風(fēng)濕病科

1987年法國(guó)學(xué)者Chamot[1]首次提出用SAPHO描述一組包含多種血清陰性骨關(guān)節(jié)病及與其相關(guān)聯(lián)的皮膚損害的臨床疾病，包括：滑膜炎（synovitis)，痤瘡（acne），膿皰病（pustulosis），骨肥厚（hyperostosis)，伴或不伴有多病灶無(wú)菌性骨髓炎的骨炎（osteitis）,目前已有超過(guò)50種命名來(lái)定義這類疾病。1960年起陸續(xù)出現(xiàn)皮膚受損同時(shí)伴發(fā)骨損害的病例報(bào)道，皮膚損害包括掌跖膿皰?。≒almoplantar pustulosis，PPP）、嚴(yán)重的痤瘡（severe acne，SA）、化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）等，骨損害主要影響前上胸壁（anterior chest wall，ACW），也可以影響外周關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)等其他骨骼系統(tǒng)。至2009年全球文獻(xiàn)僅報(bào)道450余例[2]，歐洲報(bào)道高加索人發(fā)病率不超過(guò)1/10000[3]；而日本報(bào)道的發(fā)病率在0.00144/100000[4]，目前我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，多為個(gè)例報(bào)道，發(fā)病率尚不得而知。SAPHO綜合征的疾病分類仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，有學(xué)者從骨活檢及皮膚組織分離出痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes），認(rèn)為感染可能是誘因，觸發(fā)機(jī)體自身非特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)異常激活，以清除治病微生物，引起持續(xù)的炎癥狀態(tài)，造成炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）高表達(dá)，從而造成非特異性的炎性損傷[5、6]；一些學(xué)者將其納入血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的一部分[7]；還有學(xué)者認(rèn)為該癥是一種與多基因紊亂相關(guān)的自發(fā)性炎癥性骨炎[8]。鑒于本病臨床上少見，病因尚不明確，缺乏大樣本的臨床對(duì)照研究，對(duì)該病的治療仍然是經(jīng)驗(yàn)性治療，偶有小樣本的臨床試驗(yàn)，至目前為止，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指南，治療的目標(biāo)主要是緩解系統(tǒng)癥狀?？股亍⒎晴摅w抗炎藥（NSAID）、糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑、雙膦酸鹽、中醫(yī)藥和外科手術(shù)都有用于治療本病的報(bào)道。本文對(duì)該癥的治療方法及進(jìn)展做以下綜述。一、抗生素根據(jù)痤瘡丙酸桿菌感染的假說(shuō)，抗生素藥物的應(yīng)用，特別是林可霉素、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)脂類藥物治療下頜骨受累的患者取得了較好的臨床療效[9]。來(lái)自法國(guó)[10]和意大利[11]的報(bào)道也指出，部分患者從抗生素治療中獲益。近期一項(xiàng)德國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)[12]，27例SAPHO綜合征患者中，14例骨活檢均發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌，另外13例沒有進(jìn)行骨活檢，均給予16周的抗生素治療（包括阿奇霉素、克林霉素、強(qiáng)力霉素），16周后發(fā)現(xiàn)皮膚和骨損害的活動(dòng)性均明顯下降；從16周到28周停用抗生素，疾病再次復(fù)發(fā)；并且第1周與第28周比較，無(wú)顯著性差異。提示應(yīng)用抗生素治療期間，病情似乎得到了控制，停用抗生素后病情復(fù)發(fā)，考慮SAPHO綜合征可能屬于需要長(zhǎng)期治療的炎癥性關(guān)節(jié)病范疇。目前大多學(xué)者認(rèn)為抗生素能減輕疾病活動(dòng)，可能是由于本病自發(fā)緩解的過(guò)程，并沒有證據(jù)表明抗生素在治療本病時(shí)有明顯的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，也不能證明其有效。目前越來(lái)越多的研究也認(rèn)為本病感染可能是個(gè)誘因，真正的機(jī)制在于免疫功能異常激活，因此需要進(jìn)一步的免疫抑制治療。二、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和改變病情抗風(fēng)濕藥非甾體抗炎藥通常作為一線治療，但有至少半數(shù)的患者疼痛不能緩解，不能阻止病情進(jìn)展[11]。對(duì)于非甾體抗炎藥不能控制的病例，通常需要二線治療，包括糖皮質(zhì)激素和改變病情抗風(fēng)濕藥?？诜瓣P(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，通常會(huì)有明顯效果[10]，但有些患者也只是部分緩解，甚至不緩解。有些患者需要口服大劑量糖皮質(zhì)激素次才能緩解，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引起庫(kù)欣綜合征等副作用，而且在糖皮質(zhì)激素減量或停藥的過(guò)程中常出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這類病例就需要應(yīng)用改變病情抗風(fēng)濕藥，如甲氨蝶呤、羥基氯喹、柳氮磺吡啶、金化合物、D-青霉胺、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特等作為二線治療。