血管外科

“血管年度峰會STAR2019 - 2020 ”于2020年1月3日-4日在中國北京成功召開，本屆大會旨在促進我國血管相關(guān)領(lǐng)域醫(yī)生相互學習、溝通和共同進步，交流和探討血管疾病相關(guān)領(lǐng)域熱點、難點問題和最新進展，推廣、應用血管疾病診療相關(guān)指南，規(guī)范血管疾病診療手段，提高血管疾病患者生活質(zhì)量和健康水平，造福廣大血管疾病患者，推動我國血管領(lǐng)域健康服務(wù)事業(yè)的發(fā)展。 期間，血管資訊特邀火箭軍總醫(yī)院血管外科卞策教授進行了獨家專訪，下面讓我們一睹為快！ 問：您好卞教授，此次大會您為大家?guī)砹恕堕T靜脈血栓的外科治療》，您可以和我們分享一下您的臨床經(jīng)驗嗎？ 門靜脈血栓形成（PVT）是指發(fā)生于門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓。門靜脈血栓是臨床上較為常見的疾病，多種原因皆可引發(fā)，最常見的是肝硬化繼發(fā)的門靜脈血栓，其他原因如血液高凝狀態(tài)、感染、腫瘤、包括外科手術(shù)、創(chuàng)傷等原因都可以造成門靜脈血栓形成。 據(jù)現(xiàn)有文獻統(tǒng)計，肝硬化患者并發(fā)門靜脈血栓的比例為6%~26%；一項針對1200多例肝硬化患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪一年、三年、五年的過程中，肝硬化患者門靜脈血栓形成率達到17%；一項對20多萬的病人進行尸檢的統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化門靜脈血栓形成的比例達到6.5%，所以門靜脈血栓形成的發(fā)病率遠超出我們的想象。 對于這類疾病而言，臨床遇見門靜脈血栓形成的患者，首先需要明確疾病分期：急性期、亞急性期還是慢性期。如果是慢性期患者，影像學多表現(xiàn)為門靜脈海綿樣變，由于門靜脈周圍大量的側(cè)枝循環(huán)形成，此時想要通過外科手術(shù)將門靜脈的主干解剖分離取出血栓是很困難的，因為門靜脈主干已經(jīng)完全機化，血栓形成的早期可以通過介入治療進行干預。 目前臨床對于門靜脈血栓的治療方法主要包括： 抗凝治療：目的是預防血栓再次形成，可以應用肝素，低分子肝素，新型口服抗凝藥，阿司匹林，波立維等多種抗凝、抗血小板藥物治療，一般情況下口服抗凝藥物時間不少于6個月； 溶栓治療：臨床上常用的藥物是尿激酶，過去是全身靜脈滴注尿激酶，現(xiàn)代多采用局部注射的方法，以達到溶解血栓的目的； 介入治療：尤其對于早期的門靜脈血栓形成，目前有多種介入治療方式，如經(jīng)頸靜脈門體靜脈分流術(shù)（TIPS技術(shù)）、Angio-JET吸栓技術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺術(shù)、腸系膜上動脈置管溶栓等技術(shù)； 手術(shù)治療：盡管隨著器械的研發(fā)、介入治療技術(shù)的多樣化，但仍然有很大一部分血栓沒有得到溶解，因此對于廣泛血栓形成或合并腸管壞死、大出血的患者，常采用手術(shù)取栓、結(jié)扎出血血管及切除壞死腸管等治療手段。 門靜脈血栓的外科治療對避免患者今后出現(xiàn)繼發(fā)門脈高壓、脾大、脾功能亢進、食管胃靜脈曲張、消化道出血等都是非常有幫助的。 問：您可以和我們談一談今后該采取哪些合理的方法預防門靜脈血栓的發(fā)生和進展呢？ 在這一方面，以門靜脈血栓形成最常見的一類人群，即肝硬化門脈高壓的病人為例，這類病人首先由于肝內(nèi)細胞結(jié)構(gòu)的變化，包括肝竇主要結(jié)構(gòu)紊亂，造成門靜脈血進入肝臟通道受到影響，血流淤阻，結(jié)合本身血液的高凝狀態(tài)，所以導致特別容易形成血栓。 如此一來，可以提前在一些方面注意進行合理預防： 第一，病因篩查，防止遺漏。早在一百多年前德國病理學家Rudolf Virchow就已明確提出血栓形成的三要素：血流、血管壁和血液成分，俗稱Virchow三要素。任何導致血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷或血液高凝狀態(tài)的疾病或情況，均可導致靜脈血栓發(fā)生。所以對于這類病人，從病因?qū)W上首先要篩查有無易栓癥的病史，比如有無先天性蛋白C、蛋白S缺乏、抗磷脂抗體綜合癥等，明確有無凝血功能異常。 第二，定期隨訪，提前干預。針對門脈高壓的病人，一定要定期隨訪，包括通過胃鏡、增強ct來了解有無明顯的食管胃底靜脈曲張及其出血風險，必要時可以通過介入治療或者外科手術(shù)解除門脈高壓，消除門脈血流瘀滯，這是預防血栓非常重要的舉措。 第三、警惕誘因，合理抗凝。很多門脈高壓的病人形成血栓往往存在誘發(fā)因素，比如嚴重的腹腔內(nèi)感染、開腹手術(shù)、門脈斷流手術(shù)、脾切除術(shù)等，術(shù)后短時間內(nèi)，病人的血小板會迅速飆升，導致血液處于高凝狀態(tài)，非常容易誘發(fā)門脈血栓，所以此時術(shù)后要合理的給予抗凝治療等手段進行預防。 這些措施并不全面，但都是預防門靜脈血栓形成的辦法之一，臨床可以在以上方面進行合理預防。 