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疾?。? 多系統(tǒng)萎縮
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眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)帕金森病和多系統(tǒng)萎縮的鑒別診斷價(jià)值摘要簡(jiǎn)介：帕金森病的臨床診斷仍具有挑戰(zhàn)性，多系統(tǒng)萎縮(MSA)的診斷生物標(biāo)志物稀缺。本研究旨在探討聯(lián)合眼動(dòng)測(cè)試對(duì)帕金森病(PD)患者和MSA患者的診斷價(jià)值。方法：我們招募了96名PD患者、33名MSA患者（18名患有MSA-P和15名患有MSA-C）和40名健康對(duì)照者，并測(cè)量了他們的水平眼球運(yùn)動(dòng)。定性分析了記憶引導(dǎo)掃視(MGS)的多步模式、反射性掃視的眼距過(guò)短/過(guò)長(zhǎng)、平滑追蹤運(yùn)動(dòng)(SPM)中的異常掃視、凝視誘發(fā)的眼球震顫和凝視保持測(cè)試中的方波抽搐。還定量分析了反射性掃視參數(shù)和SPM增益。結(jié)果：MGS測(cè)試顯示，與對(duì)照組相比，兩種診斷的患者多步模式的發(fā)生率顯著較高（PD、MSA和對(duì)照組分別為68.6%、65.2%和2.5%，p<.05）。反射性掃視測(cè)試顯示，MSA患者的異常掃視發(fā)生率（63.6%，包括眼位過(guò)低和眼位過(guò)高）顯著高于PD患者和對(duì)照組（分別為33.3%、7.5%，眼位過(guò)低）（p<.05）。SPM測(cè)試顯示，PD患者的增益輕度下降，其中28.1%的患者出現(xiàn)“掃視干擾”；MSA患者的增益顯著下降，51.5%的患者出現(xiàn)“追趕性掃視”（p<.05）。只有MSA患者在凝視保持測(cè)試中表現(xiàn)出凝視誘發(fā)眼球震顫(24.2%)和方波抽搐(6.1%)(p<.05)。結(jié)論：一組眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試可能有助于區(qū)分PD和MSA。掃視眼球運(yùn)動(dòng)中同時(shí)存在眼距過(guò)短和眼距過(guò)高、平滑追蹤運(yùn)動(dòng)增益受損和“追趕性掃視”、凝視誘發(fā)眼球震顫、凝視保持測(cè)試中的方波抽搐以及MGS中的多步模式可能為MSA的診斷提供線索。1引言PD的臨床診斷主要依據(jù)靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和姿勢(shì)反射喪失等主要體征的組合（Postuma等人，2015年）。相比之下，多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者的診斷和治療，尤其是在患病的最初幾年內(nèi)，在臨床上具有挑戰(zhàn)性。MSA的特點(diǎn)是明顯的帕金森病，還有其他特征，包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、早期自主神經(jīng)功能障礙和錐體束征。目前，區(qū)分MSA和PD的常用方法是等待觀察病情進(jìn)展，MSA的進(jìn)展速度比PD更快。此外，小腦癥狀和體征的存在支持MSA的診斷。一些實(shí)驗(yàn)室檢查可能為PD和MSA提供鑒別診斷線索，例如成像技術(shù)、基因檢測(cè)和生物標(biāo)志物測(cè)量。此外，睡眠障礙、神經(jīng)行為癥狀、嗅覺(jué)障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)等檢查也有助于疾病的診斷（Waragaietal,2013）。然而，MSA的診斷生物標(biāo)志物較少，尤其是在早期階段（Fanciullietal,2019）。最近，眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)估憑借其非侵入性優(yōu)勢(shì)，為了解某些神經(jīng)退行性疾病的潛在神經(jīng)機(jī)制提供了見(jiàn)解，并被視為帕金森病的潛在診斷生物標(biāo)志物（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。