胸外科

2021非小細(xì)胞肺癌新輔助免疫治療國際專家共識 共識一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考慮術(shù)前使用新輔助免疫治療聯(lián)合含鉑雙藥化療或新輔助單藥免疫治療 共識二：新輔助免疫治療暫無明確預(yù)測作用的療效標(biāo)志物，無須基于標(biāo)志物指導(dǎo)用藥，但具有EGFR敏感突變/ALK融合等療效負(fù)性因素時須慎重使用 共識三：新輔助免疫治療推薦使用2-4個周期，每2周期復(fù)查評估以制定后續(xù)治療計劃 共識四：有條件的患者優(yōu)選PET-CT評估新輔助免疫治療獲益，可結(jié)合腫瘤標(biāo)志物或ctDNA負(fù)荷監(jiān)測進行評估 共識五：末次新輔助免疫治療結(jié)束4-6周后可進行手術(shù)治療 共識六：暫無證據(jù)顯示新輔助免疫治療影響手術(shù)操作難度及安全性，但須提防罕見風(fēng)險 共識七：新輔助免疫治療術(shù)后須由有經(jīng)驗的病理醫(yī)生評估及報告病理緩解情況，包括主要病理緩解（mPR）率、完全病理緩解（pCR）率 共識八：新輔助免疫治療后非進展患者，術(shù)后可繼續(xù)維持免疫治療至一年 共識九：不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌可考慮嘗試免疫治療和/或化療誘導(dǎo)，降期后重新評估手術(shù)可能性 共識一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考慮術(shù)前使用新輔助免疫治療聯(lián)合含鉑雙藥化療或新輔助單藥免疫治療 自1994年Rosell和Roth分別發(fā)表兩項經(jīng)典的IIIA期NSCLC新輔助化療的前瞻性隨機對照研究至今，多項研究已經(jīng)證明早期NSCLC新輔助化療后進行手術(shù)與術(shù)后進行輔助化療療效相似，均較單純手術(shù)提高患者的總體生存時間。由于新輔助/輔助化療毒副作用明顯，患者耐受性較差，無論新輔助還是輔助化療較單純手術(shù)，患者5年生存率僅提高5%左右。因此迫切需要耐受性好、有效的新輔助和輔助治療可切除肺癌。與傳統(tǒng)化療相比，免疫治療有更好的耐受性，同時與治療相關(guān)的毒性對手術(shù)切除的影響較小，從而免疫新輔助/輔助治療應(yīng)運而生。 PD-1/PD-L1抑制劑殺傷腫瘤需要腫瘤細(xì)胞提呈抗原，然后被宿主T細(xì)胞識別。經(jīng)抑制性抗體阻斷免疫抑制的PD-1/PD-L1相互作用后，活化的T細(xì)胞能夠釋放細(xì)胞因子，并殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，從機制上講，當(dāng)腫瘤體積較大時，抗原提呈細(xì)胞承擔(dān)較大的抗原負(fù)荷，從而表現(xiàn)出更強的抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。因此，新輔助免疫療法將優(yōu)于輔助免疫療法，患者可獲得更大的生存益處。同時多項臨床前研究發(fā)現(xiàn)也證實了上述觀點，在動物模型中，免疫新輔助治療較免疫輔助治療有更長的中位生存時間和更高的生存率。 雖然目前免疫新輔助治療暫未有大型III期臨床試驗數(shù)據(jù)公布，但是現(xiàn)有多個II期臨床試驗結(jié)果表明，新輔助免疫治療在早期NSCLC的綜合治療中可以發(fā)揮重要作用。Checkmate-159是一項II期臨床試驗，旨在評估I-IIIA期可切除非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前接受兩個周期納武利尤單抗的新輔助治療的安全性和可行性。這項單臂研究招募了22名患者，其中20名患者接受了兩個周期的納武利尤單抗的單藥治療，該研究表明術(shù)前接受兩個周期納武利尤單抗新輔助治療安全可控，主要病理緩解率可達45%，中位DFS和OS尚未達到。另一項II期臨床試驗TOP1501，旨在評估IB-IIIA期NSCLC患者術(shù)前接受兩個周期帕博利珠單抗的新輔助治療的安全性和可行性，該研究表明術(shù)前接受兩個周期帕博利珠單抗新輔助治療安全可控，主要病理緩解率可達28%，病理緩解≥50%的患者可達80%。另一項PD-L1抑制劑的II期臨床研究LCMC3，研究表明在IB-IIIA期(選定的IIIB期)NSCLC患者中使用兩個周期阿替利珠單抗新輔助治療，安全可控，主要病理緩解率可達19%，病理完全緩解率可達5%，并且主要病理緩解率與PD-L1表達無關(guān)。 