謝謝卞教授，門靜脈血栓患者圍手術(shù)期該如何有效預防并發(fā)癥的發(fā)生呢？ 圍手術(shù)期并發(fā)癥的預防，以肝硬化病人為例，出現(xiàn)門靜脈血栓，需要注意： 第一：術(shù)前抗凝注意用藥用量與時機。早期需要積極采用抗凝溶栓治療，而如果病人既往存在明顯的食管胃底靜脈曲張，有過消化道出血病史，此時藥物用量需要嚴格控制，在抗凝溶栓的同時，防止再次出血，一旦再出血治療會非常矛盾，因為合并消化道出血需要以止血為主，給予大量止血藥的同時會加重門靜脈血栓的情況。 第二：術(shù)中嚴格遵守操作規(guī)范。無論采用介入治療還是手術(shù)治療，手術(shù)過程中一定要嚴格按照手術(shù)操作規(guī)范，避免意外損傷，包括TIPS手術(shù)，進行門靜脈穿刺時要避免防止刺穿膽囊、腸管等周圍臟器，以免造成不必要的感染，使治療更加復雜。門靜脈外科手術(shù)是一個高風險手術(shù)，需要一個手術(shù)團隊的嚴密配合。門靜脈的血流量非常大，每分鐘的血流量能夠達到1200~1800ml，這是文獻對于門靜脈的流量統(tǒng)計。所以門靜脈不論是切開取栓，還是介入取栓，術(shù)中一定要做到： 術(shù)野清楚，以控制出血為前提完成手術(shù)； 血源充足，包括血液回收機、充分的紅細胞、血漿等血制品。 第三：術(shù)后并發(fā)癥預防。積極抗感染，如脾切除術(shù)后的病人容易繼發(fā)感染，因為脾臟是個免疫器官，脾切除后病人的免疫功能會短暫的受到影響，此時需要給予廣譜的抗菌素來預防感染（爆發(fā)性的感染），這是在圍手術(shù)期預防并發(fā)癥的措施之一。如果采用分流手術(shù)，要掌握分流口的血管直徑，避免分流量過大，因為肝硬化門脈高壓這類病人往往肝臟的儲備功能較差，隨著病情的進展，代償能力下降，可提前給予氨基酸等藥物治療、保持大便通暢等方法，防止如肝性腦病這類嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。 卞策教授 火箭軍總醫(yī)院(原第二炮兵總醫(yī)院)心臟大血管外科主任、主任醫(yī)師，副教授，1992年畢業(yè)于中國醫(yī)科大學臨床醫(yī)學系，曾在郵電總醫(yī)院血管外科工作。師從汪忠鎬院士從事血管外科領(lǐng)域的臨床及基礎(chǔ)研究工作。1998年赴美學習，在Johns Hopkins University醫(yī)學院，先后師從世界知名的血管外科專家Williams教授、心血管病專家Rade教授，從事有關(guān)血管內(nèi)膜增生機理，基因治療方面的研究，研究成果發(fā)表于Circulation, Circulation Research，Blood等國際心血管領(lǐng)域核心雜志。2007年受聘于University of California San Diego (UCSD) 任外科學系助理課題科學家，負責籌建外科系動物模型中心，繼續(xù)從事血管內(nèi)皮細胞增生，創(chuàng)傷及炎癥反應方面的研究， 指導博士研究生及住院醫(yī)生的科研工作。2008年回國，現(xiàn)為火箭軍總醫(yī)院(原第二炮兵總醫(yī)院)心臟大血管外科主任。 現(xiàn)任：中國微循環(huán)學會周圍血管疾病專業(yè)委員會副主任委員、歐美同學會醫(yī)師分會血管專業(yè)委員會副主任委員、白求恩公益基金會血管外科專業(yè)委員會秘書長、中華醫(yī)學會醫(yī)學工程學分會血管外科與組織工程專業(yè)委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會血管外科醫(yī)師分會委員、北京醫(yī)學會血管外科專業(yè)委員會常委、中國血管外科雜志（電子版）編委、中華血管外科雜志編委、中華少年兒童慈善基金會天使媽媽基金醫(yī)學顧問、中華醫(yī)學會會員、Member of Asia Vascular Surgery Association、Member of the International Association of Budd -Chiari Syndrome、Member of American Society of Gene Therapy、Member of American Heart Association、Member of American Stroke Association. https://mp.weixin.qq.com/s/mCILkF1ThqEXPbNHVzMsDQ