特別是，小腦眼球運(yùn)動(dòng)異常的發(fā)現(xiàn)，例如定位下跳性眼球震顫、凝視誘發(fā)性眼球震顫、斜視偏差和宏方波抽搐，強(qiáng)烈指向MSA而非PD，即使在疾病早期也可以通過(guò)床邊臨床檢查檢測(cè)到（Anderson等人，2008年）。視頻眼科檢查(VOG)可以進(jìn)一步促進(jìn)精確和準(zhǔn)確的眼球運(yùn)動(dòng)記錄，并在計(jì)算機(jī)控制模式下量化眼球運(yùn)動(dòng)記錄，使其成為一種比床邊臨床檢查更敏感的檢測(cè)細(xì)微眼球運(yùn)動(dòng)病變的檢查。在PD患者中發(fā)現(xiàn)了掃視病變，例如輕度掃視運(yùn)動(dòng)不足、反射性掃視中的多個(gè)掃視步驟模式以及SPM增益略有下降（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。另一方面，在MSA患者中，最近的研究報(bào)告了輕度至中度的掃視眼位過(guò)低和/或眼位過(guò)高，以及SPM增益輕度至中度降低、定位下跳性眼球震顫、凝視誘發(fā)性眼球震顫以及宏觀方波抽搐（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Pinkhardt等人，2009年）。Kimmig等人和Blekher等人報(bào)告了記憶引導(dǎo)掃視(MGS)中的多步模式，這是PD患者與正常對(duì)照組相比的一個(gè)獨(dú)特現(xiàn)象（Blekher等人，2009年；Kimmig等人，2002年）。然而，多步模式是否是PD所特有的仍有待闡明。除了掃視測(cè)試外，平滑追蹤測(cè)試也在PD和MSA患者中進(jìn)行了檢查，PD患者表現(xiàn)出反復(fù)穿插的“預(yù)期掃視”或疊加“掃視侵入”（Gorges等人，2013；Gorges等人，2014；Pinkhardt等人，2008；Pinkhardt和Kassubek，2011）；而MSA患者在掃視中也表現(xiàn)出“多個(gè)小步伐”，SPM被描述為必需的“追趕掃視”（Anderson等人，2008；Pinkhardt等人，2009）。此外，以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主型（MSA-C）的患者通常表現(xiàn)為小腦眼部體征，例如凝視誘發(fā)性眼球震顫、位置性下跳性眼球震顫和反跳性眼球震顫，而以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主型（MSA-P）的患者則表現(xiàn)為方波抽動(dòng)增加（Anderson&MacAskill，2013）。到目前為止，大多數(shù)既往研究?jī)H檢測(cè)了反射性掃視和/或平滑追蹤測(cè)試、凝視保持測(cè)試，而關(guān)于一組不同的眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試（包括MGS）是否可以提高鑒別PD與MSA的診斷效率的研究有限（Anderson等，2008；Pinkhardt等，2009）。在此，我們旨在探討眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試組合在PD和MSA患者中的潛在價(jià)值。2材料與方法2.1對(duì)象和臨床評(píng)估本回顧性研究的所有參與者均來(lái)自2018.06至2019.12期間在北京大學(xué)第一醫(yī)院運(yùn)動(dòng)障礙門診就診的病例。樣本包括（1）特發(fā)性PD患者（n=96）；（2）MSA患者（n=33，其中18例MSA-P，15例MSA-C）；（3）健康個(gè)體（健康對(duì)照，n=40）。三位運(yùn)動(dòng)障礙神經(jīng)科醫(yī)生（ZXW、JC、WS）根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)和MSA診斷共識(shí)聲明（Gilman等，2008；Postuma等，2015）進(jìn)行診斷。我們收集了所有參與者的臨床資料，包括發(fā)病年齡、病程、發(fā)病癥狀和并發(fā)癥。