除了上述免疫單藥新輔助治療以外，新輔助免疫聯(lián)合化療顯著提高了患者的主要病理緩解率。除了上述PD-1/PD-L1抑制劑單藥的研究外，還有一些試驗利用化療和免疫治療的組合作為新輔助治療，有望進一步改善總體生存結(jié)果，包括改善病理反應(yīng)。Shu和同事的一項II期研究，旨在探索IB-IIIA期NSCLC患者術(shù)前接受4個周期的阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑及白蛋白紫杉醇的新輔助治療的安全性和有效性，結(jié)果表明該方案安全可控，主要病理緩解率達50%，完全病理緩解率達21.4%。另一項NADIM研究旨在評估IIIA期(N2或T4N0)NSCLC患者術(shù)前接受3個周期的納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的新輔助治療的安全性和有效性，結(jié)果表明該方案安全可控，主要病理緩解率高達83%，完全病理緩解率更是高達71%，此外90%的患者出現(xiàn)了降級。目前正在進行的所有免疫新輔助的III期臨床試驗均采用了PD-1/L1抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥化療方案作為實驗組。 綜上，本共識建議可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考慮術(shù)前使用新輔助免疫治療聯(lián)合含鉑雙藥化療或新輔助單藥免疫治療。具體方案可參考晚期獲批一線方案。 共識二：新輔助免疫治療暫無明確預(yù)測作用的療效標(biāo)志物，無須基于標(biāo)志物指導(dǎo)用藥，但具有EGFR敏感突變/ALK融合等療效負(fù)性因素時須慎重使用 PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)改變了晚期NSCLC的治療格局，但并不是所有的患者都能從中受益，在未經(jīng)選擇的驅(qū)動基因陰性的患者中，PD-1/PD-L1抑制劑單藥的應(yīng)答率約14%-20%。因此，尋找預(yù)測生物標(biāo)記物來選擇可能從PD-1/PD-L1抑制劑中受益的患者至關(guān)重要。目前證據(jù)最充分的是PD-L1， KEYNOTE-024、KEYNOTE-042結(jié)果分別表明，在PD-L1高表達或PD-L1表達陽性的患者中，帕博利珠單抗單藥治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，同時PD-L1表達越高，患者從免疫治療中獲益也越明顯，基于此各大指南推薦均推薦PD-L1作為驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者免疫治療的伴隨診斷。同時IMPOWER110結(jié)果也表明，PD-L1高表達（TC3/IC3）的驅(qū)動基因陰性患者中，阿替利珠單抗單藥治療同樣優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案。此外KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012、KEYNOTE-028及KEYNOTE-158部分結(jié)果表明MSI-H或錯配修復(fù)缺陷實體瘤患者帕博利珠單抗單藥治療客觀緩解率達39.6%，基于此FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于既往治療后病情進展或轉(zhuǎn)移性MSI-H或錯配修復(fù)缺陷實體瘤患者的治療，這也是第一個基于生物標(biāo)志物的泛癌種適應(yīng)證。除了PD-L1、MSI-H，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）也被認(rèn)為是免疫治療潛在的生物標(biāo)記物，但是既往研究結(jié)果，無論是KEYNOTE-042、KEYNOTE-189回顧性分析，還是Checkmate-227前瞻性研究，均表明TMB無法有效預(yù)測免疫治療單藥或聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的療效。但是KEYNOTE-158結(jié)果表明，在既往治療后病情進展或轉(zhuǎn)移性的患者中， TMB高的患者使用帕博利珠單抗的療效明顯優(yōu)于TMB低的患者，也正是基于此FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥治療TMB高且既往治療后病情進展或轉(zhuǎn)移性性實體腫瘤。 