第一節(jié) 概述 原發(fā)性血小板增多癥（Primary Thrombocytosis，PT）亦稱特發(fā)性血小板增多癥（Essential Thrombocytosis，ET）或出血性血小板增多癥（Hemorrhagic Thrombocytosis）。系克隆性多能干細胞疾病，是骨髓增殖性疾病的一種。其特征是骨髓巨核細胞過度增生，外周血中血小板數(shù)量明顯增多且伴有質(zhì)量異常。臨床上主要表現(xiàn)為自發(fā)性出血傾向和/或血栓形成；約半數(shù)病人可有脾腫大。原發(fā)性血小板增多癥于1920年由Di Guglielmo首先報道。本病發(fā)病率低，過去認為本病為所有骨髓增殖性疾病中最少見的一種。但近年的研究發(fā)現(xiàn)本病并非少見，甚至高于真性紅細胞增多癥。據(jù)Phekoo報道的一組826例慢性骨髓增殖性疾病病例本病約占慢性骨髓增殖性疾病的36%。1999~2000年度歐洲標準人口統(tǒng)計（ESP）和世界標準人口統(tǒng)計（WSP）報告的PT在所有人群中的標準發(fā)病率分別為1.65/10萬和1.13/10萬。國內(nèi)發(fā)病情況不詳，北京協(xié)和醫(yī)院1938~1995年共僅診治本病22例。本病發(fā)病年齡范圍廣泛，從2歲到90歲患者均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡60歲，好發(fā)于50~70歲之間。據(jù)英國東南部地區(qū)的一組資料顯示其發(fā)病年齡為21~99歲，平均年齡為73歲，小于65歲以下者占31%。各年年齡組的發(fā)病情況分別為16~24歲組為0.07/10萬，25~34歲組為0.37/10萬，35~44歲組為1.26/10萬，45~54歲組為1.3/10萬，55~64歲組為2.52/10萬，65~74歲組為6.51/10萬，75~84歲組為12.82/10萬，85歲以上組為11.1/10萬。原發(fā)性血小板增多癥顯示為女性發(fā)病為主的骨髓增殖性疾病，男：女約為0.76：1。第二節(jié) 病因及發(fā)病機理一、病因發(fā)病機理1、 對病因的研究：本病病因不明。① 、通過對G6PD同功酶的研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性血小板增多癥患者的紅細胞、中性粒細胞和血小板僅有一種同功酶，而非造血細胞如纖維母細胞則具有A型和B型兩種G6PD同功酶，呈雜合型表現(xiàn)。因而認為本病是一種多能干細胞的克隆性疾病。另外，本病與其他骨髓增殖性疾病有密切的關(guān)系，可共同存在和互相轉(zhuǎn)化，亦提示本病的病變發(fā)生在多能干細胞水平。由于多能干細胞的異常，導致骨髓中的巨核細胞持續(xù)增殖，血小板產(chǎn)率平均可為正常人的6倍，加上過多的血小板從脾和肝臟儲存部分釋放入周圍血液，且本病患者的血小板壽命大多在正常范圍，因此，導致血小板計數(shù)明顯增高。② 、對酪氨酸激酶的分子學研究：新近的研究表明，JAK2作為具有酪氨酸激酶活性的激酶系統(tǒng)，在骨髓增殖性疾病的發(fā)病中具有十分重要的作用。當發(fā)生JAK2V617F突變時，JAK2V617F作為一種組成性酪氨酸激酶，激活JAK-STAT信號傳導系統(tǒng)，導致骨髓細胞產(chǎn)生異常增殖，特別是當JAK2V617F與促紅細胞生成素受體（EPOR）、血小板生成素受體（MPL）或粒細胞集落刺激因子受體（G-CSFR）共表達時，這種激活作用更強。JAK2V617F突變在原發(fā)性血小板增多癥患者中發(fā)生率為23%~72%，平均約為50%左右。通過使用不同的方法可檢測到這種突變基因的存在，如常規(guī)DNA測序法，焦磷酸測序法，解離曲線分析法，等位基因特異PCR方法以及BasXI限制性酶切分析法等均可得到不同程度的良好結(jié)果，其中以定量PCR方法為首選。2、 對出血機制的研究：本病的出血發(fā)生率約為3.6%~37%，多數(shù)出血事件較輕，其發(fā)生機制不明?？赡茉蛴孝傺“骞δ苋毕荩“屦じ郊熬奂δ軠p退，釋放功能異常，血小板腎上腺素受體及前列腺素D2丟失，F(xiàn)c受體數(shù)目增加，血小板糖蛋白（CD36）總含量及表面表達增加，血栓烷A2生成增多，血小板第三因子有效性下降，5-羥色胺減少等。②凝血機制異常，在血小板計數(shù)>1，000~1，500X109/L以上時出血癥狀相對多見，可能與von Willebrand因子的獲得性缺陷（AvWS）有關(guān)。在MPD患者中，AvWS表現(xiàn)為von Willebrand因子多聚體的缺失，導致蛋白功能缺陷，血小板計數(shù)持續(xù)升高。這種現(xiàn)象也存在于反應性血小板增多癥患者，提示出血為血小板數(shù)值的絕對升高而非克隆性血小板功能異常所引起。一旦血小板計數(shù)降至正常，血漿中von Willebrand因子多聚體水平隨之恢復，出血傾向好轉(zhuǎn)。但高血小板計數(shù)和AvWS之間的關(guān)聯(lián)的確切機制目前仍不清楚。凝血因子的消耗也是引起出血的原因之一。③血管內(nèi)血栓形成，造成血管末端梗塞，梗塞區(qū)破潰出血。④藥物因素，在進行抗血栓、抗凝或抗血小板治療的過程中，也可能觸發(fā)嚴重出血。3、對血栓形成機制的研究：本病的血栓發(fā)生率約為11%~25%，機制不詳。血栓形成事件較出血事件為重。動脈血栓多于靜脈血栓，血栓可累及大動脈?？砂l(fā)生腹腔血栓事件、紅斑性肢痛和一過性神經(jīng)事件等。可能的機制有①促凝性循環(huán)因子的作用，如活化的血小板產(chǎn)生不穩(wěn)定的因子-血栓素，引起血小板強烈聚集及釋放反應，形成微血管栓塞，進一步發(fā)展為血栓形成。②血小板的作用：通過對紅斑性肢痛癥的組織學研究發(fā)現(xiàn)該病存在富含vWF和少量纖維蛋白的血小板為主的動脈微血栓，以及本病對阿司匹林高度敏感表明血小板在血栓形成中具有重要作用，然而，僅僅控制血小板數(shù)量并不足以防止大多數(shù)血栓并發(fā)癥。