肝病科

核苷（酸）類似物是重要的慢乙肝治療藥物，也是目前應(yīng)用廣泛的抗乙肝病毒藥。這類藥物有比較好的抗乙肝病毒作用，能夠抑制乙肝病毒復(fù)制，表現(xiàn)為能較快的使血液中乙肝病毒水平下降或轉(zhuǎn)陰，通過長期維持治療能夠穩(wěn)定病情。不過，部分患者接受核苷（酸）類似物治療不能取得這樣的療效，在醫(yī)學(xué)上這種情況被稱作應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答，具體而言就是核苷（酸）類似物治療中依從性良好，堅(jiān)持服藥的患者，治療24周乙肝病毒較基線（即開始治療時(shí)）下降幅度大于2log10IU/ml，但仍可以檢測到。需要注意的是，雖然在醫(yī)學(xué)定義上，應(yīng)答不佳已排除了依從性問題，不過在臨床中所謂的療效不好，應(yīng)答不佳卻往往與病友們的服藥習(xí)慣有關(guān)，漏服或擅自停藥是療效損失的一大原因，因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)療效不好時(shí)，首先要回顧是否有這方面的問題，努力改進(jìn)，保障療效。如果療效不好，但不存在服藥問題的，是真正的應(yīng)答不佳。核苷（酸）類似物目前有5個(gè)藥物，這5個(gè)藥物可以分為兩類：強(qiáng)效高耐藥基因屏障的恩替卡韋和替諾福韋和低效低耐藥基因屏障的拉米夫定、阿德福韋與替比夫定。前者病毒學(xué)應(yīng)答率較高，后者出現(xiàn)應(yīng)答不佳的情況則相對較多。因此，國內(nèi)外指南都推薦初治時(shí)就優(yōu)先采用恩替卡韋或替諾福韋治療，對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋的患者，如果治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，要改用替諾福韋或加用阿德福韋治療。然而，對于恩替卡韋或替諾福韋應(yīng)答不佳者，是否需要調(diào)整治療方案，目前還沒有一致的治療建議。不過，有一些研究結(jié)果提示，對于核苷（酸）類似物應(yīng)答不佳者，加用或者是換用長效干擾素治療也能改善療效，這種治療方案被一些專家稱為“雪中送炭 ”，正引起越來越多的關(guān)注。

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行性強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。全球肝硬化和HCC患者中由HBV感染引起的比例分別為30%和45%，我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性CHB患者的比例有所上升。而抗病毒治療的適應(yīng)癥主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度來決定，同時(shí)結(jié)合患者的年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否啟動(dòng)抗病毒治療。動(dòng)態(tài)的評估比單次的檢測更具有臨床意義。對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議觀察3~6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可建議考慮抗病毒治療。但要同時(shí)滿足以下條件：1、HBV DNA 水平：HBeAg陽性患者。HBV DNA≥20000IU/mL；HBeAg陰性患者,HBV DNA≥2000IU/mL；2、ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2*ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10*ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2*uln< span="">。普通IFN-a治療CHB患者具有一定的療效。PegIFN-a相較于普通IFN-a能取得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生化應(yīng)答率。多項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)顯示：HBeAg陽性患者的CHB患者，采用PegIFN-a-2a 180μg/周治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率為32%~36%，其中基線ALT2~5倍ULN停藥24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.8%。ALT5~10倍ULN患者為61.1%。停藥24周時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)換率為2.3~3%。 對HBeAg陰性CHB患者（60%為亞洲人）用PegIFN-a-2a治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBV DNA<2000IU/mL的患者為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBeAg消失率在停藥后24周時(shí)為3%，停藥至3年時(shí)增加至8.7%，停藥5年增加至12%，有研究顯示延長PegIFN-a療程至2年可提高治療應(yīng)答率，降低肝硬化、肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。就目前而言，核苷（酸）類似物廣泛使用，長效干擾素在幫助核苷（酸）類似物經(jīng)治患者縮短療程，增加停藥的可能方面起到一定的作用?？梢哉f目前部分長期使用核苷類患者改用或聯(lián)合長效干擾素治療是有益無害的，值得嘗試。當(dāng)然提醒一下各位患友，目前多種治療方法都在嘗試，希望找到捷徑以縮短治療療程，提高療效。

干擾素與核苷類藥物能相互換用嗎？干擾素與核苷類藥物是慢乙肝抗病毒治療的兩類主要用藥，這兩類藥物性質(zhì)不同。核苷類通常需長期治療，干擾素是固定療程治療。許多患者在開始治療時(shí)沒有考慮周全，先用了核苷類藥物，待知道需要長期治療后又后悔想改用干擾素。這還來得及嗎？這兩類藥物可以互換嗎？已經(jīng)在服用核苷類藥物能改干擾素嗎？慢乙肝的發(fā)生發(fā)展與慢乙肝病毒和機(jī)體免疫的相互作用密切相關(guān)，核苷類藥物的作用是直接對抗病毒，由于缺乏免疫作用，停藥后藥效就消失了，乙肝病毒會(huì)再次復(fù)制，疾病也就隨之復(fù)發(fā)。那么初始選擇了核苷就只能面臨長期服藥這一條路嗎？想要停藥能否改用長效干擾素？為了最大程度的提高患者獲得停藥后持久應(yīng)答的機(jī)會(huì)，初始接受長效干擾素治療是較為適合的選擇。有國外權(quán)威指南就推薦慢乙肝治療的一線用藥方案應(yīng)為長效干擾素治療。不過，現(xiàn)在已經(jīng)有研究結(jié)果顯示，正在服用核苷類藥物的慢乙肝患者可以通過接受長效干擾素治療縮短療程，實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答。換用長效干擾素有兩種方案：一種是在原來的核苷類藥物治療的基礎(chǔ)上加用干擾素，另外一種是直接將原來的核苷類藥物換成干擾素治療。核苷類經(jīng)治患者接受干擾素治療如果出現(xiàn)了e抗原轉(zhuǎn)換并經(jīng)鞏固治療后，可以考慮停藥。什么時(shí)機(jī)改用干擾素呢？根據(jù)目前的研究結(jié)果，接受核苷類藥物治療后應(yīng)答良好，尤其是病毒轉(zhuǎn)陰且e抗原清除的患者換用長效干擾素治療的療效較好，例如NEW SWITCH研究結(jié)果顯示，這類患者換用長效干擾素治療1年后，表面抗原清除率接近20%，而且表面抗原低水平(<1000IU/ml)的比率接近60%，這些患者停藥后持久應(yīng)答的幾率非常高。有人形象的把干擾素對這類患者的療效成為“錦上添花”。對于其他患者，例如核苷類治療后耐藥的患者以及已經(jīng)發(fā)生了停藥復(fù)發(fā)的患者，干擾素的作用更像是“雪中送炭”，不過相關(guān)研究還比較有限，療效有待驗(yàn)證?？傊絹碓蕉嗟难芯孔C實(shí)，長效干擾素治療核苷經(jīng)治患者有助改善療效，尤其是縮短療程，爭取實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答。即使不能實(shí)現(xiàn)理想的療效，患者也仍然可以繼續(xù)原方案治療，有益無害。