目前已取得一定的療效，2011年Zhao 等[13]對(duì)上述藥物用法和用量做了總結(jié)（見表1）。但仍有一些患者經(jīng)過(guò)一、二線治療方案無(wú)效，稱為難治性SAPHO綜合征。三、腫瘤壞死因子-α拮抗劑對(duì)于難治性SAPHO綜合征，多主張使用抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑作為三線治療，目前上市的類型，包括英夫利西單抗（商品名類克）、依那西普（商品名益賽普）、阿達(dá)木單抗（商品名修美樂），而且越來(lái)越多的個(gè)例報(bào)道，也印證了其療效。2012年Garcovich等[14]總結(jié)了近年16篇個(gè)例報(bào)道，共有32例患者應(yīng)用TNF-α拮抗劑（見表2），均取得明顯療效。目前認(rèn)為TNF-α拮抗劑多能迅速緩解癥狀，Ben等[15]報(bào)道的 25例SAPHO綜合征的患者（22例用英夫利西單抗、2例用依那西普、1例用阿達(dá)木單抗），治療1次緩解率為64%（16/25），治療2次緩解率為28%（7/25）；但也有TNF-α拮抗劑治療SAPHO無(wú)效的個(gè)例報(bào)道 [16]。大多數(shù)患者可以緩解骨痛，但需要持續(xù)治療。針對(duì)骨損害，目前只有少部分病例進(jìn)行治療前后的影像學(xué)對(duì)照，有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用能改善骨損害病變。但也有研究顯示[17]，即使臨床疾病無(wú)活動(dòng)的表現(xiàn)（骨痛完全緩解），并且持續(xù)應(yīng)用TNF-α拮抗劑，骨損害還是會(huì)持續(xù)存在，甚至出現(xiàn)新發(fā)的骨損害。皮膚損害在治療初期會(huì)迅速緩解，并且在多個(gè)病例中觀察到了持續(xù)緩解[15]。需要注意的是，TNF-α拮抗劑治療后可以出現(xiàn)新發(fā)皮疹，皮疹可表現(xiàn)為多形紅斑、皮膚血管炎、青苔樣皮疹、環(huán)形肉芽腫、濕疹樣皮疹。意大利學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗治療SAPHO綜合征，對(duì)掌跖膿皰病不如對(duì)骨關(guān)節(jié)改善好，甚至可加重皮疹。推測(cè)可能是因?yàn)樵趹?yīng)用TNF-α拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活，使皮膚膿皰病加重。因此聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，可能是合理的解決方案[19]。此外，3種類型的TNF-α拮抗劑在治療中也存在個(gè)體化差異，也就是說(shuō)，若一種TNF-α拮抗劑治療效果不好，換用另一種類型治療患者仍有可能獲益。對(duì)于難治性SAPHO綜合征，建議首選TNF-α拮抗劑作為三線治療藥物。四、雙膦酸鹽SAPHO綜合征由于存在骨炎、滑膜炎、骨肥厚等表現(xiàn)，提示病程中存在高速率的骨重塑。研究證實(shí)雙磷酸鹽具有抑制骨吸收及抗炎的作用：一方面，雙膦酸鹽具有高親和力的骨礦化機(jī)制和持久、強(qiáng)效的抗破骨細(xì)胞的作用；另一方面，體外實(shí)驗(yàn)證明，雙膦酸鹽能減少促炎性細(xì)胞因子，如白介素1β、TNF-α和白介素6的分泌。一些小樣本的研究顯示，靜脈應(yīng)用雙磷酸鹽，特別是氨羥二磷酸二鈉（Pamidronate），可以有效緩解骨痛。2009年Colina等[20]對(duì)氨羥二磷酸二鈉治療SAPHO綜合征進(jìn)行了總結(jié)（見表3），總結(jié)了67例SAPHO綜合征的患者，應(yīng)用雙膦酸鹽治療骨損害的緩解率為80.6%，并推薦在治療難治性SAPHO綜合征時(shí)，給予氨羥二磷酸二鈉60毫克/天、連續(xù)3天的靜脈注射，多數(shù)患者對(duì)治療反應(yīng)很快，個(gè)別患者需要重復(fù)治療。對(duì)于骨重塑的指標(biāo)——特別是血清骨膠原C末端肽（serum cross laps，sCTX），在治療前水平升高，治療中有顯著的下降，可能是治療反應(yīng)良好的表現(xiàn)[21]。有意思的是，在雙磷酸鹽治療過(guò)程中，皮膚的損害也會(huì)好轉(zhuǎn)[15]，但也有不一致的報(bào)道[20]。對(duì)于靜脈注射雙磷酸鹽的SAPHO綜合征患者，可能出現(xiàn)的藥物副作用包括發(fā)燒、流感樣癥狀，甚至出現(xiàn)腎功能受損，近期有研究表明口服雙磷酸鹽同樣有效[22]。五、中醫(yī)藥中醫(yī)對(duì)本病的報(bào)道尚不多 [23-25] ，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[23、24]氣血失和，濕熱毒邪浸淫肌膚，發(fā)為膿皰瘡；流注關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛；治療上多以清熱利濕，涼血解毒為大法。董振華教授依據(jù)經(jīng)絡(luò)理論認(rèn)為[25]，SAPHO綜合征的骨關(guān)節(jié)病變主要累及前上胸壁、頸背、脊柱和骶髂關(guān)節(jié)等部位，均為太陽(yáng)經(jīng)和少陽(yáng)經(jīng)循行部位，認(rèn)為病機(jī)為太少兩感、營(yíng)衛(wèi)氣血失調(diào)，方用柴胡桂枝湯和解樞機(jī)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、通利氣血取得了一定療效。本文作者報(bào)道了我院收治的12例SAPHO綜合征，其中4例患者曾加用中藥治療，癥狀均有所改善，提示中藥有望作為本病治療的新方法[26]。