北京大學(xué)第一醫(yī)院

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疾?。? 小兒腎病
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兒童狼瘡性腎炎的病理分型和治療原則（一）狼瘡性腎炎（LN）的診斷和病理表現(xiàn)：1.狼瘡性腎炎的診斷：在確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的基礎(chǔ)上，患兒有下列任一項腎受累表現(xiàn)者即可診斷為狼瘡性腎炎：（1）尿蛋白檢查滿足以下任一項者：1周內(nèi)3次尿蛋白定性檢查陽性；或24h尿蛋白定量>150mg；或尿蛋白/尿肌酐>0.2mg/mg，或1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）離心尿每高倍鏡視野紅細(xì)胞>5個；（3）腎小球和（或）腎小管功能異常；（4）腎穿刺組織病理活檢異常，符合狼瘡性腎炎病理改變。2.狼瘡性腎炎臨床分型：（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型；（2）急性腎炎型；（3）腎病綜合征型；（4）急進性腎炎型；（5）慢性腎炎型；（6）腎小管間質(zhì)損害型；（7）亞臨床型：系統(tǒng)性紅斑狼瘡兒童無腎臟損害臨床表現(xiàn)，但存在輕重不一的腎臟病理損害。3.狼瘡性腎炎腎臟病理分型：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的兒童狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）腎臟病理標(biāo)準(zhǔn)是以國際腎臟病學(xué)會和腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）2003年版本作為參照標(biāo)準(zhǔn)。（1）腎小球病理變化：I型：輕微系膜性狼瘡性腎炎。光鏡下腎小球正常，但免疫熒光和（或）電鏡可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積。Ⅱ型：系膜增生性狼瘡性腎炎。光鏡下可見單純系膜細(xì)胞不同程度增生或伴有系膜基質(zhì)增多，伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；免疫熒光和電鏡下可見少量上皮下或內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積。Ⅲ型：局灶性狼瘡性腎炎。分活動性（A）或非活動性（C）病變，呈局灶性(受累腎小球<50％)節(jié)段性或球性的腎小球內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月體形成，典型的局灶性的內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜改變。Ⅲ(A)：活動性病變：局灶增生性狼瘡性腎炎。Ⅲ(A/C)：活動性和慢性病變：局灶增生和硬化性狼瘡性腎炎。Ⅲ(C)：慢性非活動性病變伴有腎小球硬化：局灶硬化性狼瘡性腎炎。應(yīng)注明活動性和硬化性病變的腎小球的比例。Ⅳ型：彌漫性狼瘡性腎炎?；顒有曰蚍腔顒有圆∽儭３蕪浡?受累腎小球≥50％)節(jié)段性或球性的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月體性腎小球腎炎，典型的彌漫性內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜病變。Ⅳ型狼瘡性腎炎又分兩種亞型：Ⅳ-S狼瘡性腎炎：即超過50％的腎小球的節(jié)段性病變。（S：節(jié)段性）Ⅳ-G狼瘡性腎炎：即超過50％腎小球的球性病變。（G：球性）若出現(xiàn)彌漫性“白金耳樣”病變時，即使輕度或無細(xì)胞增生的狼瘡性腎炎，也歸入Ⅳ型彌漫性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(A)：活動性病變：彌漫性節(jié)段性增生性狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(A)：活動性病變：彌漫性球性增生性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(A/C)：活動性和慢性病變：彌漫性節(jié)段性增生和硬化的狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(A/C)：活動性和慢性病變：彌漫性球性增生和硬化性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(C)：慢性非活動性病變伴有硬化：彌漫性節(jié)段性硬化性狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(C)：慢性非活動性病變伴有硬化：彌漫性球性硬化性狼瘡性腎炎。（2）腎小管損害：腎小管損害的病理表現(xiàn)包括腎小管上皮細(xì)胞核固縮、腎小管細(xì)胞壞死、腎小管細(xì)胞扁平、腎小管腔內(nèi)有巨噬細(xì)胞或上皮細(xì)胞、腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥和腎間質(zhì)纖維化。（3）血管損傷：①狼瘡性血管病變：表現(xiàn)為免疫復(fù)合物（玻璃樣血栓、透明血栓）沉積在微動脈腔內(nèi)或葉間動脈，也稱為非炎癥壞死性血管病。②血栓性微血管?。号c狼瘡性血管病變在病理及臨床表現(xiàn)上相似，其鑒別要點為存在纖維素樣血栓。③壞死性血管炎：動脈壁有炎癥細(xì)胞浸潤，常伴有纖維樣壞死。④微動脈纖維化：微動脈內(nèi)膜纖維樣增厚不伴壞死、增殖或血栓形成。