腫瘤內(nèi)科

從以激活人體系統(tǒng)性免疫反應(yīng)為目的的“免疫增強(qiáng)”療法，到針對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的“免疫正?；悲煼ǎ[瘤免疫治療如同正在浮出水面的一座冰山，展現(xiàn)出光明的發(fā)展前景。在深入理解“免疫正?；崩砟詈?，我們也能夠更加清晰地看到藥物的作用機(jī)制對(duì)其療效的決定性作用，這有利于在臨床治療中進(jìn)一步挖掘優(yōu)勢(shì)組合療法，不斷刷新腫瘤患者的生存獲益數(shù)據(jù)。山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉蒲香2018年，是中國(guó)腫瘤免疫治療的元年，多個(gè)PD-1抑制劑上市，象征著中國(guó)腫瘤治療正式進(jìn)入“免疫時(shí)代”。2018年12月，由我國(guó)創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)君實(shí)生物自主研發(fā)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抗體特瑞普利單抗上市，我國(guó)免疫治療藥物賽道“鳴槍起跑”。從作用機(jī)制角度來看，特瑞普利單抗在強(qiáng)效阻斷PD-1通路的同時(shí)，還具有獨(dú)特高效的內(nèi)吞作用，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮了促進(jìn)“免疫正常化”的作用，在機(jī)制優(yōu)勢(shì)的助推下，特瑞普利單抗以黑色素瘤適應(yīng)癥作為起點(diǎn)，在多個(gè)瘤種全面布局，成為中國(guó)腫瘤醫(yī)生手上的一把抗癌利器。國(guó)際主流設(shè)計(jì)——特瑞普利單抗安全、穩(wěn)定PD-1抑制劑的結(jié)構(gòu)是其功能的基礎(chǔ)。大多數(shù)治療性抗體都是IgG，IgG中的IgG4亞型由于不易引起ADCC、ADCP和CDC效應(yīng)，是制備PD-1抗體的最佳類型，也是目前國(guó)際主流PD-1抑制劑的抗體類型。然而在體內(nèi)，天然型IgG4兩個(gè)識(shí)別抗原的可變區(qū)會(huì)發(fā)生交換，即形成單價(jià)（半抗體分子）或者進(jìn)一步形成雙特異性抗體。核心鉸鏈區(qū)228 位的絲氨酸是“半抗體交換”所需的關(guān)鍵元素，通過點(diǎn)突變將絲氨酸替換為脯氨酸（S228P），可阻止IgG4 的Fab 段交換。2019年，特瑞普利單抗公布的兩項(xiàng)基礎(chǔ)研究對(duì)其結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)，指出特瑞普利單抗為IgG4亞型抗體，且在鉸鏈區(qū)228號(hào)絲氨酸蛋白位點(diǎn)引進(jìn)了脯氨酸（S228P）點(diǎn)突變，以減少可能的Fab鏈置換，確?？贵w穩(wěn)定性。此外，PD-1蛋白常伴有糖基化修飾，當(dāng)以PD-1為作用靶點(diǎn)時(shí)，可能影響抗體與PD-1的結(jié)合，進(jìn)而影響治療效果。特瑞普利單抗與完全糖基化或糖基化缺失的 PD-1 蛋白的結(jié)合親和力沒有明顯差異，即特瑞普利單抗與PD-1 結(jié)合不受PD-1蛋白糖基化修飾影響，在體內(nèi)各種微環(huán)境中均能與PD-1蛋白高效結(jié)合。親和力是影響單抗類藥物療效、臨床的最佳劑量和部分毒副作用程度的重要因素之一，由結(jié)合區(qū)域、結(jié)合面積與抗原決定簇之間的空間構(gòu)象等共同決定。從結(jié)構(gòu)來看，特瑞普利單抗重鏈（HCDR）的所有三個(gè)CDR都參與了與PD-1的相互作用，而其輕鏈（LCDR1和LCDR3）中的CDR1和CDR3則參與對(duì)PD-1的識(shí)別。特瑞普利單抗與PD-1的結(jié)合主要位于PD-1的FG環(huán)上，結(jié)合力主要由HCDR3和LCDR1貢獻(xiàn)，并存在多個(gè)氫鍵相互作用。特瑞普利單抗具有一個(gè)長(zhǎng)的HCDR3環(huán)，含有18個(gè)氨基酸，可與PD-1的FG環(huán)形成多重接觸（圖1）。當(dāng)特瑞普利單抗與PD-1結(jié)合后，可引起FG環(huán)構(gòu)象變化，有利于增強(qiáng)親和力。親和力還可用平衡解離常數(shù)（KD）表征，KD值越小，解離越慢、親和力越高。特瑞普利單抗與PD-1結(jié)合的KD值為0.3nmol/L。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）證實(shí)特瑞普利單抗能有效地同時(shí)阻斷配體PD-L1和PD-L2與PD-1的結(jié)合，半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為0.8 nM和1.3 nM（圖2），該結(jié)果表明，特瑞普利單抗具有高親和力，能夠更牢固地結(jié)合T細(xì)胞上的PD-1，同時(shí)緩慢解離，長(zhǎng)效阻斷腫瘤表達(dá)的PD-L1和PD-L2與T細(xì)胞PD-1的結(jié)合，達(dá)到恢復(fù)T細(xì)胞的正常功能，阻止腫瘤逃逸的目的。