六、外科手術(shù)既往很多SAPHO綜合征的患者進(jìn)行了外科手術(shù)治療，包括去皮質(zhì)術(shù)、碟形手術(shù)及受損骨的部分或全部切除術(shù)，但只有個(gè)別局灶骨受累的病例報(bào)道提示患者從手術(shù)中獲益[27]。目前不推薦行手術(shù)治療，因?yàn)闀?huì)有很高的復(fù)發(fā)率[27]。但當(dāng)下頜骨受累，出現(xiàn)嚴(yán)重的功能受限和感覺喪失時(shí)，可考慮行手術(shù)治療[28]。七、小結(jié)基于以上的文獻(xiàn)報(bào)道，本文作者認(rèn)為，對(duì)SAPHO綜合征的治療，可以考慮選用非甾體抗炎藥（NSAID）作為一線藥物，糖皮質(zhì)激素和改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）作為二線藥物；難治性SAPHO綜合征可以選用抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑和雙膦酸鹽作為三線藥物；抗生素對(duì)本病的治療效果不明確，但在應(yīng)用抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑治療時(shí)，可考慮加用預(yù)防性抗生素治療；還可以考慮聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥治療；不推薦進(jìn)行外科手術(shù)，但當(dāng)下頜骨受累，出現(xiàn)嚴(yán)重功能的受限和感覺喪失時(shí)，可考慮手術(shù)治療。

1961年Windom等首次發(fā)現(xiàn)了骨骼肌肉疾病與聚合性痤瘡之間存在著聯(lián)系。1978年Bjorksten等認(rèn)為慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis．CRMO)與掌跖膿皰病之間存在著聯(lián)系。1987 年Chamot等分析了85 例患者臨床資料后，首次提出以SAPHO 綜合征來(lái)命名一組特殊的癥候群：滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎（synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO），包括骨關(guān)節(jié)損害，伴有或不伴有皮膚損害。2009年[1]全球文獻(xiàn)僅報(bào)道450余例；目前我國(guó)個(gè)例報(bào)道20余例；隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的加深，病例數(shù)也會(huì)越來(lái)越多，本文對(duì)SAPHO做以下綜述，以期待大家能更好的認(rèn)識(shí)本病。一、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及組織病理目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究，文獻(xiàn)報(bào)道多來(lái)自歐洲和日本，歐洲報(bào)道[2]高加索人不超過(guò)1/10000；而日本報(bào)道[3]的發(fā)病率在0.00144/100000。因病例數(shù)少，缺乏大樣本的臨床報(bào)道，Hayem等 [4]報(bào)道120例，發(fā)病年齡多在30歲以前，女性多見；而Yabe等[5]報(bào)道的11例的發(fā)病年齡多在中年?？紤]可能因人種不同，發(fā)病率和發(fā)病年齡也不盡相同。對(duì)于本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有兩種假說(shuō)：一種認(rèn)為本病可能是在遺傳背景下，痤瘡丙酸桿菌感染誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞前炎癥反應(yīng)激發(fā)SAPHO綜合征；另一種[6]認(rèn)為SAPHO 綜合征屬于血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病，與血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病相似，特別是銀屑病關(guān)節(jié)炎，以血清類風(fēng)濕因子陰性、相對(duì)高發(fā)的骶髂關(guān)節(jié)炎、脊柱病變?yōu)樘攸c(diǎn)，但兩種假說(shuō)均未得到證實(shí)。針對(duì)第一種假說(shuō)目前研究較多，首先認(rèn)為本病可能存在某種基因或在某種遺傳背景上發(fā)生。2002年Golla等[7]在CRMO大鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)突變基因，該基因位于18號(hào)染色體上，與機(jī)體的免疫反應(yīng)及凋亡等有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)該基因突變是大鼠CRMO的發(fā)生的重要原因，推測(cè)該基因可能是SAPHO潛在遺傳的基礎(chǔ)。2008年Ferguson等[8]研究一個(gè)具有SAPHO綜合征樣表型的家族，結(jié)果提示本病是在一定基因背景下的天然免疫異常性疾病，提示本病具有遺傳易感性。其次，感染誘發(fā)免疫反應(yīng)，可能是導(dǎo)致發(fā)病的重要原因。近幾年有多篇文獻(xiàn)[9-12]報(bào)道已從SAPHO綜合征患者分離出痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)，認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌感染，能夠觸發(fā)機(jī)體自身非特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)異常激活，來(lái)消除治病微生物，引起持續(xù)的炎癥狀態(tài)，造成炎性細(xì)胞因子IL-1、 IL-8、TNF-a高表達(dá)，從而造成非特異性的炎性損傷。