tài)。4.2.5 療 程 、停 藥 指 征 和 復(fù) 發(fā) 處 理 免 疫 抑 制 治 療 一 般 應(yīng) 維 持 3年以上，或獲得生物化學(xué)緩解后至少 2年以上。除完全生 物化學(xué)應(yīng)答外，停用免疫抑制劑的指征包括肝內(nèi)組織學(xué)恢復(fù)正 常、無任何炎癥活動表現(xiàn)，因為即使輕度界面性肝炎的存在也 預(yù)示著停藥后復(fù)發(fā)的可能。復(fù)發(fā)可定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水 平 >3×ULN，伴血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度的升 高。停藥后復(fù)發(fā)是 AIH的臨床特點之一，臨床緩解至 少 2年的患者在停藥 1年后 59%的患者需要重新治療，2年后 為 73%，3年后高達 81%;復(fù)發(fā)的危險因素包括先前需使用聯(lián) 合治療方案才能獲得生物化學(xué)緩解者、并發(fā)自身免疫性疾病和 年齡較輕者。以單劑免疫抑制劑治療即可獲得長期完全生 物化學(xué)緩解至少 2年以上的患者獲得持續(xù)緩解的可能性較高。 雖然均在正常范圍內(nèi)，較高的血清 ALT和 IgG水平仍與復(fù)發(fā)相 關(guān)。所有持續(xù)緩解的患者在停藥時的 ALT水平低于 ULN的一 半，而 IgG水平低于 12g/l。停藥后初次復(fù)發(fā)患者，建議再次以初始治療的劑量給予潑 尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療，逐漸減量甚至停藥并以硫唑嘌 呤 (50~75mg/d)維 持 治 療 ;而 硫 唑 嘌 呤 不 能 耐 受 的 患 者 可 給 予小劑量潑尼松(龍)(≤10mg/d)或與 MMF聯(lián)合長期維持治 療。2次以上復(fù)發(fā)者建議以最小劑量長期維持治療。4.3 藥物不良反應(yīng)無論是單用潑尼松(龍)還是與硫唑嘌呤聯(lián)合治療，所有患 者都必須監(jiān)測相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。約 10%的患者可因藥物 不良反應(yīng)而中斷治療?？蛇x擇該患者相對不良反應(yīng)較小的免 疫抑制劑進行治療，如小劑量糖皮質(zhì)激素、單劑硫唑嘌呤或二 線免疫抑制劑MMF等，且必須盡量采用能控制疾病活動的最 低劑量。4.3.1 糖皮質(zhì)類固醇激素的不良反應(yīng)長期使用糖皮質(zhì)激素 可 出 現(xiàn) 明 顯 不 良 反 應(yīng) ，其 中 除 了 常 見 的 “Cushing體 征 ”(滿 月 臉、痤瘡、水牛背、向心性肥胖等)以外，糖皮質(zhì)激素還可加重骨 質(zhì)疏松導(dǎo)致脊柱壓縮性骨折和股骨頭缺血性壞死等骨病，并與2型 糖 尿 病 、白 內(nèi) 障 、高 血 壓 病 、感 染 (包 括 已 有 的 結(jié) 核 發(fā) 生 惡 化)、精神疾病的發(fā)生有關(guān)?；颊哂捎诓荒芙邮芷渫饷采系淖?化或肥胖是造成治療中斷的最常見原因(占 47%)，其次為骨 量減少造成的脊柱壓縮(占 27%)和脆性糖尿病(占 20%)等。 應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案，盡量減少糖皮質(zhì)激素劑量，并最終 過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案。需長期接受糖皮質(zhì)激素治療的 AIH患者，建議治療前做基 線骨密度檢測并每年監(jiān)測隨訪。骨病的輔助治療包括:堅持規(guī) 律的負(fù)重鍛煉、補充維生素 D3和鈣質(zhì)，適時給予骨活性制劑如 二磷酸鹽治療。4.3.2 硫唑嘌呤的不良反應(yīng)硫唑嘌呤最常見的不良反應(yīng)是 血細(xì)胞減少，可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (thiopurine methyltransferase，TPMT)活 性 低 有 關(guān) 。