使用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)，2003）對(duì)PD患者進(jìn)行評(píng)估。健康對(duì)照者均未服用與運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)的疾病藥物，也未出現(xiàn)任何其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀和體征，沒(méi)有藥物濫用或依賴，也沒(méi)有根據(jù)DSM-V標(biāo)準(zhǔn)患有任何精神疾病、前庭系統(tǒng)疾病或白內(nèi)障。使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)估認(rèn)知功能。無(wú)法配合完成眼動(dòng)測(cè)試或眼動(dòng)數(shù)據(jù)質(zhì)量差的嚴(yán)重癡呆患者被排除在外。本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究參與者均已獲得并簽署了書面知情同意書。PD受試者、MSA受試者和對(duì)照組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征如表1所示。大多數(shù)PD參與者受到輕度至中度影響，平均H&Y為1.72±0.78（范圍1-4）。所有參與者均未同時(shí)患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重精神障礙（即躁郁癥、精神分裂癥）或酗酒或吸毒史（Association，2013）。所有參與者的視力均正?；蛞殉C正，且未報(bào)告與眼睛相關(guān)的重大不適。95%的PD患者正在服用藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病；他們被指示繼續(xù)服藥。MSA患者在需要時(shí)接受適當(dāng)?shù)闹委?。?.?三個(gè)研究組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征縮寫：F，女性；HC，健康對(duì)照者；M，男性；MMSE，最低限度精神狀態(tài)檢查；MSA，多系統(tǒng)萎縮；PD，帕金森??；UPDRS，統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表。p＜.052.2記錄使用雙目EyeLink系統(tǒng)（寶潤(rùn)通研究有限公司，中國(guó)）進(jìn)行視頻眼動(dòng)記錄。測(cè)量在我們專用的眼動(dòng)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。所有參與者都舒適地坐在黑色半圓柱屏幕的中心（眼睛到屏幕的距離約為120厘米）。受試者需要保持頭部靜止，同時(shí)根據(jù)指示移動(dòng)眼睛。所有任務(wù)都在暗室中進(jìn)行測(cè)試。屏幕上的目標(biāo)是紅色LED燈。眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試在30分鐘內(nèi)完成。2.2.1測(cè)試程序我們按固定順序執(zhí)行四項(xiàng)眼動(dòng)任務(wù)。任務(wù)開始時(shí)校準(zhǔn)設(shè)備。每項(xiàng)任務(wù)之前，考官都會(huì)口頭指導(dǎo)參與者并完成練習(xí)演示以確保參與者正確理解口頭指示。MGS：指示參與者注視中心點(diǎn)2秒，然后同時(shí)呈現(xiàn)水平外圍刺激（“目標(biāo)”）3秒。參與者需要保持對(duì)中心點(diǎn)的注視直到目標(biāo)關(guān)閉，并且參與者需要繼續(xù)注視中心點(diǎn)，中心點(diǎn)會(huì)在2秒延遲后關(guān)閉。當(dāng)中心點(diǎn)消失時(shí)，參與者需要立即向記住的目標(biāo)位置掃視并注視記憶的位置3秒。當(dāng)中心點(diǎn)重新出現(xiàn)時(shí)，參與者需要將目光固定在中心點(diǎn)上進(jìn)行下一個(gè)測(cè)試（圖S1）。目標(biāo)位于屏幕上的±15°、±20°和±25°處，每個(gè)位置重復(fù)測(cè)試五次。