臨床上從患者下頜骨病灶中發(fā)現(xiàn)TNF-a高表達(dá)．并且TNF-a拮抗劑治療有效，也為該觀點(diǎn)提供了依據(jù)。SAPHO綜合征病理特征無(wú)特異性。急性期骨活檢以水腫為主要特征，伴有大量的多核中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞，并有顯著骨膜炎；慢性期以骨質(zhì)硬化、纖維化為主要特征。部分病例中可培養(yǎng)出痤瘡丙酸桿菌。皮膚活檢以假性膿腫為特征，細(xì)菌培養(yǎng)陰性[12]。 二、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查臨床上主要包括皮膚改變和骨骼關(guān)節(jié)改變[2.4.13-15]。骨骼關(guān)節(jié)特征性改變是骨炎和骨肥厚。臨床上主要表現(xiàn)為受累處的疼痛及活動(dòng)受限。以胸骨、鎖骨、胸鎖關(guān)節(jié)、肋骨受累最為多見，在70-90%，表現(xiàn)為前上胸壁處疼痛；脊柱、骶髂關(guān)節(jié)、長(zhǎng)骨和扁骨等處也可受累。典型的皮膚改變主要為膿皰病和座瘡。膿皰病以女性為主，掌跖部膿皰病（表現(xiàn)為手掌和腳掌的黃色皮內(nèi)無(wú)菌膿皰）多見，膿皰性銀屑病較少見。嚴(yán)重的座瘡，以男性多見，可表現(xiàn)為聚合性痤瘡（conglobata）、暴發(fā)性痤瘡（acne fulminans）、化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）等。皮膚改變和骨骼關(guān)節(jié)改變可同時(shí)發(fā)生,也可發(fā)生在骨骼關(guān)節(jié)改變之前或之后（相距幾月到數(shù)年不等），甚至有些病人始終也無(wú)皮膚的改變，所以為診斷本病提供很多難度。長(zhǎng)期病程可導(dǎo)致鎖骨和肋骨肥厚，甚至融合，還可壓迫鄰近神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)引起肢疼痛和水腫，稱“胸出口綜合征”。可伴發(fā)炎性腸病，發(fā)病率約在8%[4. 14]，以克羅恩病多見。影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)骨骼損害的主要方法[13-15]，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)增生和骨炎，主要特點(diǎn)是由慢性骨膜反應(yīng)和皮質(zhì)增生引起的骨肥厚。（1）前上胸壁：前上胸壁是最容易受累的部位，發(fā)生率在60-95%，也是本病特征性表現(xiàn)。臨床上如果懷疑SAPHO，應(yīng)盡早行核素全身骨掃描檢查，99Tcm-MDP全身骨掃描能夠早期較發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)的破壞，國(guó)外報(bào)道[16]敏感性可達(dá)88%。骨掃描提示前上胸壁異常放射性濃聚灶，典型的圖像為“牛頭”征（同時(shí)有胸骨柄體連接與雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)和第一肋胸連接的受累，病變的雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)和第一肋胸連接相當(dāng)于牛角，胸骨柄相當(dāng)于牛顱骨的上半部）。我國(guó)資料[17]敏感性為94%，但典型牛頭征僅20%。（2）脊柱關(guān)節(jié)：脊柱是第二受累的部位，發(fā)生率在32-52%。臨床上以胸椎受累最為多見，其次是腰椎、頸椎。孤立的椎體受累最為常見，發(fā)生率約為58%，但也可見多發(fā)連續(xù)性受累的情況。影像學(xué)主要有以下特征：椎體邊角侵蝕，椎體終板侵蝕、硬化，椎旁骨化，椎間隙變窄，椎體楔形變等。（3）骶髂關(guān)節(jié)：骶髂關(guān)節(jié)受累發(fā)生率在13-52%，通常為單側(cè)發(fā)病，多表現(xiàn)為髂骨側(cè)的骨質(zhì)硬化和骨肥厚，也可出現(xiàn)侵蝕性改變，如發(fā)現(xiàn)中度的單側(cè)發(fā)病的骶髂關(guān)節(jié)炎，臨床上應(yīng)高度懷疑SAPHO綜合征，也可以鑒別血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病。（4）其他：長(zhǎng)骨病變發(fā)生率在30%，好發(fā)于年輕人和小孩，多發(fā)生在股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，腓骨、肱骨、尺骨和橈骨也可受累。扁骨病變發(fā)生率在11%，多發(fā)生在下頜骨和髂骨，下頜骨損害通常表現(xiàn)為單側(cè)的骨硬化，可伴廣泛的骨膜反應(yīng)，周邊軟組織水腫引起痛性腫脹，可累及顳下頜關(guān)節(jié)；髂骨的病變往往與骶髂關(guān)節(jié)病變同時(shí)存在。實(shí)驗(yàn)室檢查多無(wú)明顯的特異性。類風(fēng)濕因子、抗核抗體均陰性?？杀憩F(xiàn)為血白細(xì)胞的輕度升高；血沉、C反應(yīng)蛋白升高；可伴有輕度貧血及血清IgA輕度升高；HLA-B27可以陽(yáng)性[2]。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷、治療和預(yù)后目前國(guó)際上關(guān)于SAPHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚未達(dá)成共識(shí)。1994年Kahn MF 和Khan MA[2]提出SAPHO 綜合征的3 個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮膚表現(xiàn)；（2）急慢性無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎，伴有膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡；（3）無(wú)菌性骨炎伴有一種特征性的皮膚損害。