因此，加用硫唑嘌呤的患者需嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)變化，特別是用藥的前3個月。如發(fā)生 血白細(xì)胞的快速下降或白細(xì)胞<3.5×109/L，需緊急停用硫唑 嘌呤。硫唑嘌呤的其他不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、靜脈閉塞 性疾病、胰腺炎、嚴(yán)重惡心嘔吐、皮疹等。少于 10%的患者在接 受硫唑嘌呤(50mg/d)時會出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，一般均可在減 量或停用后改善。以下人群不推薦使用硫唑嘌呤:基礎(chǔ)狀態(tài)下 已存在血細(xì)胞減少(白細(xì)胞 <3.5×109/L或血小板 <50×109/L)、 惡 性 腫 瘤 、已 知 TPM T 功 能 缺 陷 等 。 硫 唑 嘌 呤 治 療 前 或 治 療 過 程中出現(xiàn)血細(xì)胞減少的 AIH患者，建議檢測其血 TPMT活性。推薦意見:(9)治療目標(biāo)是獲得生物化學(xué)緩解 [血 清 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 水 平 均 恢 復(fù) 正 常 ]和 肝 組 織 學(xué) 緩 解 ，防 止 疾 病 進展。(10)中重度 AIH、急性表現(xiàn)、活動性肝硬化等活動性 AIH患者 均建議行免疫抑制治療(A1)。 (1)以肝組織學(xué)為依據(jù)，存在中、重度界面性肝炎的患者應(yīng)行 免疫抑制治療。輕度界面性肝炎的年輕患者亦推薦行免疫抑 制 治 療 ，而 存 在 輕 度 界 面 性 肝 炎 的 老 年 ( > 65 歲 ) 患 者 可 暫 不 予免疫抑制治療(B1)。(12)對于無疾病活動或自動緩解期的 AIH、非活動性肝硬化暫不考慮行免疫抑制治療，但應(yīng)長期密切隨訪(如每隔 3~6個月隨訪1次 )。(13)一般選擇潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案。推薦潑 尼松(龍)初始劑量一般為 30~40mg/d，4~6周內(nèi)逐漸減至15mg/d，并以 5~7.5mg/d維持;硫唑嘌呤劑量為 50mg/d或1 mg· kg-1· d-1，可 嘗 試 在 維 持 治 療 中 完 全 停 用 潑 尼 松 (龍 ) 而以硫唑嘌呤單藥維持治療。(14)選 擇 潑 尼 松 (龍 )單 藥 治 療 方 案 時 ，推 薦 潑 尼 松 (龍 )初 始 劑量一般為 40~60mg/d，并于 4~6周內(nèi)逐漸減量至 15~20 mg/d，以 5~10mg/d劑量維持治療。(15)提倡個體化治療，應(yīng)根據(jù)血清氨基轉(zhuǎn)移酶和 IgG恢復(fù)情況 調(diào)整潑尼松(龍)的劑量。(16)對于硫唑嘌呤應(yīng)答但不能耐受者可考慮在潑尼松(龍)的 基礎(chǔ)上加用 MMF(0.5~1.0g/d，分兩次服用)，但也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān) 測血常規(guī)變化(B1)。(17)免疫抑制治療一般應(yīng)維持 3年以上，或獲得生物化學(xué)緩解 后至少 2年以上。建議停藥前行肝組織學(xué)檢查，肝內(nèi)無炎癥活 動時方可考慮停藥(B1)。 (18)停藥后復(fù)發(fā)或維持治療中反跳的 AIH患者應(yīng)以初始治療 相似的方案進行治療，并推薦盡可能聯(lián)合治療并長期維持。(19)需長期接受糖皮質(zhì)激素治療的 AIH患者，建議治療前行 基線骨密度測定并每年監(jiān)測隨訪，并適當(dāng)補充維生素 D和鈣劑。(20)在 治 療 前 已 存 在 血 細(xì) 胞 減 少 者 或 肝 硬 化 者 ，慎 用 硫 唑 嘌 呤。硫唑嘌呤用藥過程中也應(yīng)注意檢測全血細(xì)胞計數(shù)，防止骨 髓抑制的發(fā)生。在有條件的情況下可檢測 TPMT基因型或活 性以指導(dǎo)臨床用藥。