對(duì)內(nèi)誘導(dǎo)內(nèi)吞——特瑞普利單抗降低T細(xì)胞表面PD-1表達(dá)從“免疫正常化”的治療目標(biāo)出發(fā)，PD-1單抗不僅要在阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合方面“出類拔萃”，還要在其他方面表現(xiàn)出更多驚喜——例如通過下調(diào)T細(xì)胞表面PD-1表達(dá)等，解除PD-1蛋白在胞內(nèi)的抑制信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞正常功能。特瑞普利單抗研發(fā)初期即發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)效誘導(dǎo)PD-1內(nèi)吞作用，特瑞普利單抗結(jié)合PD-1后，阻斷PD-1和其配體的相互作用，同時(shí)誘導(dǎo)PD-1的內(nèi)吞，降低PD-1在T細(xì)胞膜表面的表達(dá)，效果與特瑞普利單抗作用時(shí)間和濃度正相關(guān)。流式細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果顯示，隨著特瑞普利單抗?jié)舛鹊纳呒敖o藥時(shí)間的延長(zhǎng)，T細(xì)胞膜表面PD-1表達(dá)下降。免疫熒光檢測(cè)試驗(yàn)利用293T.hPD1細(xì)胞，通過熒光顯微鏡觀察特瑞普利單抗誘導(dǎo)的PD-1內(nèi)吞作用。在37℃條件下，用0.3g/mL CypHer5E標(biāo)記的特瑞普利單抗與293T.hPD1細(xì)胞共孵育。內(nèi)吞效應(yīng)發(fā)生后，含有標(biāo)記抗體的內(nèi)涵體被酸化，使CypHer5E發(fā)出熒光并可視。6小時(shí)后，可以在293T. hPD1細(xì)胞的胞質(zhì)區(qū)域中清楚地看到點(diǎn)狀熒光和熒光囊泡（點(diǎn)或小熒光圈）積聚。截至目前，已有研究證實(shí)PD-1抑制劑中的納武利尤單抗、帕博利珠單抗和特瑞普利單抗存在誘導(dǎo)PD-1內(nèi)吞作用。有研究結(jié)果證實(shí)，特瑞普利單抗誘導(dǎo)PD-1內(nèi)吞后，腫瘤持久緩解，患者OS顯著獲益。數(shù)據(jù)顯示，在使用特瑞普利單抗后長(zhǎng)期生存受益患者中，PD-1受體顯著下調(diào)（平均下調(diào)治療前的30%）；初始緩解后疾病進(jìn)展的患者，在末次用藥后的3~6個(gè)月，仍存在PD-1下調(diào)的現(xiàn)象，表明初始緩解的患者疾病進(jìn)展后也可獲得生存獲益；出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中，PD-1起初表現(xiàn)出下調(diào)，但在90天左右開始出現(xiàn)明顯的上調(diào)，或預(yù)示疾病將迅速發(fā)生進(jìn)展。近年來，特瑞普利單抗的臨床數(shù)據(jù)不斷獲得國(guó)際認(rèn)可，做為國(guó)內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)上市的國(guó)產(chǎn) PD-1單抗，2018年12月，特瑞普利單抗獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2020年4 月和5月，其用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌和尿路上皮癌兩項(xiàng)新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)分別獲得NMPA受理，并于2020年7月納入優(yōu)先審評(píng)程序。2020年3月、5月和9月，特瑞普利單抗分別在黑色素瘤、鼻咽癌和軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）孤兒藥資格認(rèn)證。與此同時(shí)，特瑞普利單抗注射液用于鼻咽癌的治療獲得FDA突破性療法認(rèn)定，成為首個(gè)獲得FDA突破性療法認(rèn)定的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。

胃癌圍術(shù)期治療進(jìn)展手術(shù)方式選擇CLASS02研究是中國(guó)腹腔鏡胃腸外科研究組開展的前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、非優(yōu)劣性、隨機(jī)試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅰ期胃癌，由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生實(shí)施的腹腔鏡全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）聯(lián)合淋巴結(jié)清掃與開腹全胃切除術(shù)（open total gastrectomy，OTG）的安全性相當(dāng)。接受LTG和OTG的患者術(shù)后30天內(nèi)的總發(fā)病率和死亡率沒有顯著差異（19.1%∶20.2%），兩組患者術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率（分別為2.9%∶3.7%和18.1%∶17.4%）也沒有顯著差異[1]。