滿足3 個(gè)條件之一即可診斷為SAPHO綜合征。多數(shù)文獻(xiàn)也按照此標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于早期診斷，特別是針對(duì)無(wú)皮膚改變的病人，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格。2003年ACR年會(huì)上Kahn MF做了以下修訂；符合以下任意一條：（1）骨和（或）關(guān)節(jié)病伴有掌跖膿皰?。唬?）骨和（或）關(guān)節(jié)病伴有嚴(yán)重型座瘡；（3）成人孤立的無(wú)菌的骨肥厚或骨炎（痤瘡丙酸桿菌除外）；（4）兒童慢性復(fù)發(fā)性多造型骨髓炎；（5）骨和（或）關(guān)節(jié)病伴有炎性腸病。但同時(shí)要除外反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和腫瘤骨轉(zhuǎn)移，即可診斷為SAPHO綜合征。本病鑒別需從骨感染性疾病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、強(qiáng)直性脊柱炎、彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種疾病相鑒別。骨感染類疾病往往在骨質(zhì)破壞區(qū)內(nèi)常有死骨和軟組織形成。腫瘤骨轉(zhuǎn)移，通常影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。強(qiáng)直性脊柱炎，多發(fā)生在青年男性，HLA-B27陽(yáng)性，多無(wú)皮膚改變，通常不累計(jì)胸骨、鎖骨及胸鎖關(guān)節(jié)。彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥，頸、胸、腰椎受累并有骨橋形成時(shí)易與SAPHO相混淆，然而彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥很少伴有皮膚病變和骨髓炎。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,多以外周對(duì)稱性小關(guān)節(jié)受累為主，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，多不難鑒別。鑒于本病臨床上少見，病因尚不明確，治療上多為經(jīng)驗(yàn)性治療及小樣本的臨床試驗(yàn)，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指南。治療的目標(biāo)應(yīng)本著緩解病人的系統(tǒng)癥狀，而不能單憑影像學(xué)異常。非甾體抗炎藥（NSAID）通常作為首選對(duì)癥治療藥物，但效果反應(yīng)不一。根據(jù)痤瘡丙酸桿菌感染的假說(shuō)，抗生素藥物的應(yīng)用，特別是林可霉素、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)脂類藥物治療下頜骨受累的病人取得了臨床較好的療效[18]。針對(duì)本病可能引起的免疫應(yīng)答，糖皮質(zhì)激素和改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）：如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢素A、沙利度胺等也可見報(bào)道可取得良好療效[19-20]。針對(duì)臨床觀察到的抗腫瘤壞死因子- a的高表達(dá)，抗腫瘤壞死因子-a拮抗劑也表現(xiàn)出良好的臨床療效[21、22]。二磷酸鹽因能抑制破骨細(xì)胞，目前也越來(lái)越多的應(yīng)用到本病，也取得了一定的療效[23、24]。目前多不主張外科手術(shù)治療，因?yàn)閱渭兊墓瞧べ|(zhì)的剝除術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率很高。目前對(duì)于本病的預(yù)后，還缺乏大樣本長(zhǎng)期的臨床觀察。但目前認(rèn)為本病多預(yù)后良好，Hayem等[4]觀察的120例病人中，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重骨骼關(guān)節(jié)并發(fā)癥或殘疾的。Colina M等[14]觀察的71例病人長(zhǎng)期隨訪中，也僅只有2例出現(xiàn)骨骼關(guān)節(jié)的并發(fā)癥。四、展望SAPHO綜合征由于臨床表現(xiàn)的不特異性，影像學(xué)特征的多樣性，以及對(duì)本病的缺乏認(rèn)識(shí)，早期診斷較為困難，需要皮科、內(nèi)科、放射科、外科醫(yī)生綜合分析，準(zhǔn)確及時(shí)的診治，避免不必要的有創(chuàng)檢查和手術(shù)。治療上缺乏大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)，糖皮質(zhì)激素和DMARD的副作用也被很多患者顧慮；抗腫瘤壞死因子-a拮抗劑藥物的長(zhǎng)期治療，還有待觀察；中醫(yī)藥目前對(duì)治療本病也取得一定的療效[25]，有望對(duì)本病的治療做進(jìn)一步補(bǔ)充。參考文獻(xiàn)：[1]Huber CE, Judex AG, Freyschmidt J, et al. 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抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑在SAPHO綜合征治療中的應(yīng)用李忱李菁董振華劉晉河[摘要]目的：SAPHO綜合征屬罕見病，尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，本文旨在探討抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑在本病治療中的作用。