（4）增生性狼瘡性腎炎的活動指數(shù)和慢性指數(shù)：對增生性狼瘡性腎炎，在區(qū)分病理類型的同時，應(yīng)評價腎組織的活動指數(shù)和慢性指數(shù)，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。如果活動指數(shù)值≥11/24分，是積極使用激素沖擊和免疫抑制劑治療的指征，慢性指數(shù)值≥3/12分，則預(yù)示著預(yù)后不良，容易進展為終末期腎臟病（End-stagerenaldisease，ESRD）（下圖）。增生性狼瘡性腎炎活動指數(shù)和慢性指數(shù)量化表（二）狼瘡性腎炎的治療（1）治療原則：狼瘡性腎炎臨床表現(xiàn)與病理類型具有一定的對應(yīng)關(guān)系，但并不完全平行。因此，不推薦以臨床表現(xiàn)作為制定治療方案的依據(jù)。確診為狼瘡性腎炎者應(yīng)盡早行腎活檢，以利于依據(jù)不同腎臟病理特點制定治療方案。（2）治療目標(biāo)：①長期保護腎功能，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，避免治療相關(guān)的損害，改善生活質(zhì)量和生存率；②病情完全緩解：尿蛋白/肌酐比值<0.2mg/mg，或24h尿蛋白定量<150mg，鏡檢尿紅細(xì)胞不明顯，腎功能正常；病情部分緩解：尿蛋白降低≥50%，非腎病范圍；血肌酐穩(wěn)定（±25%）或改善，但未達正常水平。③治療目標(biāo)最好在起始治療后6個月達到，最遲不能超過12個月。（3）治療策略①一般性治療羥氯喹是狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)治療藥物，劑量：4~6mg/(kg·d)；控制高血壓和尿蛋白：對于合并有蛋白尿伴或不伴高血壓的患兒，腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑]均應(yīng)作為首選藥物。②針對不同病理類型的治療方案：a.Ⅰ型和Ⅱ型狼瘡性腎炎：患兒只要存在蛋白尿，應(yīng)加用潑尼松治療，并按臨床活動程度調(diào)整劑量和療程。b.增殖性（Ⅲ型和Ⅳ型）狼瘡性腎炎：增殖性狼瘡性腎炎是一種進展性疾病?？傮w來時，增殖性狼瘡性腎炎預(yù)后較差。Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡性腎炎的治療傳統(tǒng)分為的誘導(dǎo)緩解治療和維持治療兩個階段。誘導(dǎo)緩解治療療程為一般6個月，個別更長，若病情穩(wěn)定且達到部分緩解或完全緩解，則進入維持治療；若治療反應(yīng)差，則選擇其他誘導(dǎo)緩解治療的替代方案。維持治療療程為不少于3年，對于達到部分緩解的患兒可能需繼續(xù)維持治療更長時間。誘導(dǎo)緩解治療階段：一般6個月，首選糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺沖擊治療。維持治療階段：糖皮質(zhì)激素減量；在完成6個月的誘導(dǎo)緩解治療后呈完全反應(yīng)者，停用環(huán)磷酰胺；在最后一次使用環(huán)磷酰胺后2周加用其他免疫抑制劑序貫治療，首推嗎替麥考酚酯（MMF），其次可選用硫唑嘌呤。c.Ⅴ型狼瘡性腎炎：表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿且腎功能穩(wěn)定的單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，使用羥氯喹、ACEI及控制腎外狼瘡治療。表現(xiàn)為大量蛋白尿的單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，除使用ACEI，尚需加用糖皮質(zhì)激素及以下列任意一種免疫抑制劑，即MMF、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）。對于Ⅲ+V和Ⅳ+Ⅴ型的狼瘡性腎炎可采用潑尼松+MMF+他克莫司或潑尼松+環(huán)磷酰胺+他克莫司的多靶點聯(lián)合治療。d.Ⅵ型狼瘡性腎炎：具明顯腎衰竭者，予以腎替代治療（透析或腎移植）。③狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)的治療：急性加重時先甲潑尼龍沖擊，隨后口服潑尼松及逐漸減量；對完全緩解或部分緩解后復(fù)發(fā)的狼瘡性腎炎患兒，建議使用原來治療有效的誘導(dǎo)緩解及維持治療方案。④難治性狼瘡性腎炎的治療：難治性狼瘡性腎炎定義為：一種以上免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和環(huán)孢素)治療6個月無應(yīng)答或維持治療期復(fù)發(fā)，腎臟病理改變或抗體持續(xù)陽性。經(jīng)多種方案治療（如糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺沖擊，或糖皮質(zhì)激素加霉酚酸酯等治療3個月）后仍無效的狼瘡性腎炎患兒，建議在繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，將霉酚酸酯+他克莫司聯(lián)用，或使用利妥昔單抗，每次劑量375mg/m2，采用每周靜脈注射1次,可用2～4次。貝利尤單抗：目前貝利尤單抗獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)可用于5歲及以上系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）兒童的治療，包括狼瘡性腎炎（LN）的治療。通常用于中度活動性患兒。對于活動性SLE患兒，在激素和（或）免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注貝利尤單抗（10mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次）可降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險和激素用量，提高臨床緩解率，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括感染、消化道反應(yīng)、肌肉骨骼系統(tǒng)損傷、輸液反應(yīng)等。