基于CLASS01[2]和CLASS02研究結(jié)果，無論對(duì)于進(jìn)展期胃癌還是Ⅰ期胃癌，在經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生操作下，LTG可以作為OTG的安全替代方案應(yīng)用于臨床。但我國(guó)各地醫(yī)療資源和水平差別較大，筆者認(rèn)為仍需在有經(jīng)驗(yàn)的中心開展LTG，特別是進(jìn)展期胃癌。圍手術(shù)期胃癌治療研究進(jìn)展十余年來，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行胃癌圍術(shù)期化療的理念已達(dá)成共識(shí)。而隨著胃癌分子分型研究的不斷深入、靶向及免疫藥物的不斷研發(fā)，臨床實(shí)踐中圍術(shù)期治療方案的選擇仍然面臨許多挑戰(zhàn)。特別是針對(duì)某些特殊類型胃癌[包括人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）陽性、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越來越多的證據(jù)表明傳統(tǒng)化療并不是圍術(shù)期治療的最佳選擇，未來的胃癌圍術(shù)期治療不僅需要考慮分期，還需結(jié)合腫瘤的基因狀態(tài)來綜合決策。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)上公布的PETRARCA研究結(jié)果顯示，對(duì)于HER2陽性的局部進(jìn)展期胃/胃食管結(jié)合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠單抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠單抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他賽50 mg/m2；奧沙利鉑85 mg/m2；亞葉酸鈣200 mg/m2；5-氟尿嘧啶 2600 mg/m2，q2w）組的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率明顯優(yōu)于單用FLOT組（分別為35%和12%，P＝0.02），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。遺憾的是，由于JACOB試驗(yàn)未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，PETRARCA研究也提前終止。此外，“雙靶”＋FLOT組患者的中位無病生存期（Disease-free survival，DFS）未達(dá)到，F(xiàn)LOT組患者的中位DFS為26個(gè)月（HR＝0.576，P＝0.14）[3]。雖然術(shù)前聯(lián)合“雙靶”抗HER2的病理緩解率更高，但遺憾的是未能轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。針對(duì)HER2陰性的胃癌患者，RAMSES/FLOT7研究共納入180例患者并隨機(jī)分組，分別接受4個(gè)周期術(shù)前和術(shù)后的FLOT方案（A組），或FLOT方案聯(lián)合雷莫蘆單抗治療，隨后序貫16個(gè)周期雷莫蘆單抗（B組）。研究結(jié)果顯示，圍術(shù)期聯(lián)用雷莫蘆單抗成功提高了R0切除率（B組∶A組：97%∶83%，P＝0.0049），尤其是在T4（100%∶25%）和彌漫型胃癌（95%∶77%）中優(yōu)勢(shì)更為明顯。但遺憾的是，未觀察到主要終點(diǎn)pCR率的提高（27%∶30%）[4]。此外，化療聯(lián)合免疫治療在胃癌圍術(shù)期中的應(yīng)用也處于探索階段，阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT方案作為新輔助治療方案的安全性已得到初步確認(rèn)[5]。結(jié)合PETRARCA和FLOT7研究結(jié)果來看，在FLOT基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療可能帶來pCR率的獲益。盡管R0切除率和pCR率可能與患者預(yù)后有關(guān)，但聯(lián)用靶向治療是否能轉(zhuǎn)化為患者最終的生存獲益尚無明確證據(jù)。同晚期胃癌一樣，未來圍術(shù)期胃癌治療領(lǐng)域的研究將繼續(xù)致力于對(duì)獲益人群的精準(zhǔn)篩選，例如，篩選程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體聯(lián)合陽性評(píng)分（combined positive score，CPS）≥10的胃癌開展圍術(shù)期化療聯(lián)合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）單抗的研究正在進(jìn)行中（NCT04139135）。綜合不同T或N分期，以及基因分子表達(dá)特征給予精準(zhǔn)的胃癌圍術(shù)期治療將是未來臨床研究設(shè)計(jì)的趨勢(shì)。