方法：對(duì)8例難治性SAPHO綜合征患者的臨床資料、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：8例患者均為女性。7例表現(xiàn)為掌跖膿皰病，1例無(wú)皮膚損害。骨關(guān)節(jié)受累中上胸壁處受累8例，外周關(guān)節(jié)受累6例，骶髂關(guān)節(jié)受累6例，脊柱關(guān)節(jié)受累2例。8例患者均給予非甾體抗炎藥（NSAID），糖皮質(zhì)激素或（和）改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）或（和）雙磷酸鹽，癥狀均無(wú)改善，后加用抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑，癥狀均改善。但在治療過(guò)程中，1例出現(xiàn)皮疹加重，1例出現(xiàn)頜下腺炎；4例停藥后復(fù)發(fā)；3例配合中藥治療，癥狀均不同程度改善。結(jié)論：抗腫瘤壞死因子-α可顯著改善SAPHO綜合征的癥狀，但個(gè)別患者出現(xiàn)皮疹加重，有潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，且停藥后易復(fù)發(fā)；中醫(yī)藥治療本病有一定作用，有望成為治療本病的新方法。[Abstract]Objective Synovitis, acne, pustulosis,hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome is a very rare disease and still lack standardizedtherapy. We analyzed the clinical efficacy of anti-tumor necrosis factor-α (TNF-α)inhibitor therapy in treatment of SAPHO syndrome.Methods We analyzed 8 patients with refractorySAPHO syndrome treating with anti-TNF-α inhibitors, and reviewed cases treatingwith anti-TNF-α inhibitors reported in the literature. Results 8 patients were all female: 7 ofthem had palmoplantar pustulosis, the other one was free of skin lesions．Their osteoarticular manifestations included anterior chest wall involving in 8patients，peripheral joints involving in 6 patients, sacroiliac joints involving in 6patients, and vertebral joints involving in 2 patients. All patients were treated with non-steroidalanti-inflammatory drugs (NSAIDs) as the first-line therapy, and corticosteroid and/ordisease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) as the second-line drug, butthe symptoms cannot be ameliorated. Patients received anti-TNF-α inhibitors as the third-line therapy, and each of them had their symptomsimproved. During the treatment of anti-TNF-α inhibitors, skin rash of 1patient aggravated, and 1 patient developed submandibular sialadenitis. 4patients had disease relapse after cessation of anti-TNF-αinhibitor therapy. 3 patients received Chinese traditional medicine asadditional therapy, and had symptoms improved further.Conclusion Anti-TNF-α inhibitors canameliorate symptoms of SAPHO syndrome patients significantly, but skin rash insome patients aggravate during the treatment. The risk of infection is the mostpotential side-effect of anti-TNF-α therapy. Relapse of disease is not unusualafter the cessation of treatment. Chinese traditional medicine is proved to bevalid in SAPHO syndrome, and would be developed into the potential new therapyof this rare disease.[關(guān)鍵詞]SAPHO綜合征 治療抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑[Key words] synovitis，acne，pustulosis，hyperostosis，osteitis (SAPHO) syndrome；treatment; anti-TNF-αinhibitor1987 年Chamot[1]首次提出以SAPHO 綜合征來(lái)命名一組特殊的癥候群：滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎（synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO）。