反射性掃視：要求參與者注視中心點(diǎn)（0°）。主要目標(biāo)與外圍LED的照明同時(shí)熄滅。水平LED的時(shí)間（1.0-1.5秒）和位置（±5°、±10°、±15°、±20°、±25°和±30°的2次）隨機(jī)出現(xiàn)在屏幕上。指示參與者盡可能快地視覺(jué)跟蹤目標(biāo)光，以便每個(gè)目標(biāo)步驟都與前一步一起進(jìn)行。SPM：要求參與者平穩(wěn)地注視正弦移動(dòng)的目標(biāo)。目標(biāo)以0.2Hz（6個(gè)周期=30秒）的頻率在水平方向（幅度±15°）移動(dòng)。凝視保持測(cè)試：要求參與者注視中心位置的目標(biāo)，然后以水平方向±15°的偏心率注視，每個(gè)位置注視10秒。2.2.2眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)量反射性掃視：被試完成測(cè)試程序后，進(jìn)行交互式計(jì)算機(jī)分析，量化反射性掃視任務(wù)的主要掃視測(cè)量值。對(duì)每個(gè)掃視角度的潛伏期（目標(biāo)呈現(xiàn)和掃視開始之間的間隔）、峰值速度和準(zhǔn)確度/增益（掃視幅度與目標(biāo)幅度的比率）進(jìn)行量化（Blekher等人，2009；R.JohnLeigh，2015）。SPM：計(jì)算機(jī)分別計(jì)算左右方向的SPM（眼球速度/目標(biāo)速度）增益，即每個(gè)方向各自半周期值的平均值（圖S2）（R.JohnLeigh，2015）。增益為1.0表示實(shí)際眼球運(yùn)動(dòng)與移動(dòng)目標(biāo)完全一致。定性測(cè)量反射性掃視中的眼位過(guò)低/眼位過(guò)高和掃視干擾：定義為準(zhǔn)確度降低或增加10%的幅度(Gorges等人，2013；R.JohnLeigh，2015)。MGS中的多步模式：計(jì)算了參與者至少有一次凝視轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，該凝視轉(zhuǎn)移由3次或更多次朝同一方向進(jìn)行的掃視組成，并且記憶掃視中眼動(dòng)記錄的曲線轉(zhuǎn)動(dòng)角度為90°（經(jīng)典的“多步模式”）(Blekher等人，2009)。不必要的掃視被定義為MGS中不需要的反射性掃視或在觀察到指令之前的高級(jí)掃視。SPM中的預(yù)期掃視、追趕性掃視和掃視干擾。預(yù)期性掃視：在SPM中預(yù)測(cè)未來(lái)的目標(biāo)位置。追趕性掃視：掃視通?？梢约m正有缺陷的SPM。掃視干擾：不適當(dāng)?shù)膾咭曔\(yùn)動(dòng)，使視線遠(yuǎn)離注視對(duì)象：幾乎標(biāo)準(zhǔn)的SPM曲線疊加掃視。（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；R.JohnLeigh，2015年；Pinkhardt等人，2009年）。凝視誘發(fā)性眼球震顫、方波抽搐、凝視保持測(cè)試中的宏觀方波抽搐：當(dāng)凝視偏向右側(cè)或左側(cè)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)凝視誘發(fā)性眼球震顫。方波抽搐：成對(duì)的小水平掃視（通常<2°），將視線從目標(biāo)移開，然后在200毫秒內(nèi)返回；通常以一系列方式發(fā)生。宏觀方波急動(dòng)：大范圍（5-15°）掃視侵入，使視線從目標(biāo)移開并在70-150毫秒內(nèi)返回。（R.JohnLeigh，2015年）。2.3?統(tǒng)計(jì)分析對(duì)于偏態(tài)變量（例如患者病程），反射性掃視的潛伏期、準(zhǔn)確度和速度以及SPM增益以平均值（SD）或中位數(shù)[四分位距(IQR)]表示。使用方差分析(ANOVA)比較上述數(shù)據(jù)的平均水平，如果存在顯著差異，則比較每?jī)山M的參數(shù)?？ǚ綑z驗(yàn)用于評(píng)估不同疾病對(duì)分類變量分布的差異（例如，多步模式的發(fā)生率、SPM中的異常掃視）。計(jì)算了從PD到MSA的組合眼動(dòng)診斷靈敏度和特異性。