晚期胃癌治療進(jìn)展靶向HER2治療HER2是胃癌的重要治療靶點(diǎn)。自從ToGA試驗(yàn)證實(shí)了曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌的一線治療地位之后，一線治療進(jìn)展之后的抗HER2藥物選擇尚無定論。盡管拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的臨床研究結(jié)果均為陰性，針對(duì)HER2陽性胃癌最優(yōu)治療方案的探索從未停止。RC48、DS-8201是由抗HER2抗體、連接子和細(xì)胞毒藥物組成的抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate，ADC）。RC48是我國(guó)率先進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的ADC藥物。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)公布的“RC48治療HER2過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌Ⅱ期臨床研究”顯示，該藥物在三線及以上HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌中的客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)到23.6%。并且，該研究也納入了HER2低表達(dá)（免疫組化2＋/熒光原位雜交-）的患者，拓寬了傳統(tǒng)HER2陽性患者的范圍，擴(kuò)大了目標(biāo)患者人群[6]。此研究結(jié)果已經(jīng)遞交國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，并獲得快速審批通道，預(yù)計(jì)明年將可能獲批此適應(yīng)證。DESTINY-Gastric01研究結(jié)果顯示，在三線及以上HER2陽性胃癌患者中，DS-8201相較研究者選擇的治療方案可顯著改善患者的ORR（51%∶14%，P＜0.001）和OS時(shí)間（12.5個(gè)月∶8.4個(gè)月，P＝0.01）[7]?；诖?，DS-8201已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局授予突破性療法，國(guó)內(nèi)的橋接研究也即將開始。另一方面，關(guān)于HER2陽性胃癌的研究集中在對(duì)免疫微環(huán)境的探索上。理論上，免疫治療與抗HER2治療具有協(xié)同效應(yīng)。2020年ASCO年會(huì)上公布的Ⅱ期研究PANTHERA顯示出很好的有效率和生存數(shù)據(jù)[8]。無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，均可觀察到腫瘤的明顯縮小，ORR為76.7%（16.3%完全緩解，60.5%部分緩解）；疾病控制率為97.7%。中位無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間為8.6個(gè)月，中位OS時(shí)間為19.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）為10.8個(gè)月?；谏鲜鼋Y(jié)果，Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-811正在進(jìn)行，未來有望改寫HER2陽性胃癌一線治療的臨床指南。此外，多項(xiàng)抗HER2藥物聯(lián)合免疫治療的臨床研究（包括Margetuximab聯(lián)合化療、抗PD-1單抗、抗PD-1-LAG3雙抗，RC-48聯(lián)合PD-1單抗、ZW25聯(lián)合PD-L1單抗、KN026聯(lián)合KN046等研究）都在如火如荼的進(jìn)行中（NCT02689284、NCT04082364、NCT04379596、NCT04276493、NCT04280341、NCT04040699）。相信在不久的將來，HER2陽性胃癌患者全程治療的藥物布局和臨床結(jié)局將有重大改變。免疫治療近年來，越來越多的證據(jù)支持免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌的應(yīng)用。2020年3月，納武利尤單抗在中國(guó)獲批用于接受二線及以上治療的晚期胃癌，成為首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批的用于胃癌領(lǐng)域的PD-1單抗。目前的臨床研究正在轉(zhuǎn)向前線應(yīng)用和聯(lián)合治療策略。繼KEYNOTE-062研究折戟之后，今年ESMO年會(huì)上公布的Checkmate-649研究以及在亞洲人群中開展的ATTRACTION-4研究結(jié)果在振奮人心的同時(shí)也引人深思。CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中證實(shí)了納武利尤單抗聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)患者PFS時(shí)間和OS時(shí)間（14.4個(gè)月∶11.1個(gè)月，HR＝0.71），并在CPS≥1（14.0個(gè)月∶11.3個(gè)月，HR＝0.77）和全人群（13.8個(gè)月∶11.6個(gè)月，HR＝0.80）中也看到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在PD-L1 CPS≥5的亞組中，聯(lián)合免疫治療組的ORR達(dá)到60%，而單純化療組的ORR為45%；兩組患者的DOR分別為9.5個(gè)月和7.0個(gè)月。值得一提的是，CheckMate-649研究的樣本量是目前為止晚期胃癌臨床研究中最大的（Nivolumab＋XELOX/FOLFOX，N＝789∶XELOX/FOLFOX，N＝792）[9]。對(duì)比Checkmate-649和KEYNOTE-062兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合化療的方案不同、樣本量不同，入組人群的PD-L1截?cái)嘀狄约昂缶€治療的差異均有可能對(duì)整體研究結(jié)果造成影響。即使KEYNOTE-062研究整體未實(shí)現(xiàn)陽性結(jié)果，亞組分析顯示，亞洲人群的OS時(shí)間明顯優(yōu)于總體人群，且PD-L1陽性者的獲益更顯著[10]。KEYNOTE-061研究后續(xù)分析結(jié)果同樣顯示，PD-L1評(píng)分與更高的有效率有關(guān)[11]，說明PD-L1的表達(dá)在胃癌免疫治療中具有價(jià)值。另外一項(xiàng)在亞洲人群中開展的Attraction-4研究也驗(yàn)證了納武利尤單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的作用。結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療的中位PFS時(shí)間（10.5個(gè)月∶8.3個(gè)月，HR＝0.68）和ORR（57.5%∶47.8%，P＝0.0088）均顯著優(yōu)于單純化療，但二者的中位OS時(shí)間相近（17.5個(gè)月∶17.2個(gè)月，HR＝0.90）[12]。不同于Checkmate-649，該研究是針對(duì)全人群的研究，沒有設(shè)置分子標(biāo)志物選擇?？傊?，CheckMate-649研究和ATTRACTION-4研究結(jié)果肯定了免疫聯(lián)合化療在胃癌一線治療中的作用，或許在不久的將來，免疫聯(lián)合化療會(huì)成為HER2陰性晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。由于免疫治療單藥的局限性，仍需要從基礎(chǔ)研究中繼續(xù)尋找突破點(diǎn)，進(jìn)行新的免疫聯(lián)合治療探索。繼2019年REGONIVO研究在微衛(wèi)星穩(wěn)定胃癌中獲得44%的反應(yīng)率之后，今年報(bào)道的另外一項(xiàng)在日本開展的EPOC1706研究也顯示了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的卓越療效[13]。當(dāng)然，此項(xiàng)研究結(jié)果存在一定爭(zhēng)議，報(bào)道的療效似乎遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床實(shí)踐中的真實(shí)療效，是否可以擴(kuò)大適應(yīng)人群還需進(jìn)一步探索。篩選真正能從中獲益的患者成為研究的重要方向，比如入組的大多數(shù)患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分為0，治療有效患者肝轉(zhuǎn)移少見。另外，這項(xiàng)研究?jī)H在日本患者中進(jìn)行，而KEYNOTE-062研究的亞組分析表明，亞洲人群從帕博利珠單抗中獲益更多。因此，該聯(lián)合治療在非日裔患者中的表現(xiàn)有待進(jìn)一步確認(rèn)。其他如基于Dickkopf-1蛋白靶點(diǎn)的單克隆抗體與帕博利珠單抗聯(lián)合等也提示有抗腫瘤協(xié)同作用[14]。對(duì)于腫瘤免疫生物學(xué)的持續(xù)探索將會(huì)逐漸加深我們對(duì)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，為未來免疫精準(zhǔn)治療提供更多依據(jù)。轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展盡管胃癌的綜合治療和全程管理逐步走向系統(tǒng)化，但結(jié)果仍不盡如人意。而隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的不斷構(gòu)建，基礎(chǔ)研究的成果不斷應(yīng)用于臨床，讓胃癌的個(gè)體化治療逐漸成為可能，同時(shí)也為突破胃癌研究瓶頸帶來新的希望。2020年發(fā)布的胃癌領(lǐng)域轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展主要集中在針對(duì)胃癌免疫微環(huán)境及PD-1耐藥機(jī)制的深入探索上。