血液科

KenOhmachi收稿日期：2024年12月17日修訂日期：2025年1月6日接受日期：2025年1月10日?2025作者版權(quán)所有關(guān)鍵詞：淋巴瘤；JSH實(shí)踐指南日本淋巴瘤流行病學(xué)概況據(jù)日本國立癌癥研究中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年新診斷的淋巴瘤患者數(shù)量為35,782例。從1985年至2018年，淋巴瘤的患病率呈持續(xù)上升態(tài)勢，1985年為5.5/10萬，1995年升至8.9/10萬，2005年達(dá)到13.3/10萬，到2018年已高達(dá)28.3/10萬。在發(fā)病性別差異方面，男性發(fā)病率約為女性的1.5倍，男女發(fā)病比例約為3:2，發(fā)病高峰集中在70-80歲年齡段[1]。診療決策的核心要素1.病史采集在病史采集過程中，需通過詳細(xì)問診明確以下內(nèi)容并做好記錄：?既往病史、現(xiàn)患疾病及合并癥：全面了解患者曾經(jīng)患過的疾病、當(dāng)前正在罹患的疾病以及是否存在其他合并病癥。?初始癥狀、癥狀出現(xiàn)時間及全身癥狀（發(fā)熱、體重減輕、盜汗）：明確疾病最初出現(xiàn)的癥狀，記錄這些癥狀首次出現(xiàn)的時間，同時關(guān)注患者是否存在發(fā)熱、體重減輕以及盜汗等全身癥狀。?血液腫瘤家族史：詢問家族中是否有成員患有血液腫瘤相關(guān)疾病。?必要時記錄出生地：根據(jù)實(shí)際情況，若出生地信息對病情判斷有幫助，需進(jìn)行記錄。2.體格檢查進(jìn)行體格檢查時，需系統(tǒng)地評估并詳細(xì)記錄以下體征：?生命體征（身高、體重、體溫、血壓、脈搏）：準(zhǔn)確測量患者的身高、體重、體溫、血壓及脈搏數(shù)值。?ECOG體力狀態(tài)評分：對患者的ECOG體力狀態(tài)進(jìn)行評估并記錄得分。?貧血/黃疸、皮疹、胸部及腹部聽觸診：檢查患者是否存在貧血或黃疸跡象，觀察皮膚有無皮疹，同時對胸部和腹部進(jìn)行聽診與觸診檢查。?淋巴結(jié)腫大（部位、數(shù)量、大小、質(zhì)地/活動度）：仔細(xì)檢查腫大淋巴結(jié)的所在部位、數(shù)量、大小，以及觸摸其質(zhì)地并判斷活動度情況。?肝脾觸診、水腫：通過觸診了解肝脾的情況，并檢查患者身體是否存在水腫現(xiàn)象。?神經(jīng)系統(tǒng)檢查（運(yùn)動/感覺異常、腦膜刺激征）：檢查患者神經(jīng)系統(tǒng)，查看是否存在運(yùn)動或感覺異常，以及是否有腦膜刺激征。3.實(shí)驗(yàn)室檢查必檢項(xiàng)目如下：?血常規(guī)+形態(tài)學(xué)（白細(xì)胞分類、紅細(xì)胞/血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及形態(tài)）：進(jìn)行血常規(guī)檢查，包括對白細(xì)胞進(jìn)行分類計(jì)數(shù)，測定紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白含量，以及對血小板進(jìn)行計(jì)數(shù)并觀察其形態(tài)。?紅細(xì)胞沉降率（霍奇金淋巴瘤專用）：針對霍奇金淋巴瘤患者，檢測紅細(xì)胞沉降率。?生化全套（TP、Alb、ALT/AST、LDH、ALP、電解質(zhì)、腎功能、血糖、尿酸）：開展全面的生化檢查，涵蓋總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、電解質(zhì)水平、腎功能指標(biāo)、血糖以及尿酸等項(xiàng)目。?血清學(xué)檢測（CRP、IgG/IgA/IgM、蛋白電泳、sIL-2R、β2微球蛋白）：進(jìn)行血清學(xué)相關(guān)檢測，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G/免疫球蛋白A/免疫球蛋白M（IgG/IgA/IgM）的定量檢測、蛋白電泳分析、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）以及β2微球蛋白的測定。?病毒學(xué)檢測（HBV/HCV/HIV/HTLV-1抗體）：檢測患者體內(nèi)是否存在乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（HTLV-1）的抗體。?尿常規(guī)（糖、蛋白、潛血、沉渣）：對尿液進(jìn)行檢查，查看其中糖、蛋白、潛血情況，并觀察尿沉渣。?影像學(xué)及其他檢查：?胸部X線、12導(dǎo)聯(lián)心電圖：進(jìn)行胸部X線檢查以及12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測。?