2009年[2]全球文獻(xiàn)報(bào)道約450余例，我國(guó)多為個(gè)例報(bào)道。臨床上主要以皮膚和骨關(guān)節(jié)損害為主。皮膚損害可表現(xiàn)為掌跖膿皰?。≒almoplantar pustulosis，PPP）、聚合性痤瘡（conglobata）、暴發(fā)性痤瘡（acne fulminans）、化膿性汗腺炎（hidradenitissuppurativa）、毛囊閉鎖三聯(lián)征（Follicular occlusion triadsyndrome）等。骨關(guān)節(jié)損害包括：（1）上胸壁處的胸鎖關(guān)節(jié)骨肥厚癥(sternocostoclavicular hyperostosis，SCCH)，表現(xiàn)為上胸壁處疼痛；（2）骶髂關(guān)節(jié)炎（sacroiliitis，SI），以下腰部、臀部疼痛為主；（3）僵硬的脊柱骨肥厚（ankylosingspinal hyperostosis，ASH），以脊柱關(guān)節(jié)僵硬、疼痛為主；（4）外周關(guān)節(jié)炎（peripheralarthritis，PA ），以外周關(guān)節(jié)如指（趾）、腕、肘、肩、膝、踝、下頜關(guān)節(jié)等疼痛為主。因?yàn)槠溲孱愶L(fēng)濕因子陰性、相對(duì)高發(fā)的中軸關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)受累，有學(xué)者認(rèn)為本病可以歸納在血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病中[3]。治療策略也受血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病啟示：非甾體抗炎藥（NSAID）通常作為首選對(duì)癥治療藥物控制關(guān)節(jié)癥狀，局部外用藥治療皮膚病變作為一線治療；若癥狀控制不滿意，糖皮質(zhì)激素和改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD），如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢素A、沙利度胺等作為二線治療，同時(shí)可以輔助抗生素類物及雙磷酸鹽；若經(jīng)上述治療，病情仍未控制的稱難治性SAPHO綜合征，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑作為三線治療。資料與方法1、一般資料：2010年4月至2012年4月北京協(xié)和醫(yī)院住院及門診就診的資料完整的難治性SAPHO患者共8例（見表1），均為女性，年齡31歲～57歲，平均40.3±8.5歲。骨關(guān)節(jié)損害：SCCH發(fā)生率為100%(8/8)，SI發(fā)生率為75%（6/8），PA發(fā)生率為83.3% (6/8) ，ASH發(fā)生率為25%（2/8）。皮膚損害：7例為PPP，1例無(wú)皮疹，PPP發(fā)生率為87.5%（7/8）。2、方法：8例患者均給予NSAID及局部皮膚外用藥作為一線治療。因癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)加用二線治療：7例給予糖皮質(zhì)激素，7例給予甲氨蝶呤，4例給予柳氮磺胺吡啶，2例給予來(lái)氟米特，2例給予雷公藤多甙，4例輔助雙磷酸鹽。經(jīng)上述癥狀仍不緩解，給予抗腫瘤壞死因子-α拮抗劑作為三線治療，包括英夫利西單抗（商品名類克）、依那西普（商品名益賽普）、阿達(dá)木單抗（商品名修美樂）。用法：英夫利西單抗200mg，分別在0、2、6周各1次，后每8周1次；依那西普25mg，每周2次；阿達(dá)木單抗40mg，每2周1次。結(jié)果初始治療方面：8例中7例給予益賽普作為初始治療，6例癥狀改善（5例在治療2次好轉(zhuǎn)，1例在治療3次好轉(zhuǎn)），1例治療4次無(wú)效改為類克治療、治療1次后癥狀改善；1例給予類克作為初始治療，1次后癥狀改善。維持治療方面：應(yīng)用益賽普治療6例中，1例持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月病情穩(wěn)定；1例應(yīng)用2月、皮疹加重停藥；其余4例維持治療2-3月后停藥，1例病情平穩(wěn)，3例復(fù)發(fā)（1例改為類克治療，1例改為口服中藥治療，1例調(diào)整二線治療方案）。應(yīng)用類克治療2例中，1例因頜下腺炎停藥，后癥狀未復(fù)發(fā)；1例治療3次后停藥復(fù)發(fā)，改為中藥治療。不良反應(yīng)方面：1例出現(xiàn)皮疹加重，1例出現(xiàn)頜下腺炎。目前8例隨訪8月～24月，平均15.6±6.3月，均未見嚴(yán)重骨骼關(guān)節(jié)并發(fā)癥或殘疾的患者。討論：1961年Windom等首次發(fā)現(xiàn)了骨骼肌肉疾病與聚合性痤瘡之間存在著聯(lián)系。1978年Bjorksten等認(rèn)為慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocalosteomyelitis，CRMO)與掌跖膿皰病之間存在著聯(lián)系。1987 年Chamot等分析了85 例患者臨床資料后，首次提出SAPHO綜合征。目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究，文獻(xiàn)報(bào)道多來(lái)自歐洲和日本，歐洲報(bào)道高加索人不超過(guò)1/10000[4]；而日本報(bào)道的發(fā)病率在0.00144/100 000 [5]。