首先，一項(xiàng)來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)的研究分析了71例GEA和來自癌癥和腫瘤基因圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的453例GEA的免疫微環(huán)境，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同分子分型的腫瘤免疫微環(huán)境差別較大，EBV、MSI-H型腫瘤的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度更深；基因組穩(wěn)定型（genomically stability，GS）腫瘤具有更多巨噬/B細(xì)胞，約50%具有三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)，適合接受免疫治療；染色體不穩(wěn)定型（chromosomal instability，CIN）腫瘤大部分為“冷腫瘤”，表現(xiàn)為T細(xì)胞耗竭和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages,，TAM）浸潤(rùn)，可能與MYC和細(xì)胞周期通路富集有關(guān)[15]。此外，筆者團(tuán)隊(duì)有多項(xiàng)研究探索了影響患者免疫治療獲益的因素，不同的腸道菌群[16]、腫瘤拷貝數(shù)變異負(fù)荷都會(huì)影響免疫治療的效果，并建立了基于24個(gè)特征基因表達(dá)的評(píng)分模型（IO-Score），在獨(dú)立驗(yàn)證集中驗(yàn)證了IO-score對(duì)免疫治療療效有很好的預(yù)測(cè)作用，顯示出腫瘤與免疫微環(huán)境之間的復(fù)雜性[17]。另外，新輔助化療也會(huì)導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境出現(xiàn)顯著變化，而對(duì)新輔助化療無反應(yīng)的人群往往具有更高的微衛(wèi)星不穩(wěn)定和腫瘤突變負(fù)荷[18]。在PD-1耐藥機(jī)制探索方面，日本國(guó)立癌癥中心研究所的研究發(fā)現(xiàn)，RHOAY42突變可以激活PI3K-Akt通路，促進(jìn)Treg細(xì)胞脂肪酸代謝，從而導(dǎo)致Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增多，效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，進(jìn)而導(dǎo)致抗PD-1單抗治療耐藥；而阻斷PI3K信號(hào)通路或聯(lián)合應(yīng)用抑制Treg細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4，可逆轉(zhuǎn)PD-1單抗治療耐藥[19]。另一方面，腹膜轉(zhuǎn)移作為胃癌治療的難點(diǎn)，近些年也逐漸成為轉(zhuǎn)化研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究根據(jù)CDH1突變、CIN、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)、微環(huán)境免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫檢查點(diǎn)表達(dá)等重要指標(biāo)的差別將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分為三種分型：間質(zhì)型、上皮樣型a、上皮樣型b。結(jié)果顯示，不同分型胃癌腹膜轉(zhuǎn)移對(duì)化療的敏感性不同，適于不同的潛在治療手段[20]。RHOAY42C突變作為彌漫型胃癌中的常見突變，不僅與彌漫型胃癌的發(fā)生有關(guān)，還可引發(fā)GDP-GTP調(diào)節(jié)改變，活化局部粘著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK），從而激活PI3K-Akt、β-catenin、YAP/TAZ等通路；FAK抑制劑能夠阻斷彌漫型胃癌的生長(zhǎng)和成瘤，可能成為潛在的治療靶點(diǎn)[21]。結(jié)語總而言之，盡管2020年胃癌治療領(lǐng)域的臨床研究未見突破性進(jìn)展，靶向HER2治療和免疫治療兩個(gè)方面仍然有著較大的進(jìn)步。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代背景下，新的藥物、新的治療方案仍在路上。伴隨著新藥的不斷研發(fā)和轉(zhuǎn)化研究的不斷深入、多組學(xué)大數(shù)據(jù)分析平臺(tái)的建立以及人工智能的應(yīng)用，多個(gè)學(xué)科的交叉融合必然會(huì)為胃癌治療領(lǐng)域的研究帶來新的啟迪。參考文獻(xiàn)[1]LIU F, HUANG C, XU Z, et al. 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肺結(jié)節(jié)的測(cè)量和評(píng)估，看看最新國(guó)內(nèi)外指南如何建議？