與晚期NSCLC不同，早期NSCLC的免疫治療尚在探索中，目前多項臨床研究暫未發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測免疫新輔助治療療效生物標(biāo)志物。NEOSTAR研究表明，新輔助納武利尤單抗單藥或者聯(lián)合伊匹單抗治療I-IIIA期NSCLC，影像學(xué)CR/PR的患者較SD/PD的患者基線PD-L1表達水平更高，同時MPR患者較非mPR的患者基線PD-L1表達水平更高。而在LCMC3研究中，新輔助阿替利珠單抗治療單藥用于IB-IIIB期NSCLC患者，無論PD-L1表達高低均可觀察到病理學(xué)緩解和mPR，同時也觀察到TMB與病理緩解及mPR無相關(guān)性。同早期NSCLC的免疫治療尚在探索中一樣，早期NSCLC免疫治療的生物標(biāo)記物也在探索中，目前研究均為I/II期小規(guī)模的臨床研究，包括PD-L1、TMB在內(nèi)的生物標(biāo)記物作用尚不明確，仍需進一步探索。 過去20年，隨著EGFR、ALK等驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)及治療藥物的產(chǎn)生，NSCLC走進了靶向時代，極大改善了晚期NSCLC患者的預(yù)后。而免疫檢查點抑制劑也為晚期驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者帶來了長期獲益。于是很多人探索免疫檢查點抑制劑是否也能為驅(qū)動基因陽性的患者帶來長期獲益。Checkmate057是一項大型III期臨床研究，旨在探索納武利尤單抗單藥對比紫杉醇用于一線治療進展后的晚期非鱗NSCLC的療效，該試驗納入了82名EGFR激活突變和21名ALK易位且接受了一線含鉑雙藥化療的患者，攜帶突變EGFR的亞組分析，納武利尤單抗相比紫杉醇并沒有帶來OS及PFS的獲益。另一項大型III期臨床試驗Keynote-010， 對EGFR突變的NSCLC患者的亞組分析同樣顯示，帕博利珠單抗對比紫杉醇并沒有帶來OS的獲益。最近的一項來自真實世界的回顧性分析同樣表明，EGFR突變及ALK重排的NSCLC患者不能從PD-1/PD-L1單藥的治療中獲益。同時多項臨床試驗及回顧性研究表明，對于晚期EGFR突變或ALK重排的患者，在相應(yīng)的靶向治療基礎(chǔ)上增加免疫檢查點抑制劑的治療并不能帶來額外的獲益，且增加毒副反應(yīng)的發(fā)生。除了EGFR、ALK等驅(qū)動基因陽性的NSCLC免疫治療療效不佳，有研究表明STK11等基因是NSCLC中經(jīng)常發(fā)生突變的抑癌基因，可能通過多種途徑引起CD8+T細(xì)胞密度下降或功能異常從而影響腫瘤相關(guān)免疫應(yīng)答。MYSTIC研究的時候分析發(fā)現(xiàn)，STK11突變的NSCLC患者接受度伐利尤單抗預(yù)后較差。而KEYNOTE-042的探索性分析顯示無論STK11突變狀態(tài)，接受帕博利珠單抗單藥治療的患者相對標(biāo)準(zhǔn)化療均顯示出更好的PFS、OS獲益趨勢。而且前期亦有STK11突變患者完全緩解的案例報道。目前，STK11突變時作為PD-1/PD-L1抑制劑治療的預(yù)后因素還是療效預(yù)測的標(biāo)記物，尚不明確，仍需進一步探索。 新輔助免疫治療暫無明確預(yù)測作用的療效標(biāo)志物，無須基于標(biāo)志物指導(dǎo)用藥。盡管EGFR及ALK等驅(qū)動基因及STK11等負(fù)性基因在早期NSCLC免疫治療中的作用尚不明確，但基于以上數(shù)據(jù)，建議具有EGFR敏感突變/ALK融合等療效負(fù)性因素時須慎重使用。 共識三：新輔助免疫治療推薦使用2-4個周期，每2周期復(fù)查評估以制定后續(xù)治療計劃 新輔助免疫治療的目的是降低手術(shù)分期、提高切除率、及時治療亞臨床微轉(zhuǎn)移病灶，新輔助免疫治療周期短可能免疫治療尚未發(fā)揮作用，周期太長可能腫瘤發(fā)生進展失去手術(shù)機會，因此確定新輔助免疫治療周期至關(guān)重要。有臨床前研究表明，原發(fā)腫瘤的存在似乎對新輔助免疫治療的療效很重要，而這種療效與新輔助治療后腫瘤切除的時間密切相關(guān)。目前，國際新輔助黑色素瘤聯(lián)協(xié)會(INMC)根據(jù)不同臨床試驗的周期并防止耐藥患者發(fā)生進展，建議新輔助治療的時間為6至8周。目前早期NSCLC新輔助免疫治療的結(jié)果均為I/II期臨床試驗，尚無大規(guī)模III期結(jié)果。