③血小板受體和血小板活化：血小板的止血反應與血小板表面受體的數(shù)量和質(zhì)量相關(guān)，MPD時存在多種血小板膜蛋白和受體異常，如GPIIb/IIIa、GPIb、GPIV、GPVI、腎上腺素受體、TPO受體cMPL等。有研究表明血小板糖蛋白多態(tài)性與血栓形成相關(guān)；另外，本病患者血小板活性增加，如P-選擇素、血小板反應蛋白和活化的纖維蛋白原受體GPIIb/IIIa表達增加，并與血栓形成有不同程度的相關(guān)性；血小板活化特征還包括與促凝活性相關(guān)的血小板微粒的形成；血小板活化的精確機制尚不清楚，可能由于患者存在脂氧合酶缺乏，增加內(nèi)過氧化物TXA2產(chǎn)生效率，或是由于JAK2激活性突變、異常HCT的作用、湍流或TPO水平增加等。④血小板與白細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用：測定ET患者的中性粒細胞、內(nèi)皮損傷（TM和vWF抗原）、凝血酶活化的標志物水平（TAT復合物、F1+2和D-二聚體）結(jié)果表明，與對照組相比本病存在中性粒細胞活化、內(nèi)皮損傷和高凝。ET患者VEGF水平增加，使內(nèi)皮活化增加?；罨陌准毎ㄟ^顆粒內(nèi)容物釋放，與血小板聚集而促進血液凝固。有微血管血栓事件者其血小板-白細胞聚集百分率增加，這種聚集在觸發(fā)單核細胞TF表達以及超氧化陰離子和炎性細胞釋放引起的內(nèi)皮活化和損傷中具有致病作用；同時這種聚集還與活化指標CD11b和CD62P的表達相關(guān)。另外，血小板上CD62P和中性粒細胞上的P-選擇素糖蛋白配體-1結(jié)合而形成一種粘附鏈，并隨著CD11b與血小板GPIb或結(jié)合于血小板GPIIb/IIIa上的纖維蛋白原的結(jié)合而形成更穩(wěn)固的黏附。⑤紅細胞壓積的作用：HCT是體外全血粘度的主要指標，但在體內(nèi)血流動力和動脈氧合也對流變學有影響。HCT可以影響血小板活化和血小板與白細胞和血管壁的作用機會，其增加將造成血漿/血小板區(qū)域縮小，進一步加劇促凝效應。二、病理學改變由于血小板極度增生而造成微血管血栓性損害。脾充血，可有廣泛性栓塞，少數(shù)病例有脾纖維化和脾萎縮。血栓可發(fā)生于下肢靜脈、脾靜脈、腸系膜靜脈以及腎、肺、腦等不同部位。隨著血栓的形成，相應部位可產(chǎn)生壞死及（或）繼發(fā)性萎縮性病變等。本病可有骨髓外浸潤，巨核細胞系的增生不僅限于骨髓，亦可累及骨髓外組織，主要是肝、脾等組織內(nèi)出現(xiàn)髓外以巨核細胞系為主的增生灶。由于本病惡性程度較低，增長速度較慢，肝、脾多呈輕、中度腫大。第三節(jié) 臨床表現(xiàn)原發(fā)性血小板增多癥好發(fā)于50~70歲患者，平均發(fā)病年齡約為60歲，亦可發(fā)生于青少年和嬰幼兒。病程一般較緩慢，發(fā)病時往往無癥狀，其主要臨床表現(xiàn)為出血和血栓形成。不少患者偶爾因發(fā)現(xiàn)血小板增多或脾臟腫大而被確診。大約80%的患者可有原因不明的出血或血栓形成，其中以出血較為常見，出血可為自發(fā)性或外傷、手術(shù)引起的異常出血。自發(fā)性出血以鼻、牙齦和消化道黏膜最為常見。皮膚出血多表現(xiàn)為瘀斑。泌尿道、呼吸道以及其他部位也可以發(fā)生出血，偶爾也可發(fā)生腦出血而引起死亡。血栓的發(fā)生率國外報告較常見，國內(nèi)報告較少。國內(nèi)統(tǒng)計約30%的患者可有靜脈或動脈血栓形成，脾靜脈、腸系膜靜脈以及下肢深淺靜脈為血栓好發(fā)部位，可引起相應的臨床癥狀和體征。下肢血管栓塞后，可引起肢體麻木、疼痛、甚至壞疽，也可表現(xiàn)為間隙性跛行、紅斑性肢痛癥（Erythromelalgia）等。腸系膜血栓可引起急腹癥等。肺、腎、腎上腺及腦發(fā)生血栓，可為致死原因。大約30%的病人在就診時表現(xiàn)為功能性或血管舒縮性癥狀，如血管性頭痛、頭昏、視力模糊、手掌及足底灼痛感、末梢麻木及紫紺等。也可表現(xiàn)為疲勞、乏力、失眠等非特異性癥狀。約40%的患者可有肝大，80%的患者可有脾臟輕度或中度腫大。也有約20%的本病患者可出現(xiàn)無癥狀的脾梗塞，由此而導致脾萎縮。第四節(jié) 實驗室檢查一、外周血象1、 血小板計數(shù)明顯升高，多數(shù)在1000~2000X109/L之間，偶爾可波動于800~1000X109/L之間，也有高達3000X109/L以上者，最高有14000X109/L的報告。血小板形態(tài)一般正常，但也可見巨大型、小型及畸變型血小板及顆粒增多的血小板，常聚集成堆，偶伴有巨核細胞碎片或裸核。2、白細胞計數(shù)可正常或增高，95%在10X109/L以上，偶爾可達到40~50X109/L,一般不超過50X109/L。分類以中性分葉核細胞為主，偶可見到幼稚粒細胞，部分病人可有嗜酸、嗜堿性粒細胞增加。中性粒細胞堿性磷酸酶積分增高。3、紅細胞計數(shù)一般正常，10%~30%的患者紅細胞輕度增多，呈多染性，大小不均。尤其在脾萎縮時紅細胞胞漿中可出現(xiàn)豪—膠氏小體及嗜堿性點彩。若長期反復出血，可出現(xiàn)小細胞低色素性貧血。二、骨髓象骨髓穿刺可因針管堵塞而出現(xiàn)“干抽”現(xiàn)象。