p值<.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3?結(jié)果3.1?記憶引導(dǎo)掃視(MGS)多步模式的發(fā)生率在PD患者中為68.6%(66/96)，MSA患者為65.2%(15/23，MSA-P患者為14；表2)，在健康對(duì)照者中為2.5%(1/40)（圖1）。PD與對(duì)照者之間以及MSA與對(duì)照者之間均存在顯著差異(χ2=51.62，p=.001)。然而，PD與MSA之間沒(méi)有顯著差異(χ2=0.11，p=.74)。圖1.記憶引導(dǎo)掃視中的多步模式。(a)一名64歲的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表現(xiàn)完全正常。目標(biāo)位于水平右側(cè)20°。黑線為目標(biāo)參考曲線，彩線為實(shí)際眼球運(yùn)動(dòng)。(b)一名38歲的男性健康對(duì)照者表現(xiàn)出多步模式。(c)一名64歲的女性PD患者(H&Y1)在任務(wù)結(jié)束時(shí)掃視到中心目標(biāo)時(shí)表現(xiàn)出多步模式。(d)一名61歲的女性PD患者(H&Y1)不僅在掃視到記憶目標(biāo)時(shí)表現(xiàn)出多步模式，而且在任務(wù)結(jié)束時(shí)掃視到中心目標(biāo)時(shí)也表現(xiàn)出多步模式。(e)一名54歲的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表現(xiàn)出多步模式和不必要的掃視。(f)一名54歲的男性PD患者(H&Y1)在任務(wù)結(jié)束時(shí)向中心目標(biāo)掃視時(shí)表現(xiàn)出多步模式。(g)一名64歲的男性PD患者(H&Y2)在向記憶目標(biāo)掃視時(shí)表現(xiàn)出多步模式。(h)一名51歲的女性MSA患者在MGS中表現(xiàn)出典型的多步模式。(i)一名59歲的女性MSA患者在任務(wù)中表現(xiàn)出眼球過(guò)大。(j)一名47歲的女性MSA表現(xiàn)出眼球過(guò)大和多步模式。(k)一名64歲的女性MSA患者表現(xiàn)出非典型的多步模式，多步角度小于90°（粗箭頭）。并且在任務(wù)結(jié)束時(shí)可以看到掃視錯(cuò)誤，掃視方向與記憶方向相反。多步模式：實(shí)線箭頭，眼球過(guò)大：虛線箭頭PD和MSA患者均能完成MGS測(cè)試。在PD患者的單次MGS試驗(yàn)中，不僅在掃視記憶目標(biāo)時(shí)出現(xiàn)多步模式，而且在任務(wù)結(jié)束時(shí)掃視中心目標(biāo)時(shí)也出現(xiàn)多步模式。MSA患者在MGS檢查中也可出現(xiàn)典型的多臺(tái)階型，另外17.4%(4/23)MSA患者M(jìn)GS可伴有眼球增高（3例MSA-C患者，1例MSA-P患者伴有小腦臨床表現(xiàn)），或多臺(tái)階型曲線轉(zhuǎn)折角度小于90°（10/23，4例MSAC患者），表現(xiàn)為非典型多臺(tái)階型，類似眼球震顫。表2.所有參與者的眼球運(yùn)動(dòng)記錄3.2反射性掃視32名PD患者（32/96，33.3%）和21名MSA患者（21/33，63.6%）出現(xiàn)反射性掃視病理，顯著高于健康對(duì)照組（3/40，7.5%；χ2=9.86p=.002，χ2=25.82，p<.001；表2）。PD患者（33.3%）和MSA患者（60.6%）可見(jiàn)眼球縮小，但僅MSA-C患者（15.2%）可見(jiàn)眼球擴(kuò)大（圖2）。圖2.所有參與者的反射性掃視。（a）一名31歲的男性健康對(duì)照組表現(xiàn)出完美的表現(xiàn)。黑線是目標(biāo)參考線，彩線是實(shí)際的眼球運(yùn)動(dòng)。（b）一名63歲的女性PD患者（H&Y1）表現(xiàn)出眼球過(guò)小。（c）一名56歲的女性MSA患者表現(xiàn)出眼球過(guò)小和眼球過(guò)大。眼球過(guò)?。簩?shí)線箭頭，眼球過(guò)大：虛線箭頭比較不同組間反射性掃視的潛伏期、準(zhǔn)確度和各角度速度。PD患者在+10°、?15°、±20°、±25°和±30°位置的縮短潛伏期與健康對(duì)照組相比有顯著差異（p<.05；表3）。