包括Checkmate159、LCMC3、TOP1501在內(nèi)的免疫單藥新輔助治療均為2個周期，第一個周期后28-56天行手術(shù)治療。免疫聯(lián)合化療（NADIM、NCT02716038）或雙免療（NEOSTAR）新輔助治療均為3-4個周期，一般手術(shù)在治療結(jié)束后3-7周。目前免疫新輔助治療在早期NSCLC的作用尚完全闡明，建議每兩個周期復(fù)查，以評估腫瘤緩解情況，并決定后續(xù)治療計劃。綜上，新輔助免疫治療推薦使用2-4個周期，每2周期復(fù)查評估以制定后續(xù)治療計劃。 共識四：有條件的患者優(yōu)選PET-CT評估新輔助免疫治療獲益，可結(jié)合腫瘤標(biāo)志物或ctDNA負(fù)荷監(jiān)測進行評估 治療開始后腫瘤縮小是新輔助治療抗腫瘤活性的明顯證據(jù)，客觀緩解率是評價腫瘤縮小及抗腫瘤活性的重要指標(biāo)。通常用CT評估NSCLC患者對新輔助治療的反應(yīng)。據(jù)報道，CT評估實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)是新輔助化療后NSCLC患者OS的重要預(yù)測因子。然而，約有41%-45%的患者組織病理學(xué)反應(yīng)與CT評估不相符。腫瘤的炎性、間質(zhì)或纖維化成分的改變，可能會影響CT結(jié)果，導(dǎo)致CT無法準(zhǔn)確預(yù)測新輔助治療后的組織病理學(xué)反應(yīng)。由于單純的影像學(xué)通過連續(xù)測量這些患者腫瘤大小的變化來評估療效的固有局限性，確定療效可能需要影像結(jié)合分子成像。因此有研究認(rèn)為， PET-CT評估新輔助治療可能更有優(yōu)勢，因為腫瘤攝取FDG與增殖活性和剩余的活癌細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。多項PET-CT的研究表明，PET-CT可以有效評估新輔助治療的療效。盡管多項PET-CT對新輔助治療的反應(yīng)可能與改善預(yù)后有關(guān)，但PET-CT在 早期免疫新輔助治療中的作用仍需進一步探索。此外近來有多項研究報道影像學(xué)結(jié)合腫瘤標(biāo)記物或ctDNA可能與NSCLC患者預(yù)后的改善相關(guān)。綜上，有條件的患者優(yōu)選PET-CT評估新輔助免疫治療獲益，可結(jié)合腫瘤標(biāo)志物或ctDNA負(fù)荷監(jiān)測進行評估。 共識五：末次新輔助免疫治療結(jié)束4-6周后可進行手術(shù)治療 確定新輔助免疫治療的手術(shù)時機是十分困難的，太早進行手術(shù)可能引起嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，而延遲手術(shù)可能導(dǎo)致腫瘤進展。確定最佳的免疫新輔助治療和手術(shù)時機之前，重要的是要了解T細(xì)胞擴增周期和效應(yīng)體細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)的最佳時機，在什么時候切除腫瘤對抗腫瘤免疫的影響最小。從實驗上來說，這可能是極具挑戰(zhàn)性的；然而，最近的研究表明，通過系統(tǒng)的氘標(biāo)記，隨著時間的推移，測量人類抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)是可能的，但是機制上手術(shù)最佳時機的確定仍需大量的基礎(chǔ)研究及臨床試驗來確定。雖然目前早期NSCLC新輔助免疫治療的結(jié)果均為I/II期臨床試驗，但同樣值得我們參考。Checkmate159、LCMC3、TOP1501在內(nèi)的免疫單藥新輔助治療均為2個周期，第一個周期后的28-56天行手術(shù)治療，即免疫治療結(jié)束后的1-5周。免疫聯(lián)合化療（NADIM、NCT02716038）或雙免療（NEOSTAR）新輔助治療均為3-4個周期，一般手術(shù)在免疫新輔助治療結(jié)束后3-7周。綜上，推薦末次新輔助免疫治療結(jié)束4-6周后可進行手術(shù)治療。 共識六：暫無證據(jù)顯示新輔助免疫治療影響手術(shù)操作難度及安全性，但須提防罕見風(fēng)險 免疫新輔助治療后手術(shù)的安全性尚無明確結(jié)論，盡管多個臨床試驗顯示，新輔助放療或新輔助化療后手術(shù)安全可控，但是可能會導(dǎo)致組織粘連，增加手術(shù)難度。因此很多人擔(dān)心，免疫新輔助治療會增加手術(shù)難度。