骨髓增生活躍或明顯活躍，有核細胞顯著增生，主要為巨核細胞增生。正常時巨核細胞占有核細胞的0.0058%，本病時可達0.05%~5.0%。原始幼稚巨核細胞均可增多，顆粒及產(chǎn)板巨核細胞增加更為明顯，細胞胞漿豐富、核分葉增多。有大量血小板聚集成堆。嗜酸、嗜堿性粒細胞也可增多，但無白血病性浸潤。骨髓活檢有時伴輕至中度纖維組織增多。骨髓檢查對于鑒別原發(fā)或繼發(fā)性血小板增多癥無太大幫助，巨核細胞聚集可提示診斷但不特異，而發(fā)現(xiàn)網(wǎng)狀纖維化具有特異性但不敏感。三、出凝血檢查出血時間延長，毛細血管脆性試驗陽性，凝血酶原消耗時間縮短，血塊退縮不佳或過度收縮。血小板黏附性減低，約50%患者血小板聚集異常，對ADP和腎上腺素誘導的聚集功能均降低，但對膠原聚集反應一般正常。血小板第3因子有效性降低。凝血酶原時間正?；蚪档?，白陶土部分凝血活酶時間延長。凝血活酶生成可有障礙。四、血液生化檢查血尿酸、乳酸脫氫酶、血清酸性磷酸酶均增加，部分病例因血小板破壞，大量的鉀離子釋放到血中，可引起假性高血鉀癥。五、其他檢查由于僅有5%的異?？寺“l(fā)生率，細胞遺傳學在診斷ET中的作用有限。染色體檢查發(fā)現(xiàn)部分病人有21號染色體長臂缺失（21q—），也有報告21號染色體長臂有長短不一的變異。骨髓祖細胞培養(yǎng)有自發(fā)的巨核細胞或紅細胞克隆形成。大約50%~70%的ET患者可檢查到JAK2V617F突變。第五節(jié) 診斷及鑒別診斷一、診斷原因不明的血小板持續(xù)增多，骨髓中巨核細胞顯著增生，大量血小板聚集形成，脾大、出血或血栓形成等臨床表現(xiàn)，可考慮原發(fā)性血小板增多癥的診斷。有關(guān)具體診斷標準及其新概念分述如下。（一）、國內(nèi)診斷標準1、臨床表現(xiàn)可有出血、脾臟腫大、血栓形成引起的癥狀和體征。1、 實驗室檢查①、血小板計數(shù)>1000X109/L。②、血片中血小板成堆，有巨大血小板。③、骨髓增生活躍或以上，或巨核細胞增多、體大、胞漿豐富。④、白細胞計數(shù)和中性粒細胞增加。⑤、血小板腎上腺素和膠原的聚集反應可減低。凡臨床符合，血小板>1000X109/L，可除外其他骨髓增生性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥者，即可診斷為原發(fā)性血小板增多癥。（二）、國外診斷標準1、國外教科書所述診斷條件：①、臨床有出血或/和血栓病史。②、脾腫大。③、血小板計數(shù)>1000X109/L，白細胞計數(shù)<30x109/L，血紅蛋白正常或減低，但紅細胞數(shù)不增高。④、骨髓增生，巨核細胞系增生明顯。⑤、白細胞及血小板堿性磷酸酶增高。⑥、能除外繼發(fā)性血小板增多癥及其他骨髓增生性疾病。2、 真性紅細胞增多癥研究小組（PVSG）對原發(fā)性血小板增多癥的修訂診斷條件：①、血小板計數(shù)>600X109/L。②、紅細胞壓積<0.40，或紅細胞容積正常（男性<36ml/kg，女性<32ml/kg）。③、骨髓鐵染色陽性，或血清鐵蛋白或紅細胞MCV正常。④、無Ph1染色體或bcr/abl基因重排。⑤、骨髓膠原纖維化：A、無。 B、占活檢標本面積的1/3以下，并無明顯脾腫大及外周血出現(xiàn)幼稚粒、紅細胞。⑥、無骨髓增生異常綜合征的形態(tài)學及細胞遺傳學證據(jù)。⑦、無引起反應性血小板增多癥的原因。3、美國血液學會（ASH）推薦最新診斷標準根據(jù)BCR/ABL陰性MPD分子致病機制的最新研究進展，美國血液學會推薦了最新的ET診斷標準，其條件包括：A1、血小板計數(shù)>600X109/L，持續(xù)至少兩個月。A2、獲得性的JAK2V617F點突變。B1、排除反應性血小板增多癥：例如正常的炎癥指標等。B2、無鐵缺乏的證據(jù)：骨髓中可染鐵或紅細胞容積（MCV）正常。B3、無PV的證據(jù)：鐵儲備正常的情況下，紅細胞容積正常，紅細胞壓積（HCT）正常。B4、無慢性白血病的證據(jù)：無Ph染色體或BCR/ABL融合基因。B5、無骨髓纖維化的證據(jù)：無膠原纖維化或≤2級的網(wǎng)狀纖維化（應用0~4級分級）。B6、無MDS的證據(jù)：無明顯增生不良的現(xiàn)象，無MDS相關(guān)的細胞遺傳學異常。符合A1、A2和B3~B6為V617F陽性的ET；符合A1和B1~B6為V617F陰性的ET。二、鑒別診斷原發(fā)性血小板增多癥主要應與反應性或繼發(fā)性血小板增多癥和其他骨髓增殖性疾病伴發(fā)的血小板增多相鑒別。1、反應性或繼發(fā)性血小板增多癥 由于各種原因而導致的反應性或繼發(fā)性血小板增多癥與ET有明顯的不同，引起反應性或繼發(fā)性血小板增多癥的常見原因有：①生理性：劇烈運動、分娩、注射腎上腺素后；②無脾狀態(tài)：脾切除后、脾萎縮、脾靜脈血栓形成；③炎癥性疾病：急性感染恢復期、骨髓炎、結(jié)核、風濕熱、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)節(jié)病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化等；④腫瘤：各種癌癥、何杰金氏淋巴瘤等；⑤急性失血后、外傷手術(shù)后等；⑥溶血性貧血、缺鐵性貧血、鐵粒幼細胞性貧血等；⑦其他：骨質(zhì)疏松、慢性腎病、糖原貯積病等。