17名PD患者（17/96，17.7%）和8名MSA患者（8/33，24.2%）出現(xiàn)掃視侵入，高于健康對(duì)照組（3/40，7.5%）（p>.05；表2）。表3.?PD、MSA和HC的反射性掃視參數(shù)3.3?SPM與健康對(duì)照組相比（眼球向左和向右方向運(yùn)動(dòng)分別為：0.79±0.10和0.76±0.10），PD患者的SPM增益略有下降（左和右：分別為：0.76±0.12和0.73±0.12），MSA患者的SPM增益降低（左和右：分別為：0.65±0.11和0.61±0.15）（表2）。MSA患者的SPM增益顯著低于PD患者（向左和向右，分別為t=?4.64，p<.001和t=?4.64，p<.001）和健康對(duì)照者（向左和向右，分別為t=?5.69，p<.001和t=?5.10，p<.001），但PD患者與健康對(duì)照者（向左和向右，t=?1.39，p=.17左=右）之間無(wú)顯著差異。43.8%的PD患者（42/96）、60.6%的MSA患者（20/33）和10.0%的健康對(duì)照者（4/10）的SPM掃視異常。28.1%的PD患者、18.2%的MSA患者（PD對(duì)比MSA，χ2=1.27，p=.35）和10.0%的健康對(duì)照者（χ2=5.27，p=.03）發(fā)現(xiàn)存在“掃視干擾”。51.5%的MSA患者和6.3%的PD患者（MSA對(duì)比PD，χ2=34.34，p<.001）出現(xiàn)“追趕性掃視”。健康對(duì)照者均未出現(xiàn)“追趕性掃視”。14.6%的PD患者、12.1%的MSA患者和5%的健康對(duì)照者（χ2=0，p=1.0）出現(xiàn)預(yù)期性掃視（表2、圖3、圖S3、圖S4）。圖3.記錄了參與者在跟蹤正弦水平目標(biāo)運(yùn)動(dòng)時(shí)的SPM。黑線是目標(biāo)參考線，彩線是實(shí)際的眼球運(yùn)動(dòng)。（a）一名25歲的女性健康對(duì)照者表現(xiàn)出完美的表現(xiàn)。（b）一名70歲的女性PD患者（H&Y3），患病時(shí)間為9年，在“預(yù)期掃視”的時(shí)間點(diǎn)之間“切換”，SPM增益略有降低。（c）一名74歲的女性PD患者（H&Y2.5），患病時(shí)間為2年，僅表現(xiàn)出“預(yù)期掃視”（長(zhǎng)箭頭）來(lái)跟蹤目標(biāo)和“掃視侵入”（短箭頭）。（d）一名47歲的女性MSA患者，患病時(shí)間為3年，表現(xiàn)出規(guī)律的“追趕性掃視”序列3.4?凝視保持試驗(yàn)與PD患者和健康對(duì)照者相比，僅MSA患者有異常的凝視誘發(fā)眼球震顫（8/33，24.2%）和方波抽搐（2/s，2/33，6.1%）（p<.05），所有受試者均未發(fā)現(xiàn)宏觀方波抽搐（表2）。3.5PD與MSA的鑒別與PD患者相比，MSA患者表現(xiàn)出眼球縮小和眼球擴(kuò)大，“追趕性掃視”的平滑追蹤運(yùn)動(dòng)增益下降，凝視誘發(fā)眼球震顫，凝視保持試驗(yàn)中的方波抽搐，以及MGS中的多步模式。上述異常體征對(duì)MSA與PD的診斷性能的敏感性為72.7%（24/33），特異性為98.9%（95/96）4?討論由于帕金森綜合征之間的眼球運(yùn)動(dòng)癥狀相似且有相當(dāng)大的重疊性，該領(lǐng)域的大多數(shù)權(quán)威人士認(rèn)為，僅通過(guò)眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試來(lái)區(qū)分PD和MSA的眼球運(yùn)動(dòng)診斷優(yōu)勢(shì)相當(dāng)有限，尤其是在早期階段（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt等人，2008年）。然而，根據(jù)最近的一項(xiàng)研究（Blekher等人，2009年），多步模式被認(rèn)為是PD的潛在生物標(biāo)志物。Pinkhardt等人的研究還表明，PD和MSA之間的SPM差異足以保證將其用作區(qū)分這兩種疾病的輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樾∧X驅(qū)動(dòng)的追趕性掃視是MSA的唯一特征，而PD則不同，即使VOG表現(xiàn)為亞臨床性(Pinkhardt等人，2009)。