目前免疫新輔助治療的I/II期研顯示免疫單藥新輔助治療引起的任何級別不良反應(yīng)發(fā)生率約57%，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率約為4.5%-8%，計劃手術(shù)完成率78%-100%，與既往新輔助化療及放療的數(shù)據(jù)相似。NEOSTAR研究對免疫新輔助治療后的手術(shù)難度及肺功能進行評估，結(jié)果顯示免疫檢查點抑制劑對手術(shù)切除率和手術(shù)復(fù)雜性影響較小，對圍手術(shù)期預(yù)后無不良影響。一項來自美國納入19名患者的回顧性分析顯示：在轉(zhuǎn)移或不可切的患者，經(jīng)過免疫新輔助治療后行肺部切除術(shù)是可行的，有較高的R0切除率，手術(shù)可能會有挑戰(zhàn)，但是嚴(yán)重的并發(fā)癥罕見。目前免疫新輔助對手術(shù)操作的影響及安全性尚無明確結(jié)論，仍需更多的研究來證實。綜上，暫無證據(jù)顯示新輔助免疫治療影響手術(shù)操作難度及安全性，但須提防罕見風(fēng)險。 共識七：新輔助免疫治療術(shù)后須由有經(jīng)驗的病理醫(yī)生評估及報告病理緩解情況，包括主要病理緩解（mPR）率、完全病理緩解（pCR）率 在一項關(guān)于IIIA期和IIIB期NSCLC的前瞻性多中心II期研究中，Junker及其同事于1997年開發(fā)了一種腫瘤緩解分級系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于28例肺鱗癌和12例肺腺癌新輔助聯(lián)合化療和放療后的手術(shù)標(biāo)本(62例)。并將這一結(jié)果與50名未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者的對照組的腫瘤自行消退進行了比較。提出的病理反應(yīng)三級分級系統(tǒng)包括I級(無或僅輕度腫瘤消退)、IIA級(腫瘤明顯但不完全消退，存活腫瘤組織占10%以上)、IIB級(小于10%的存活腫瘤組織)和III級(無存活腫瘤組織的腫瘤完全消退)。病理反應(yīng)為IIB級和III級的患者比腫瘤消退為I級或IIA級的患者的生存期要長得多。在隨后的研究中，作者改進了腫瘤消退的分級標(biāo)準(zhǔn)，并將I級定義為無腫瘤消退或僅定義為自發(fā)的腫瘤消退，將II級定義為治療誘導(dǎo)的腫瘤消退，IIA為殘留超過10%的腫瘤細(xì)胞，IIB為殘余小于10%的腫瘤細(xì)胞，III級定義為完全腫瘤消退。作者還發(fā)現(xiàn)，除了完全切除腫瘤外，治療誘導(dǎo)的腫瘤消退，僅殘留10%的存活腫瘤組織對于改善長期結(jié)果至關(guān)重要。盡管隨后很多試驗對此提出質(zhì)疑，認(rèn)為NSCLC患者新輔助化療后殘留的活腫瘤細(xì)胞百分比與預(yù)后無關(guān)。肺鱗癌對新輔助化療的反應(yīng)明顯好于腺癌，存活腫瘤的中位數(shù)百分比分別為40%和60%，主要病理緩解的臨界值分別為26%和12%。2017年美國病理學(xué)家學(xué)會仍推薦mPR可以作為肺癌新輔助治療臨床試驗的研究終點。 因為免疫檢查點抑制劑近些年才用于NSCLC的新輔助治療，目前結(jié)果大多來源于I/II 期臨床試驗。免疫單藥新輔助治療mPR在19%-45%之間，免疫聯(lián)合新輔助治療mPR波動在33%-83%。盡管該數(shù)據(jù)樣本量較小，未經(jīng)III期臨床試驗檢驗，同時mPR與無疾病進展生存期和總生存期的關(guān)系尚需進一步確認(rèn)。至少我們可以觀察到較高的mPR率及手術(shù)切除率。在日常免疫新輔助治療中，我們可以收集更多的標(biāo)本，進行進一步的探索。 綜上，新輔助免疫治療術(shù)后須由有經(jīng)驗的病理醫(yī)生評估及報告病理緩解情況，包括主要病理緩解（mPR）率、完全病理緩解（pCR）率。 共識八：新輔助免疫治療后非進展患者，術(shù)后可繼續(xù)維持免疫治療至一年 PD-1/PD-L1抑制劑極大的改變了晚期NSCLC的治療格局。我國CSCO南推薦PD-L1表達陽性的驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC可以進行帕博利珠單抗單藥治療，至疾病進展或單藥治療至35周期（兩年）停藥，任何PD-L1表達狀態(tài)的驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC可以進行帕博利珠單抗聯(lián)合化療進行四個周期的聯(lián)合治療后，進行帕博利珠單抗單藥治療至31個周期（2年）。