有關(guān)原發(fā)與繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別要點如下。表1、原發(fā)性與繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別要點 原發(fā)性 繼發(fā)性病因 不明 繼發(fā)于某種病因、生理因素病期 持續(xù)性 多為暫時性血小板計數(shù) 常>1000X109/L，持續(xù) 一般<1000x109/L，短暫血小板生存時間 正常或輕度縮短 一般正常血小板形態(tài)和功能 多不正常 一般正常骨髓巨核細胞 顯著增多，并可見幼巨 輕度增多 核細胞脾腫大 常見 一般不大白細胞計數(shù) 常增多 一般正常為血管栓塞和出血 常見 少見2、其他骨髓增殖性疾病 真性紅細胞增多癥、慢性粒細胞性白血病和骨髓纖維化等骨髓增殖性疾病，均可伴有血小板增多。但各種疾病有其自身的特點：真紅是以紅細胞增多為突出表現(xiàn)；慢粒白血病是以幼稚粒細胞增生為主，且多可檢測有Ph1染色體和/或BCR/ABL融合基因；骨髓纖維化患者臨床多有巨脾，外周血可見幼稚粒、紅細胞，尤其是淚滴樣紅細胞，骨髓活檢有纖維化的證據(jù)等。第六節(jié) 治療原發(fā)性血小板增多癥的治療目的是在于把增高的血小板減少到正?；蚪咏?，以防止血栓和出血的發(fā)生。盡管血小板增高的程度和功能的異常與發(fā)生血栓和出血的危險性關(guān)系尚無明確定論，但通常認為降低血小板水平有助于減少并發(fā)癥發(fā)生的危險，因此，對于下述血小板計數(shù)>600X109/L的患者應予以積極的治療：①年齡大于60歲；②或既往有血栓/出血性疾病史；③或存在心血管疾病易患因素。一、危險度分層治療原發(fā)性血小板增多癥的合理治療目前尚有爭論，也缺乏特效的臨床治療措施，通過進行危險度的分層而選擇適當?shù)闹委煼桨?，應當是ET治療的趨勢，目前本方案也在逐步的完善之中。表2、原發(fā)性血小板增多癥的危險度分層治療患者 治療所有患者 均需控制血管事件危險因子（吸煙、高血壓、高血脂、肥胖等）高?；颊撸韧醒ㄐ纬墒坊?小劑量阿司匹林+羥基脲年齡>60歲或血小板>1500X109/L） （阿那格雷或干擾素可作為二線治療）中?；颊?參加隨機試驗（如PT-1的中危組）（40~60歲，無高危因素） 或小劑量阿司匹林 （如果有其他心血管危險因子存在，可考慮使用細胞抑制劑）低?；颊?小劑量阿司匹林（年齡<40歲，無高危特征）< p="">二、控制血小板數(shù)量的措施迅速有效地使血小板數(shù)量下降并使其得到良好的控制是本病的基本治療手段，也是防止血栓形成和出血發(fā)生等并發(fā)癥的基本措施，是本病治療的首選方法。1、 骨髓抑制性藥物①、羥基脲 是目前國內(nèi)外治療本病的首選藥物之一。每日劑量為1.0g~6.0g，分次口服。目的是將血小板減少到400X109/L以下，有效率約為80%左右?？筛鶕?jù)血小板數(shù)檢測結(jié)果維持治療。副作用為可逆性白細胞降低。長期應用由于其對DNA的抑制作用，可出現(xiàn)紅細胞巨幼變的現(xiàn)象。約1/3的患者可有皮膚黏膜損害包括色素增加、斑丘疹樣皮疹、指甲萎縮、紫色丘疹、口腔潰瘍以及胃腸道不適等。目前未發(fā)現(xiàn)有致白血病作用。②、白消安 為常用而有效的藥物。宜用小劑量，開始可為4mg~8mg/d，分次或一次口服。待血小板數(shù)減少到初治時的50%時，劑量也相應減少一半。血小板減少至接近正常時可停藥或改為維持劑量。長期服用有致白血病的作用，現(xiàn)已少用。③、氮芥 與血小板單采術(shù)聯(lián)合用于合并血栓形成的重癥患者，可靜脈注射0.2~0.4mg/kg，接著應用血小板單采術(shù)。臨床好轉(zhuǎn)后，再選用其他骨髓抑制性藥物維持。④、其他、苯丁酸氮芥0.1~0.15mg/kg·d，環(huán)磷酰胺50~100mg/d，左旋苯丙氨酸氮芥0.05mg/d等。可按病期或個體敏感性分別選用。主要副作用同白消安。2、 放射性核素32P可口服或靜脈注射，首次劑量2.3mCi/m2，如有必要3個月后再給藥1次。對45歲以下的患者一般不主張應用，因32P可能存在有潛在的誘發(fā)白血病的作用。3、 血小板單采術(shù)（Plateletpheresis）即血小板分離術(shù)。使用血細胞分離機對血小板進行分離，以達到迅速減少血小板的數(shù)量，改善臨床癥狀的目的。常用于急性胃腸道大量出血的老年患者、妊娠及分娩前、選擇性手術(shù)前以及當骨髓抑制性藥物不能奏效時?；颊邔Ρ痉ǘ嗄茌^好耐受。單采術(shù)后血小板數(shù)量減少，可再用藥物維持，使血小板保持在較正常的水平。4、 干擾素（Interferon，IFN）研究表明，IFN-α在體內(nèi)外具有顯著地抑制BFU-MK及CFU-MK增殖活性的作用，其治療ET的總有效率約為70%~80%，并能有效地降低血栓及出血并發(fā)癥的發(fā)生率。作用機制于其具有降低血小板水平并增強血小板的功能的雙重效應有關(guān)。初始劑量為300萬U，每周3次，皮下注射，此后根據(jù)患者耐受情況及治療效果調(diào)整用藥劑量，需長期進行維持治療，維持治療劑量個體差異較大。