我們的數(shù)據(jù)顯示，MGS的多步模式不僅可能發(fā)生在PD患者中，也可能發(fā)生在許多MSA患者中。然而，單獨(dú)對(duì)反射性掃視參數(shù)的定量分析并不那么明顯。盡管如此，MGS中的一系列小腦眼球運(yùn)動(dòng)特征，包括視物模糊、平滑追蹤運(yùn)動(dòng)和“追趕性掃視”、凝視誘發(fā)的眼球震顫、方波抽搐和多步模式，可以為區(qū)分MSA和PD提供潛在線索。良好的詳細(xì)眼球運(yùn)動(dòng)床邊臨床檢查對(duì)于檢測(cè)眼部異常非常有用。此外，與床邊臨床檢查相比，VOG可以使眼球運(yùn)動(dòng)記錄成為一種更靈敏的檢查，可以檢測(cè)出細(xì)微的眼球運(yùn)動(dòng)病理。Blekher等人報(bào)告稱，MGS任務(wù)的多步模式在區(qū)分PD患者和對(duì)照組方面表現(xiàn)出良好的靈敏度(87%)和出色的特異性(96%)(Blekher等人，2009)。然而，在我們的研究中，PD中多步模式的發(fā)生率并不高。此外，我們的研究表明，PD(68.6%)和MSA患者(65.2%)中多步模式的發(fā)生率幾乎同樣高，這表明多步模式并非PD所獨(dú)有。在PD中，多步模式的出現(xiàn)歸因于基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能網(wǎng)絡(luò)、丘腦底核(STN)或大腦功能連接的功能障礙(Gorges等，2013；Harting&Updyke，2006；Rivaud-Péchoux等，2000)。我們推斷在MSA中，可能存在與PD類似的腦病理，從而導(dǎo)致MGS的典型多步模式，因?yàn)镠alliday等曾報(bào)道，神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物可能發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)中，這是MSA病理的一部分(Halliday等，2011)。然而，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與PD患者相比，MSA患者也表現(xiàn)出非典型特征。我們推測(cè)這可能是基底神經(jīng)節(jié)和小腦受損相互作用的結(jié)果，因?yàn)橄惹暗难芯勘砻?，小腦輸入和輸出通路的損傷也會(huì)導(dǎo)致SCA患者為了達(dá)到視覺(jué)目標(biāo)而進(jìn)行多次短潛伏期低步長(zhǎng)掃視（Kheradmand&Zee，2011；Ruckeretal，2006）。此外，MSA中不典型的多步模式可能是由于掃視控制神經(jīng)元的不匹配和與小腦相關(guān)的神經(jīng)整合器的輸出信息受損所致（Kheradmand&Zee，2011）。但在MGS任務(wù)中，患者掃視到記憶位置時(shí)沒(méi)有視覺(jué)反饋，這與SCA患者的反射性掃視不同。因此，該現(xiàn)象的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)PD患者反射性掃視檢查發(fā)現(xiàn)有輕度眼球縮小，MSA患者有輕度至中度眼球縮小和/或眼球擴(kuò)大（Anderson等，2008；Anderson&MacAskill，2013；Gorges等，2014；Pinkhardt等，2009；Termsarasab等，2015）。本研究發(fā)現(xiàn)MSA患者眼球縮小的發(fā)生率明顯高于PD患者，眼球擴(kuò)大僅發(fā)生于MSA患者，這與Gorges等報(bào)道一致（Gorges等，2014）。PD患者的眼球收縮過(guò)小可能與腦干全腦神經(jīng)元的不規(guī)則搏動(dòng)或皮層功能障礙有關(guān)，而MSA患者的眼球收縮過(guò)小和眼球收縮過(guò)大則主要與小腦功能受損有關(guān)(Gorgesetal,2018;Gorgesetal,2013;R.JohnLeigh,2015)。因此與PD患者相比，眼球收縮過(guò)小和眼球收縮過(guò)大可能是MSA患者特有的眼部改變。