急診時(shí)間2020-09-30山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉蒲香肺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)除與既往肺癌病史、胸腔外惡性腫瘤史等危險(xiǎn)因素有關(guān)外，還與結(jié)節(jié)大小和生長(zhǎng)速度密切相關(guān)。2017年6月，F(xiàn)leischner 協(xié)會(huì)推出的CT 影像上肺結(jié)節(jié)測(cè)量指南，推薦了標(biāo)準(zhǔn)化的肺結(jié)節(jié)測(cè)量方法?！吨袊?guó)肺部結(jié)節(jié)分類、診斷與治療指南（2016年版）》提出了肺部結(jié)節(jié)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和處理策略。Fleischner協(xié)會(huì)肺結(jié)節(jié)CT測(cè)量建議1 實(shí)性結(jié)節(jié)的測(cè)量方式肺小結(jié)節(jié)（＜10 mm）的直徑由結(jié)節(jié)長(zhǎng)短軸直徑的平均值表示，而大的結(jié)節(jié)及腫塊則需要分別記錄長(zhǎng)、短軸直徑（2B 級(jí)推薦）。2 部分實(shí)性結(jié)節(jié)的測(cè)量測(cè)量方法和實(shí)性結(jié)節(jié)相同，小的亞實(shí)性結(jié)節(jié)（＜10 mm）需要記錄結(jié)節(jié)（包括磨玻璃密度或者囊性成分在內(nèi)）的長(zhǎng)、短軸直徑平均值。大結(jié)節(jié)需要分別記錄長(zhǎng)、短軸的直徑。所有實(shí)性成分＞3 mm 的亞實(shí)性結(jié)節(jié)需要測(cè)量實(shí)性成分的最長(zhǎng)徑（2B 級(jí)推薦）。3 測(cè)量值的單位測(cè)量結(jié)果和均值需記錄為最接近的整毫米數(shù)，如5.7 mm，記錄為6 mm（1B 級(jí)推薦）。4 需要測(cè)量結(jié)節(jié)的種類＜3 mm 的肺結(jié)節(jié)不需要測(cè)量，推薦用微結(jié)節(jié)描述。多發(fā)肺結(jié)節(jié)只需測(cè)量最大的或者形態(tài)學(xué)最可疑的結(jié)節(jié)。測(cè)量的每個(gè)肺結(jié)節(jié)均需準(zhǔn)確描述其位置（1C 級(jí)推薦）。5 影像層厚測(cè)量肺小結(jié)節(jié)（＜10 mm）和結(jié)節(jié)中的小的實(shí)性成分需使用薄層影像（1.5 mm）。稍大的結(jié)節(jié)或腫塊可以使用較厚層的影像測(cè)量（1B 級(jí)推薦）。6 影像方位常規(guī)應(yīng)使用橫斷面影像測(cè)量，除非結(jié)節(jié)最長(zhǎng)徑位于冠狀面或者矢狀面。不推薦傾斜層面測(cè)量（2B 級(jí)推薦）。7 重建算法小肺結(jié)節(jié)（＜10 mm）的測(cè)量需使用高空間頻率（銳利）算法，而重建算法對(duì)于＞10 mm 的肺結(jié)節(jié)的測(cè)量影響較?。?C 級(jí)推薦）。8 窗寬窗位推薦使用肺窗測(cè)量肺結(jié)節(jié)，包括亞實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性成分，盡管應(yīng)用軟組織窗評(píng)價(jià)結(jié)節(jié)密度隨時(shí)間的變化有一定優(yōu)勢(shì)（2B 級(jí)推薦）。9 輻射劑量降低輻射劑量時(shí)應(yīng)保證影像質(zhì)量。過度降低輻射劑量以及應(yīng)用降低影像噪聲的算法會(huì)對(duì)肺結(jié)節(jié)的測(cè)量產(chǎn)生較大影響（2B 級(jí)推薦）。10 CT掃描的呼吸要求進(jìn)行肺結(jié)節(jié)大小測(cè)量的CT 掃描需在深吸氣時(shí)進(jìn)行（2B 級(jí)推薦）。11 肺結(jié)節(jié)大小改變當(dāng)肺結(jié)節(jié)的平均直徑增加或減少＞2 mm（近似到最接近的毫米值）時(shí)可以確定肺結(jié)節(jié)大小有變化。對(duì)一些邊界難以區(qū)分的結(jié)節(jié)，直徑的細(xì)微改變不能可靠地反映結(jié)節(jié)大小的變化（2A 級(jí)推薦）。12 隨訪對(duì)比判斷結(jié)節(jié)的階段性生長(zhǎng)應(yīng)使用最近一次的CT 掃描，但評(píng)估結(jié)節(jié)的長(zhǎng)期生長(zhǎng)時(shí)，推薦與更早的檢查進(jìn)行對(duì)比，以增加對(duì)比的可靠性（1 級(jí)推薦）。中國(guó)肺部結(jié)節(jié)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和處理策略肺實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌高危結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：直徑15 mm或表現(xiàn)出惡性CT征像（分葉、毛刺、胸膜牽拉、含氣細(xì)支氣管征和小泡征、偏心厚壁空洞）的直徑介于8 mm-15 mm之間的肺實(shí)性結(jié)節(jié)。