4.4 肝移植術(shù) AIH患者如出現(xiàn)終末期肝病或急性肝衰竭等 情況需考慮進行肝移植術(shù)。重癥 AIH可導(dǎo)致急性或亞急性肝 衰竭，如短期(常常 1周)的糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯時，需 及時與肝移植中心聯(lián)系，以免失去緊急肝移植術(shù)機會。另一種 情況是失代償期肝硬化患者，其移植指征與其他病因?qū)е碌母?硬化相似，包括反復(fù)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性 腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理 療效不佳，終末期肝病模型(MELD)>15分或 Child-Pugh積 分 >10，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌。選擇恰當(dāng)?shù)臅r間進行 肝移植術(shù)十分關(guān)鍵，應(yīng)盡早做好肝移植術(shù)準(zhǔn)備，而不是出現(xiàn)終 末期肝病嚴(yán)重并發(fā)癥再開始評估，因為慢加急性肝衰竭導(dǎo)致多 器官衰竭常常使患者失去進行肝移植術(shù)的機會。歐洲 91例 因 A IH 行 肝 移 植 術(shù) 患 者 1 年 患 者 生 存 率 為 8 8 % ， 移 植 物 存 活率 84%;5年患者生存率 80%，移植物存活率 72%，與 PBC和 PSC患者預(yù)后相似。20%的 AIH患者在肝移植后會再次發(fā)病，中位診斷時間為 肝移植術(shù)后 26個月。美國國家健康學(xué)會(NationalInstitutes ofHealth，NIH)肝移植數(shù)據(jù)庫的 HLA匹配分析表明，HLA- DR位點的不匹配是復(fù)發(fā)性 AIH的主要危險因素。術(shù)前較 高的血清 IgG水平、移植肝的中重度炎癥與 AIH復(fù)發(fā)有關(guān)，提 示術(shù)前未能完全抑制疾病活動是復(fù)發(fā)的危險因素之一。因 此，AIH患者在肝移植術(shù)后的免疫抑制方案應(yīng)兼顧抗排異反應(yīng) 和防止 AIH復(fù)發(fā)?？稍跇?biāo)準(zhǔn)抗排異方案基礎(chǔ)上以小劑量潑尼 松(龍)長期維持，必要時加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。少數(shù)患者(6% ~10%)非 AIH患者在肝移植后出現(xiàn)類似AIH 的 血 清 學(xué) 和 組 織 學(xué) 表 現(xiàn) ，稱 為 “新 發(fā) (de novo)”AIH。 成人“新發(fā)”AIH在 HCV相關(guān)肝硬化經(jīng)肝移植術(shù)后 HCV接受 干 擾 素 和 病 毒 唑 治 療 后 報 道 較 多 ，但 診 斷 相 當(dāng) 困 難。 我 國 學(xué) 者 曾 報 道 過 1 例 “ 新 發(fā) ” A IH 患 者 ， 該 患 者 因 H C V 相 關(guān) 肝 硬 化在肝移植術(shù)后接受了 1年的干擾素 α-2b和病毒唑聯(lián)合抗 病毒治療后出現(xiàn) AIH樣特征。由于其血清 IgG4顯著增高，肝 組織上 IgG4陽性漿細(xì)胞顯著增加，因此將其定義為 IgG4相關(guān) “新發(fā)”AIH。推薦意見:(21)AIH患者的肝移植指征包括:(1)終末期肝病經(jīng)內(nèi)科處理 療 效 不 佳 者 ;(2)急 性 肝 衰 竭 經(jīng) 糖 皮 質(zhì) 激 素 治 療 1 周 后 病 情 無 明顯改善甚至惡化者。(2 2)肝 移 植 術(shù) 后 AIH 復(fù) 發(fā) 的 患 者 建 議 在 抗 排 異 治 療 方 案 基 礎(chǔ) 上加用潑尼松(龍)或硫唑嘌呤。因其他病因進行肝移植患者 如出現(xiàn) AIH樣生物化學(xué)和肝組織學(xué)表現(xiàn)，需考慮“新發(fā)”AIH的可能性。