但定量分析反射性掃視任務(wù)的參數(shù)發(fā)現(xiàn)，PD患者和MSA患者的準(zhǔn)確度和速度均呈不規(guī)則變化，而PD患者與健康對(duì)照者相比，潛伏期有縮短的趨勢(shì)，這與Gorgesetal,2016的結(jié)果不一致。這可能是由于反射性掃視的皮層通路主要位于頂葉，頂葉可直接向腦干發(fā)出沖動(dòng)，引發(fā)眼球運(yùn)動(dòng)（Sharmaetal，2011），且本研究中的PD患者多為早期患者，因此我們推測(cè)頂葉皮層或腦干突發(fā)神經(jīng)元的功能可能存在代償性增強(qiáng)，尚需進(jìn)一步研究。與之前的研究不一致的是，我們的研究還表明，PD患者的SPM測(cè)試增益略有下降，并且MSA患者的增益下降比PD和健康對(duì)照組更明顯（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2008年、2009年；White等人，1983年）。與文獻(xiàn)一致，PD患者反復(fù)進(jìn)行穿插的“預(yù)期掃視”和“掃視侵入”，而MSA顯示出明顯較低的增益并需要“追趕性掃視”（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2009年）。根據(jù)Pinkhardt等人的研究，MSA中的掃視干預(yù)可能歸因于腦橋核和小腦蚓部和小腦絨球的病變，而PD患者在抑制SPM中的不良掃視方面存在相當(dāng)大的困難，這可能主要?dú)w因于位于背外側(cè)前額皮質(zhì)以及紋狀體投射的高級(jí)功能（Pinkhardt&Kassubek，2011；Pinkhardt等人，2009）。因此，這種差異模式似乎可以區(qū)分MSA和PD中的SPM病理，盡管詳細(xì)的病理學(xué)仍需進(jìn)一步研究。此外，考慮到本研究中部分參與者存在輕度認(rèn)知功能障礙（MMSE評(píng)分低于26），不能排除認(rèn)知功能對(duì)其眼部運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的影響，尤其是在記憶引導(dǎo)的掃視和平滑追蹤運(yùn)動(dòng)方面（Fukushima等，2013；Pierrot-Deseilligny等，2002）。凝視誘發(fā)眼球震顫、凝視保持試驗(yàn)中的方波抽搐可能是MSA小腦功能障礙的線索。在這里，我們發(fā)現(xiàn)MSA患者中只有24.2%的凝視誘發(fā)眼球震顫和6.1%的方波抽搐，低于Anderson的結(jié)果，分別為52%和90%（Anderson等人，2008年）。我們推測(cè)我們研究中的患病時(shí)間（4年）短于Anderson的研究（6.6年）。因此，需要對(duì)眼球運(yùn)動(dòng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。在我們的研究中，PD中MGS的多步模式敏感性不如Blekher的結(jié)果。我們推測(cè)我們研究中的PD患者受到的影響為輕度至中度（H&Y1~2.592.7%），這也是觀察到的差異的原因之一。SPM中的多步模式或掃視干預(yù)等眼動(dòng)異常是否會(huì)在其他運(yùn)動(dòng)相關(guān)疾病中出現(xiàn)，以及這些異常是否能很好地區(qū)分它們，目前尚不明確。另外，本研究存在以下局限性：這些眼球運(yùn)動(dòng)障礙與PD或MSA運(yùn)動(dòng)功能障礙嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)尚不明確，且未比較MSA-P和MSA-C的眼動(dòng)異常，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步分析。5結(jié)論我們的研究證實(shí)，MSA中也可能出現(xiàn)多步模式。PD和MSA在SPM中的眼球運(yùn)動(dòng)圖上表現(xiàn)出色，在MGS中表現(xiàn)出類似的表現(xiàn)。聯(lián)合眼科檢查可作為協(xié)助PD和MSA鑒別診斷的有效手段。掃描下方二維碼下載原文：（下載論文僅用于學(xué)術(shù)交流，如有版權(quán)保護(hù)請(qǐng)聯(lián)系刪除。）