處理策略：肺癌高危結(jié)節(jié)均應(yīng)由胸外科、腫瘤內(nèi)科、呼吸科和影像醫(yī)學(xué)科醫(yī)師集體會(huì)診，決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步檢查（包括支氣管鏡、CT增強(qiáng)掃描、正電子發(fā)射（positron emission, PET）-CT掃描，經(jīng)皮肺穿刺活檢）明確診斷，以及采取什么方法進(jìn)行治療。對(duì)于高度懷疑為惡性者且適合于外科手術(shù)治療者，首選外科治療。對(duì)肺癌可能性較小的病例可抗炎治療5天-7天，休息1個(gè)月后復(fù)查，結(jié)節(jié)增大或無變化者，由多學(xué)科會(huì)診，決定是否進(jìn)入臨床治療；結(jié)節(jié)縮小可在2年內(nèi)進(jìn)行隨訪。肺癌中危結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：直徑介于5 mm-15 mm且無明顯惡性CT征象的非實(shí)性結(jié)節(jié)。處理策略：應(yīng)在3個(gè)月后進(jìn)行隨訪觀察其生長(zhǎng)特性，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)納入高危結(jié)節(jié)處理，無生長(zhǎng)性則繼續(xù)隨訪2年。肺癌低危結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：直徑低危結(jié)節(jié)建議1年后隨訪，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)則納入高危結(jié)節(jié)處理，無生長(zhǎng)行年度隨訪。CT隨訪過程中的新發(fā)結(jié)節(jié)根據(jù)其直徑大小進(jìn)行進(jìn)一步處理，高危結(jié)節(jié)處理同基線掃描，鑒于新發(fā)結(jié)節(jié)的惡性可能性相對(duì)較大，其隨訪頻率較基線掃描結(jié)節(jié)高。肺部分實(shí)性結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理策略鑒于部分實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率在三種結(jié)節(jié)中最高，因此其肺癌風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同。（1）直徑>8 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)定義為高危結(jié)節(jié)，應(yīng)由胸外科、腫瘤內(nèi)科、呼吸科和影像醫(yī)學(xué)科醫(yī)師集體會(huì)診，決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步檢查（結(jié)節(jié)薄層三維重建CT掃描，薄層增強(qiáng)CT掃描，經(jīng)皮肺穿刺活檢）明確診斷、手術(shù)切除或3個(gè)月后進(jìn)行CT復(fù)查。若結(jié)節(jié)3個(gè)月后沒有縮小或增大時(shí)，考慮為惡性可能，建議手術(shù)切除。若結(jié)節(jié)縮小，建議6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月持續(xù)CT監(jiān)測(cè)，無變化者建議長(zhǎng)期年度CT復(fù)查，隨訪時(shí)間不小于3年。（2）直徑8 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)定義為中危結(jié)節(jié)，建議3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月持續(xù)薄層CT掃描，并作結(jié)節(jié)的薄層三維重建。如果結(jié)節(jié)具有生長(zhǎng)性建議手術(shù)，無變化或縮小建議繼續(xù)長(zhǎng)期CT隨訪，隨訪時(shí)間不小于3年。肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理策略（1）直徑>5 mm的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)定義為中危結(jié)節(jié)，建議3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月持續(xù)CT檢測(cè)，結(jié)節(jié)具有生長(zhǎng)性建議手術(shù)，無變化或縮小建議繼續(xù)長(zhǎng)期CT隨訪，隨訪時(shí)間不小于3年。（2）直徑的處理多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理原則主要基于危險(xiǎn)度最高的結(jié)節(jié)。對(duì)于多發(fā)高危險(xiǎn)度結(jié)節(jié)，應(yīng)考慮多原發(fā)肺癌的可能性，尤其是多發(fā)部分實(shí)性及亞實(shí)性結(jié)節(jié)。對(duì)此類結(jié)節(jié)，建議多學(xué)科會(huì)診。確定