副作用通常較輕，長期療效須進一步的觀察。5、 阿那格雷（Anagrelide）阿那格雷為一種金雞納衍生物，能抑制周期性核糖磷酸二酯酶及磷酸酯酶A2。早期主要作為一種血小板聚集抑制劑用于臨床，后來發(fā)現(xiàn)其降低血小板作用更為突出。其作用機制為選擇性作用于巨核細胞，通過阻止巨核細胞成熟而降低血小板，對合并血小板增高的各種MPDs均有明顯療效，治療ET的有效率高達94%左右，而且療效不受既往治療的影響。用法：開始劑量為每日1~2.0mg，血小板降低一半的時間平均為17天，降至<400x109/L平均時間為21天。維持劑量為每日1.5~4.0mg。本藥無致白血病及致癌作用，副作用少。三、抗血小板聚集的措施血小板聚集作用與血栓形成密切相關(guān)，使用抗血小板聚集藥物有助于改善患者的癥狀。有報道阿司匹林0.3g，4次/日和潘生丁50mg，4次/日，同時口服，使6例患者中的4例血小板聚集作用恢復正常。另一組報道稱口服阿司匹林0.5g，隔日1次，使22例患者中的20例血小板聚集作用恢復正常，手指及腳趾疼痛改善。阿司匹林具有干擾血小板前列腺素環(huán)氧化酶的作用，可以減輕血小板增多癥的紅斑性肢痛病。紅斑性肢痛系由于血小板在血管內(nèi)聚集，致使小動脈內(nèi)皮腫脹，血栓堵塞或纖維化引起。上述變化可因使用阿司匹林而逆轉(zhuǎn)。故推薦本病患者應使用阿司匹林。其他相關(guān)藥物還有雙嘧達莫、吲哚美辛等。有血栓形成者可以用肝素或雙香豆素類抗凝藥。Harrison等比較羥基脲加小劑量阿司匹林與阿那格雷加小劑量阿司匹林對有靜脈血栓事件的高危ET患者的治療效果，共觀察809例ET患者并隨訪39個月，發(fā)現(xiàn)前者在動脈性血栓形成、心肌梗死、短暫性腦缺血、嚴重出血以及向骨髓纖維化的轉(zhuǎn)化等方面的發(fā)生率明顯低于后者，但在靜脈性血栓形成方面卻明顯高于后者。四、關(guān)于切脾的問題由于大量血小板阻留于脾內(nèi)，手術(shù)切除后將使血小板明顯增多，增加出血和血栓形成的危險，因此，一般認為切脾為本病禁忌。五、關(guān)于年輕人及妊娠病人的處理有文獻報道，年輕患者有較好的預后。一組隨訪5年56例年輕患者，平均年齡29歲，范圍為12~40歲，70%是偶然發(fā)現(xiàn)血小板增多而確診。在5年的隨訪期間，重要血栓并發(fā)癥僅占10%。也有報告年輕患者并發(fā)嚴重出血、血栓形成的并發(fā)癥占23%。有人認為年輕無癥狀者無需特殊治療，治療僅適合于有心腦血管危險因素的患者。妊娠者在開始3個月中流產(chǎn)率占47%，但與血小板計數(shù)無關(guān)，也與有無特殊治療無關(guān)。除早期流產(chǎn)增多外，其他并發(fā)癥罕見。因此，對于妊娠或育齡期婦女，無癥狀者也無需治療。但鑒于妊娠婦女可能存在不同程度的高凝狀態(tài)，抗血小板聚集藥物的適量應用也可能是必要的，尤其是在妊娠中后期。第七節(jié) 病程及預后與其他骨髓增殖性疾病不同，原發(fā)性血小板增多癥患者轉(zhuǎn)化為急性白血病的幾率很?。?lt;5%），因此，與正常人相比，患者的生存期僅略有縮短。主要不良預后與血栓和出血性等嚴重并發(fā)癥有關(guān)。根據(jù)血小板增多的程度，病程有所不同。大多數(shù)病例進展緩慢，多年保持一個良性過程，尤其是年輕無出血及血栓形成傾向者，骨髓抑制性藥物也不一定需要。約半數(shù)患者存活期超過5年。有反復出血及血栓形成的老年患者預后較差。危及生命的嚴重的血栓栓塞和出血等并發(fā)癥是本病死亡的主要原因。< p=""> 參考文獻：1、 Phekoo KJ，Richards MA，Mller H，et al：The incidence and outcome of myeloid malignancies in 2,112 adult patients in South East-England。Haematologica 2006；91：1400~1404。2、 Walz C，Crowley BJ，Hudon HE，et al：Activated JAK2 with V617F Point Mutation Promotes G1/S Phase Transition。J Biol Chem；2006；281（26）：18177~18183。3、 Harrison CN，Campbell PJ，Buck G，et al：Hydroxyurea compared with Angrelide in high-risk essential thrombocythemia。N Engl J Med。2005；353：33~45。4、 Tefferi A：Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2V617F Era。Hematology Am Soc Hematol Educ Program。2006；240~245。5、 Harrison CN：Essential thrombocythaemia。Best Practice & Research Clinical 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深靜脈血栓是發(fā)生并發(fā)癥及導致意外猝死的重要原因，在發(fā)達國家的年發(fā)病率高達千分之一，據(jù)不完全統(tǒng)計，美國每年因為靜脈血栓栓子脫落導致的肺動脈栓塞引起的猝死高達50萬人,成為威脅生命的第三位致死原因。 