兒童慢性腎臟病伴發(fā)生長發(fā)育障礙的部分機制和干預(yù)治療為什么腎臟病兒童要關(guān)注身高？可能許多家長有一個誤區(qū)，認(rèn)為腎臟病只影響腎臟的功能，其實腎臟病還會影響兒童的生長發(fā)育。兒童慢性腎臟病會導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生，其中生長障礙是慢性腎臟病兒童比較常見的并發(fā)癥之一。在青春期之前接受透析的孩子當(dāng)中，大約有40%的男孩身高低于161cm，40%的女孩身高低于150cm。雖然有些兒童的病情并沒有進展至終末期腎臟病，或需要腎臟替代治療（血液透析治療）的情況，但是長高也可能會比正常孩子慢很多。因為腎臟病可能會從多個方面影響生長發(fā)育：1.營養(yǎng)不良腎臟病兒童會有蛋白尿，營養(yǎng)成分從尿中丟失。腎臟功能降低可能會影響消化功能，營養(yǎng)攝入就不足。而且慢性腎臟病兒童蛋白質(zhì)合成減少，消耗增加，也會導(dǎo)致營養(yǎng)不良。兒童在生長發(fā)育期間，能量和營養(yǎng)需求量大，因此各方面原因綜合會導(dǎo)致生長發(fā)育障礙。2.腎性貧血正常腎臟可以分泌促紅細(xì)胞生成素，主要作用是促進紅細(xì)胞的生成。腎臟病的不斷發(fā)展會導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素分泌減少，紅細(xì)胞長期生成不足，就會出現(xiàn)貧血。當(dāng)機體處于貧血狀態(tài)時，消化系統(tǒng)的血液供應(yīng)會減少，而胃腸的營養(yǎng)供給減少，就可能會出現(xiàn)功能減退的情況，影響兒童飲食攝入。貧血導(dǎo)致氧氣運輸減少，骨骼組織缺氧，而且紅細(xì)胞內(nèi)鐵元素的流失也會增加，進而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，因此影響生長發(fā)育。3.鈣磷代謝紊亂慢性腎臟病兒童可以出現(xiàn)腎性骨病和鈣磷代謝紊亂，骨骼發(fā)育與鈣磷離子息息相關(guān)。4.生長激素軸異常慢性腎臟病兒童會出現(xiàn)生長激素會相對不足。5.性激素軸異常慢性腎臟病孩子會出現(xiàn)不同程度的性激素分泌異常，導(dǎo)致性發(fā)育和青春發(fā)育延遲。6.糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素是兒童腎臟的常用藥物。長期服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致下丘腦促性腺激素釋放促性腺激素釋放激素減少，垂體前葉分泌生長激素和促性腺激素減少，抑制肝臟合成胰島素樣生長因子1，干擾胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白合成，影響生長激素發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素還會導(dǎo)致兒童體內(nèi)脂肪的異常分布，發(fā)生肥胖，肥胖也是影響生長發(fā)育的因素之一。如何去治療腎臟病合并身材矮小?兒童腎臟病引發(fā)矮小與多種因素相關(guān)，因此我們需要在全面綜合評估后再給予適當(dāng)?shù)闹委煷胧３死^續(xù)治療腎病本身外，還需要其他干預(yù)方式，包括：1.補充營養(yǎng)慢性腎臟病兒童在接受健康同齡兒童推薦的膳食能量攝入量，可正常生長。對于體重和生長不理想的患兒建議能量攝入在推薦范圍的上限。蛋白質(zhì)是細(xì)胞和器官維持正常功能的基本組成部分。當(dāng)腎功能下降時，蛋白質(zhì)攝入過多會導(dǎo)致腎臟高濾過，同時蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的產(chǎn)物會體內(nèi)蓄積，從而損傷靶器官。但低蛋白質(zhì)飲食可能會導(dǎo)致營養(yǎng)不良、發(fā)育不良和蛋白質(zhì)能量消耗，應(yīng)避免在慢性腎臟病早期限制蛋白質(zhì)攝入。2.定期復(fù)查，評估疾病進展和并發(fā)癥的發(fā)生定期至醫(yī)院復(fù)診，監(jiān)測病情控制情況，比如鈣磷代謝、甲狀旁腺功能、貧血等，及時發(fā)現(xiàn)癥狀并干預(yù)治療。3.補充外源性生長激素在改善營養(yǎng)狀況、糾正貧血、糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、糾正代謝性酸中毒、提高透析充分性等基礎(chǔ)上，如動態(tài)評估后仍存有生長障礙可考慮加用外源性生長激素。在接受腎移植的慢性腎臟病兒童，如果1年內(nèi)沒有追趕生長，可在移植1年后開始生長激素治療。自20世紀(jì)90年初開始有多項隨機對照試驗、隊列研究結(jié)果表明生長激素治療可有效提高慢性腎臟病兒童生長速率，改善身高。參考文獻：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組,中華兒科雜志編輯委員會.兒童慢性腎臟病生長障礙診治循證指南[J].中華兒科雜志,2022,60(09)：869-876.?關(guān)注生長發(fā)育掃描梧桐成長二維碼：?0-18歲男童女童身高體重百分位數(shù)值表：如有疑問可隨時咨詢醫(yī)生：?