對(duì)于本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有兩種假說(shuō)：一種認(rèn)為SAPHO 綜合征屬于血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病，因其血清類風(fēng)濕因子陰性、相對(duì)高發(fā)的中軸關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)受累，可伴隨銀屑病或炎性腸病[3]。一種認(rèn)為本病可能是在遺傳背景下，痤瘡丙酸桿菌感染誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞前炎癥反應(yīng)激發(fā)SAPHO綜合征。已有報(bào)道[6、7]從SAPHO綜合征患者分離出痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)，認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌感染，能夠觸發(fā)機(jī)體自身非特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)異常激活，來(lái)消除致病微生物，引起持續(xù)的炎癥狀態(tài)，造成炎性細(xì)胞因子IL-1、 IL-8、TNF-α高表達(dá)，從而造成非特異性的炎性損傷。不管是前者還是后者，都為TNF-α拮抗劑治療，提供了有力依據(jù)。TNF-α拮抗劑治療也越來(lái)越多的應(yīng)用到臨床，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)如表2。文獻(xiàn)中25例均表現(xiàn)為難治性SAPHO綜合征，既往曾應(yīng)用一、二線治療，癥狀無(wú)緩解。臨床上給予TNF-α拮抗劑作為三線治療。初始治療方面：22例用英夫利西單抗 (infliximab, INF)、2例用依那西普 (etanercept,ETN)、1例用阿達(dá)木單抗 (adalimumab,ADA)；治療1次緩解率為64%（16/25），治療2次緩解率為28%（7/25），治療3次緩解率為8%（2/25）；治療緩解率100%，與我們觀察的8例病人均緩解一致（除1例應(yīng)用4次益賽普治療無(wú)效后改為類克1次治療緩解）。不良反應(yīng)方面：出現(xiàn)支氣管哮喘1例、肺炎1例、過(guò)敏性蕁麻疹1例、銀屑病樣皮疹1例。維持治療方面：多數(shù)患者均給予長(zhǎng)期維持治療，少數(shù)患者癥狀改善后停藥，76%（19/25）持續(xù)緩解；24%（6/25）在治療中或停藥中復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后換用TNF-α拮抗劑的種類，2例部分緩解。值得注意的是，結(jié)合我們和國(guó)外的資料均發(fā)現(xiàn)，TNF-α拮抗劑治療后出現(xiàn)新發(fā)皮疹和存在皮疹加重的現(xiàn)象。文獻(xiàn)也報(bào)道英夫利西單抗治療后的皮疹多在治療后幾個(gè)月出現(xiàn)，可表現(xiàn)為多形紅斑、皮膚血管炎、青苔樣皮疹、環(huán)形肉芽腫、濕疹樣皮疹。意大利學(xué)者也發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗治療SAPHO綜合征，對(duì)掌跖膿皰病不如對(duì)骨關(guān)節(jié)改善好，甚至可加重皮疹[12]。在最近文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，應(yīng)用TNF-α拮抗劑針對(duì)性治療有皮膚表現(xiàn)的120例患者時(shí)，37例皮疹復(fù)發(fā)[19]。推測(cè)一個(gè)可能的原因是在應(yīng)用TNF-α拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活，使皮膚膿皰病加重。因此聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，可能是合理的解決方案[20]。同時(shí)，我們還觀察到1例出現(xiàn)頜下腺炎，文獻(xiàn)中1例出現(xiàn)肺炎，對(duì)于潛在的感染也不能忽視。TNF-α拮抗劑短期療效目前已被普遍認(rèn)可，但長(zhǎng)期療效、合理的療程時(shí)長(zhǎng)以及潛在的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚不能確定。而且TNF-α拮抗劑價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期治療的費(fèi)用也不可忽視。我們觀察的8例中4例因停藥復(fù)發(fā)，3例給予口服中藥治療，癥狀緩解。目前已有中藥治療SAPHO的成功個(gè)例報(bào)道[21]，有望作為本病治療的新方法。綜上所述，我們認(rèn)為對(duì)于難治性SAPHO綜合征，TNF-α拮抗劑有效，并且見效快，但因?yàn)楸静∠鄬?duì)少見，隨機(jī)對(duì)照雙盲的實(shí)驗(yàn)難以進(jìn)行，需要大樣本的病人來(lái)證實(shí)本結(jié)論。同時(shí)治療過(guò)程中皮疹加重和潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)也不能忽視，聯(lián)合應(yīng)用抗生素可能是合理的解決方案。TNF-α拮抗劑長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)格昂貴，針對(duì)我國(guó)國(guó)情，尚不能普及應(yīng)用，急需替代療法，中醫(yī)藥在個(gè)例報(bào)道中已取得一定療效，有望成為本病的新療法。參考文獻(xiàn)：[1]Chamot AM, Benhamou CL, Kahm MF, et al.Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. 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