CSCO指南也推薦對于III期不可切的NSCLC患者同期放化療后可接受度伐利尤單抗1年的維持治療。目前免疫新輔助術(shù)后免疫維持治療尚無明確結(jié)論，從不進行術(shù)后免疫維持至1年免疫維持治療不等。 結(jié)合晚期NSCLC及III期不可切除NSCLC免疫治療經(jīng)驗，新輔助免疫治療后非進展患者，術(shù)后可繼續(xù)維持免疫治療至一年。 共識九：不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌可考慮嘗試免疫治療和/或化療誘導(dǎo)，降期后重新評估手術(shù)可能性 目前III期不可切的NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療模式為同期放化療后進行度伐利尤單抗的維持治療。目前針對這部分患者誘導(dǎo)治療后可否手術(shù)存在較多爭議，尚無一個明確的推薦指南。ESPATUE研究顯示，部分Ⅲ期不可切除的患者經(jīng)誘導(dǎo)化療或放化療后獲益，T、N 分期明顯降期，轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除，降期率達44%，但手術(shù)切除和根治性放化療比較，盡管術(shù)后PFS 和OS 沒有增加，但亞組分析顯示選擇性患者（T3N2，T4N0-1）有明顯的長期生存獲益，尤以ⅢB（T4N0-1）顯著。盡管免疫新輔助治療研究尚不充分，但NADIM研究表明III期（N2 or T4N0/N1）患者術(shù)前進行4個周期的納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療，降期率可達90.2%，按計劃手術(shù)率達89.1%，mPR率更是高達83%，表明該部分患者進行免疫聯(lián)合化療的誘導(dǎo)治療可能轉(zhuǎn)換為長期生存獲益。綜上，不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌可考慮嘗試免疫治療和/或化療誘導(dǎo)，降期后重新評估手術(shù)可能性。

第一環(huán)節(jié) 肺結(jié)節(jié)臨床診治策略與進展 * 陳良安教授主講 一、什么叫肺結(jié)節(jié)？ 按照肺結(jié)節(jié)的密度，可分為實性結(jié)節(jié)、部分實性結(jié)節(jié)、亞實性或混合性結(jié)節(jié)、無實性或磨玻璃結(jié)節(jié)；根據(jù)肺結(jié)節(jié)的數(shù)目，可以分為孤立性肺結(jié)節(jié)（SPN）和多發(fā)性肺結(jié)節(jié)（MPN）。最近多發(fā)性肺結(jié)節(jié)的病人有所增加，臨床上針對這類患者的診斷和處理方面還存在許多困難。 GGN影像病理基礎(chǔ) 磨玻璃結(jié)節(jié)是一個比較特殊的結(jié)節(jié)情況，它有一定的影像病理基礎(chǔ)，正常的肺泡照出來有很好的透光度，如果肺泡里面有一些成分，這個成分可能是細(xì)胞成分，也可能是液體成分，而且它們沒有把肺泡充滿，掃描出來的CT表現(xiàn)就是磨玻璃樣結(jié)節(jié)，所以磨玻璃結(jié)節(jié)和其他的實性結(jié)節(jié)的影像病理基礎(chǔ)是有區(qū)別的。并且，磨玻璃結(jié)節(jié)可以是炎性的，也可以是間質(zhì)性改變，但是也可以是細(xì)胞增生的癌前病變，甚至是早期腺癌的表現(xiàn)。 肺結(jié)節(jié)的流行病學(xué) 根據(jù)國外肺結(jié)節(jié)流行病學(xué)情況，一項2015年美國某大型健康體檢調(diào)查的報告，從中得出肺結(jié)節(jié)檢出率從2006年的3.9/1000人年增至2012年的6.6/1000人年，上升較快；超過70歲以后，男性肺結(jié)節(jié)發(fā)病率高于女性。2017年法國SPN研究表明，2002-2003年，肺結(jié)節(jié)年齡標(biāo)化發(fā)病率為10.2/100000人年，2004-2005年為12.6/100000人年，男性的發(fā)病率高于女性。我國近兩年肺結(jié)節(jié)流行病學(xué)情況，像上海、福建、安徽、湖南也有一些體檢報告，肺結(jié)節(jié)在健康人查體中的檢出率在逐年增高。 我們課題組前期從2015年8月到2016年7月做了19637例的健康體檢人群流調(diào)，肺結(jié)節(jié)檢出率為16.9%，而研究表明國際上的肺結(jié)節(jié)檢出率大概在18%-19%，國內(nèi)和國際差別不大。但是我們可以明顯地看到檢出率主要集中在30歲-70歲年齡段之間。