華法林是一種雙香豆素衍生物，通過干擾維生素K與2,3環(huán)氧化維生素K之間的轉(zhuǎn)化循環(huán)而產(chǎn)生抗凝效應。口服華法林治療能有效地預防再發(fā)靜脈血栓，使其危險性下降90%以上?？诜鼓委熯^程中大出血的年發(fā)生率大約3%，年死亡率為0.6%。靜脈血栓的年再發(fā)率為12%，致死率大約5%-7%。抗凝治療終止后血栓是否再發(fā)主要取決于形成血栓的因素去除與否。1.合適的抗凝強度： 華法林在不同的個體劑量-效應關(guān)系差異很大。而其抗凝強度直接關(guān)系到其療效和副作用，所以對其進行監(jiān)測是治療過程的關(guān)鍵。華法林影響與外源性凝血系統(tǒng)有關(guān)的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服華法林后通過監(jiān)測其對外源性凝血系統(tǒng)的影響（PT）來調(diào)整劑量。臨床使用標準化了的PT，即國際標準化比值(INR)來避免檢驗試劑不同造成的影響。 中等強度的抗凝（INR2.0-3.0）和高強度的抗凝（INR3.0-4.5）同樣有效，但中等強度出血發(fā)生率較低，故對于一般血栓患者，我們推薦中等強度抗凝，即維持INR在2.5左右?？诜鼓委煈摗?個月，而對于原因不明或由于不可逆因素引起者，以及復發(fā)性靜脈血栓栓塞的患者療程應≥6個月，現(xiàn)在對于不明原因的靜脈血治療，有進一步延長抗凝治療的趨勢。2.檢測華法林的時間周期：ACC和AHA指南中建議華法林初始劑量為5-10mg，一般5-7天后可使INR達到2.0。應該每天監(jiān)測INR，直到其連續(xù)兩天達到和維持在治療范圍（2~3之間），之后每周監(jiān)測2-3次持續(xù)1-2周。如果INR值持續(xù)穩(wěn)定，則可減少到4周1次?？鼓委熯^程中患者飲食、合并用藥、治療依從性和酗酒等因素均可能導致INR變化，需根據(jù)情況隨時進行監(jiān)測。3.如何調(diào)整華法林的劑量INR出現(xiàn)輕度變化并超越治療范圍時，可以將劑量增減5%-20%。INR發(fā)生明顯變化時要積極尋找可能的影響因素。1） 如果INR超出治療范圍但小于5，患者沒有重要部位的出血或進行手術(shù)的需要，則可減少劑量，或暫停一次，待INR恢復治療范圍再減量應用。2） 如果INR達到5.0-9.0，患者沒有出血或?qū)е鲁鲅奈ｋU因素，可停用華法林1-2天，INR恢復到目標值后減量應用。3）如病人存在出血的其它的危險因素，在停一次華法林的同時，口服維生素K1 1~2.5mg；4）如果需要急診手術(shù)或拔牙，可口服維生素K1 2~4mg，使INR在24-48h內(nèi)明顯下降，密切監(jiān)測，必要時可重復給予口服維生素K1。5） 如果INR大于9.0，臨床沒有出血，應口服大劑量的維生素K1 3~5mg，在24~48小時內(nèi)使INR明顯降低，必要時可重復。6）如果出現(xiàn)了嚴重的出血或INR超過20，那么應靜脈注射維生素K1 10mg，補充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，可每12小時重復一次維生素K1靜注。7）出血危及生命的出血或華法林嚴重過量時，凝血酶原復合物替代治療是必要的，靜脈注射維生素K1作為補充。 某些藥物可通過抑制VK依賴性凝血因子的合成、增加代謝清除和干擾其它止血途徑影響華法令的藥代動力學。這些藥物有：（一）廣譜抗生素：抑制腸道菌群，使體內(nèi)維生素K含量下降，增強口服抗凝藥物的療效；（二）抗血小板藥物如阿司匹林：可與口服抗凝藥物有協(xié)同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，使血漿華法令的濃度增高，作用增強；（四）水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝臟藥酶減少華法令的肝臟代謝，使口服抗凝藥物的作用增強；（五）巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等因誘導肝藥酶，增加華法令的代謝，使其作用減弱；（六）口服避孕藥物有可能增加凝血活性，使華法令的作用減弱。 食物中VK的攝入和吸收的波動影響華法令的療效。肝功能不全使VK依賴的凝血因子合成障礙，對華法令的反應增強。高代謝狀態(tài)，如甲狀腺功能亢進，增加凝血因子的代謝，增強華法令的療效。維生素K能夠拮抗華法林的抗凝藥效，從而降低抗凝作用。 為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強度，病人有必要保持飲食的相對平衡，尤其是富含VK的綠色蔬菜的攝入量保持相對平衡。藥物對華法林的影響舉例如下：老年人對消旋異構(gòu)體R的清除略低于年青人，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響。大于60歲的老年人對華法令的抗凝反應比PT/INR顯示的要強，適當減量可產(chǎn)生一樣的抗凝效果。