因此，臨床上肺結(jié)節(jié)的檢出率如果為16%-17%，那它就是臨床上相當(dāng)常見的問題。那么針對肺結(jié)節(jié)，臨床醫(yī)生如何處理及如何做好診斷，是非常具有挑戰(zhàn)性的工作。 肺結(jié)節(jié)病因 實性結(jié)節(jié)和磨玻璃結(jié)節(jié)的病因不同，但總體來說病因有結(jié)核、炎癥等。最重要的是臨床醫(yī)生如何把惡性結(jié)節(jié)和非惡性結(jié)節(jié)區(qū)別開，這是首先要解決的問題。 臨床困境 根據(jù)NLST試驗研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管肺結(jié)節(jié)檢出率高，但是現(xiàn)在通過大型篩查發(fā)現(xiàn)，僅有一小部分（約4%）是惡性病變。那么問題來了，臨床發(fā)現(xiàn)的大量肺結(jié)節(jié)患者，如何知道哪些病人是在4%以內(nèi)？這是臨床醫(yī)生難以判斷之處。 如上圖所示，一般來說這么小的病灶我們可能忽略，但這個病人做了手術(shù)，不僅是惡性腫瘤，而且是微浸潤腺癌。實際上我們在臨床上要把這么多結(jié)節(jié)甄別出來，是十分具有挑戰(zhàn)性的。病人一旦患有肺結(jié)節(jié)，也面臨著很多問題，比如焦慮、心理壓力等。所以我們既不能過度診斷，但也不能延誤診斷。 二、肺結(jié)節(jié)與常見疾病影像特征 接下來就要明確哪些疾病能夠出現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)具有哪些特征？ 肺腺癌 首先是肺癌?，F(xiàn)在肺腺癌的發(fā)病率在肺癌中占比較高，它可以表現(xiàn)為GGO，可以是一個癌前病變，我們叫不典型腺瘤癌增生或者是原位癌，這個時候如果是原位癌，手術(shù)效果是相當(dāng)理想的。一旦它出現(xiàn)實性成分，有可能就變成一個微浸潤癌。隨著實性成分不斷增加，惡性成分就越來越多，當(dāng)它完全變成實性的，就發(fā)展為一個浸潤癌。這樣的病人大家基本上都能診斷清楚，我們應(yīng)該爭取在惡性程度增高這個階段之前把病人診斷清楚，這樣5年乃至10年的生存率都非常高。因此，肺腺癌結(jié)節(jié)的特征還是非常不一樣的。 不典型腺瘤樣增生（AAH） 在臨床上經(jīng)常手術(shù)切除后發(fā)現(xiàn)是AAH，關(guān)于AAH的病人是否需要手術(shù)還存在很大的爭議，有的認(rèn)為不需要手術(shù)，觀察就可以。那么我們在術(shù)前怎么評判是否為AAH？其實具有一定特征。一般來說，多位于肺外周，多＜5mm，圓形或類圓形，邊界清楚，多發(fā)更常見，絕大部分是均勻的純磨玻璃影，里邊沒有實性成分。組織學(xué)檢查AAH呈輕度到中度非典型立方柱狀上皮細(xì)胞沿肺泡和呼吸性細(xì)支氣管上皮增殖，無浸潤，這樣在臨床上診斷AAH應(yīng)該沒有問題。但是，如下圖所示，這個病人是多灶性病變，現(xiàn)在多灶性結(jié)節(jié)有所增多，會給臨床的處理上帶來一定壓力。 原位癌（AIS） 接下來再發(fā)展就是原位癌。一般來說，多位于肺外周，多為單發(fā)，病灶比AAH更大，形狀可為圓形、類圓形或不規(guī)則，邊界清楚，可為純磨玻璃影?，F(xiàn)在計算機可以測量CT值，我們應(yīng)該定量分析，觀察CT值，不透明程度較AAH高。組織學(xué)呈純粹的貼壁生長，無基質(zhì)、血管或胸膜浸潤。一旦遇到密度稍微高一點的磨玻璃結(jié)節(jié)，要謹(jǐn)慎，它很可能已經(jīng)是原位癌，此時手術(shù)仍然是非常理想的效果。 微浸潤性腺癌（MIA） 進一步發(fā)展里面出現(xiàn)實性成分，或者結(jié)節(jié)的大小逐漸增大。微浸潤性腺癌多位于肺外周，多為單發(fā)，一般＜2cm，一般到了2cm就更嚴(yán)重了。最主要的是影像學(xué)多表現(xiàn)為邊界清楚的部分實性結(jié)節(jié)，GGO比例＞50%，實性成分多≤5mm。組織學(xué)上腫瘤細(xì)胞貼壁生長為主，多為非粘液型。此時要考慮微浸潤的問題，這個時候手術(shù)效果還是非常好的。 浸潤性腺癌（IA） 病灶較前幾種類型更大，多為實性或以實性成分為主（＞5mm，GGO比例＜50%）的結(jié)節(jié)，形狀多為不規(guī)則，邊界較清楚，開始出現(xiàn)一些明顯的腫瘤征象，可有分葉、毛刺、棘突、空泡征、支氣管充氣征、血管集束征、胸膜牽拉征等。臨床醫(yī)生判斷這些征象沒有什么問題，但是這個時候?qū)τ诤粑t(yī)生來說，應(yīng)該在這之前給病人一個比較合理的判斷。 肺鱗癌 鱗癌也可以出現(xiàn)一個結(jié)節(jié)，以前我們總覺得抽煙的病人患鱗癌以中心型多見，但是別忘了它也可以表現(xiàn)為周圍型，而且容易出現(xiàn)小的空洞，這一點要特別注意。肺鱗癌多為單個實性結(jié)節(jié)或腫塊，可見分葉、毛刺、空洞、支氣管充氣征、血管集束征、胸膜牽拉征。另外，如果肺上葉出現(xiàn)這樣的結(jié)節(jié)，醫(yī)生要進行一系列的鑒別，比如結(jié)核、真菌、感染、血管炎等，但是更要注意還有一個腫瘤的問題需要排除。 小細(xì)胞肺癌 小細(xì)胞肺癌以中央型多見，但是也有少數(shù)為周圍型病灶。多為單個實性結(jié)節(jié)或腫塊，可見分葉、毛刺、血管集束征、胸膜牽拉征。實際上我們很難從影像學(xué)上判斷出小細(xì)胞肺癌的病理類型，往往是活檢或者手術(shù)以后才能證實。如下圖示，這屬于I期的小細(xì)胞肺癌，進行手術(shù)的效果非常好。所以對于周圍型小細(xì)胞肺癌，如果在結(jié)節(jié)很小的時候判斷出來就做了手術(shù)，療效非常好。我們知道小細(xì)胞肺癌是肺癌中治療效果最差的，惡性程度是最高的。如果早期手術(shù)，仍然能夠起到很好的效果。 轉(zhuǎn)移癌 肺部轉(zhuǎn)移性惡性結(jié)節(jié)常為多發(fā)，但也可見到單個轉(zhuǎn)移性實性結(jié)節(jié)病灶，要注意這一點。 類癌 我們在臨床上經(jīng)常能夠見到類癌，多發(fā)生于大氣道，所以介入治療相當(dāng)一部分是要處理類癌。約20%發(fā)生于肺外周，多表現(xiàn)為單發(fā)的實性結(jié)節(jié)。實際上從影像學(xué)上診斷類癌很困難，有人提到類癌瘤內(nèi)鈣化發(fā)生率＜10%，但是從影像學(xué)判斷是很有難度的。 錯構(gòu)瘤 錯構(gòu)瘤多位于肺周邊和低垂部分的單發(fā)灶，有比較明顯的特征，邊界清，可有淺分葉，無毛刺，約50%可顯示脂肪成分，25%有鈣化，呈典型的爆米花樣或斑點狀。以前我們不太注意有脂肪成分，現(xiàn)在文獻中提到一個結(jié)節(jié)里面如果含有脂肪成分，那就特別有意義，提示它可能是個良性病變。當(dāng)然，我們要從多維度來看，現(xiàn)在講究CT影像不是講一個指標(biāo)，是講一組指標(biāo)，且還要定量分析，所以我們要從經(jīng)驗性逐步走到定量分析。 動靜脈畸形 還有一點要提醒大家的就是血管畸形。多表現(xiàn)為圓形或輕度分葉的致密影，多位于肺門附近的肺內(nèi)帶，增強掃描時病變區(qū)強化明顯供應(yīng)動脈及引流靜脈更加清晰。所以現(xiàn)在有的病人發(fā)現(xiàn)了結(jié)節(jié)，還是有必要做增強CT，為什么？如果你覺得這個結(jié)節(jié)沒做過增強CT，靠活檢、胸腔穿刺或者導(dǎo)航，如果病人是血管畸形，那必然會大出血，要面臨很嚴(yán)重的并發(fā)癥。所以對于結(jié)節(jié)病人，如果你采用介入性的或者是侵入性的診斷方法時，需謹(jǐn)慎一些，為了防止活檢大出血，最好做個增強CT以觀察。 結(jié)核 結(jié)核是經(jīng)常要做鑒別診斷的。根據(jù)病人感染的時機、病人的免疫狀態(tài)不同，結(jié)核病會有不同的反應(yīng)，因此肺里面可以有各種各樣的表現(xiàn)，臨床很難把握。所以在鑒別診斷結(jié)節(jié)的時候，一定不要忘記還要與結(jié)核相鑒別。 結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病在呼吸科不是很少見，也不是很常見，但是在做結(jié)節(jié)診斷時，一定要考慮結(jié)節(jié)病的可能。對于結(jié)節(jié)病來說，除了結(jié)節(jié)以外，我們還要關(guān)注肺門淋巴結(jié)、縱膈淋巴結(jié)，這對診斷具有一定幫助。文獻上有提到，星云征對結(jié)節(jié)病具有一定的診斷價值。 炎癥 炎癥不一定都是感染性引起的，因為肺部與大氣相通，難免有一點霧霾吸入肺里會產(chǎn)生反應(yīng)。這種炎性的陰影，很難和剛才提到的肺腺癌進行鑒別診斷。所以我們發(fā)現(xiàn)這種磨玻璃結(jié)節(jié)和炎癥結(jié)節(jié)，臨床上建議一定要有一段觀察的時間，以防和炎性疾病混淆。所以有的文獻上報道要觀察三個月，三個月后如果結(jié)節(jié)消失了，問題就迎刃可解。肺結(jié)節(jié)單純從影像學(xué)上來說，有時很難進行鑒別，因此用時間來觀察動態(tài)變化十分重要。