頸部/胸部/腹部/盆腔增強(qiáng)CT（條件允許可行）、FDG-PET/CT：在條件允許的情況下，對頸部、胸部、腹部及盆腔進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，同時可進(jìn)行氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（FDG-PET/CT）。?上下消化道內(nèi)鏡（必要時）：根據(jù)病情需要，必要時進(jìn)行上下消化道內(nèi)鏡檢查。?骨髓穿刺/活檢：進(jìn)行骨髓穿刺或活檢檢查。?超聲心動圖、頭顱CT/MRI（必要時）、腦脊液檢查、動脈血?dú)夥治觯焊鶕?jù)實(shí)際情況，必要時進(jìn)行超聲心動圖檢查、頭顱CT或MRI檢查、腦脊液檢查以及動脈血?dú)夥治觥?.組織病理學(xué)診斷?治療前必須通過活檢獲取病變組織，彌漫性淋巴結(jié)腫大時優(yōu)先選擇頸部淋巴結(jié)活檢：在開展治療之前，務(wù)必通過活檢獲取病變組織樣本。若患者存在彌漫性淋巴結(jié)腫大的情況，應(yīng)優(yōu)先選擇頸部淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。?推薦開放活檢而非細(xì)針穿刺，標(biāo)本需制成石蠟包埋切片并行HE染色：建議采用開放活檢的方式，而非細(xì)針穿刺。所獲取的標(biāo)本需制作成石蠟包埋切片，并進(jìn)行蘇木精-伊紅染色（HE染色）。?必檢免疫組化指標(biāo)：CD45、CD3ε、CD5、CCR4、CD20、CD79a、CD10、免疫球蛋白輕鏈、CD56、CD15、CD30、細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（BCL2）、B細(xì)胞淋巴瘤-6（BCL6）、MIB1（Ki-67）、干擾素調(diào)節(jié)因子4/多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（IRF4/MUM1）、MYC、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等。?建議檢測：采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行細(xì)胞分析；開展染色體核型分析，以了解染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)目變化；運(yùn)用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測BCL2、BCL6、MYC、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）等基因的重排情況；進(jìn)行基因重排檢測，如免疫球蛋白重鏈（IgH）和T細(xì)胞受體（TcR）基因重排；分析EZH2基因是否存在突變。5.其他輔助檢查?腫瘤細(xì)胞分離后建議檢測：對分離出的腫瘤細(xì)胞，建議利用流式細(xì)胞術(shù)，精確分析細(xì)胞的免疫表型和生物學(xué)特性；進(jìn)行染色體分析，查看染色體有無數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變；采用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，檢測BCL2、BCL6、MYC、CCND1、MALT1等關(guān)鍵基因的異常重排；開展基因分析，檢測IgH/TcR基因重排情況，以及分析EZH2基因突變狀態(tài)，為淋巴瘤的精準(zhǔn)診斷和分型提供依據(jù)。淋巴組織腫瘤WHO分類（2017版）本指南采用2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，主要分為以下三大類：成熟B細(xì)胞腫瘤1.慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤：一種以成熟B淋巴細(xì)胞克隆性增殖為特征的疾病，常表現(xiàn)為外周血、骨髓和淋巴結(jié)中大量小淋巴細(xì)胞浸潤。2.單克隆B細(xì)胞增多癥（CLL型/非CLL型）：血液中出現(xiàn)單克隆B淋巴細(xì)胞增多，但未達(dá)到慢性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為與慢性淋巴細(xì)胞白血病特征相似的CLL型和其他特征的非CLL型。3.B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。荷僖姷腂細(xì)胞腫瘤，以幼稚淋巴細(xì)胞在外周血中顯著增多為特點(diǎn)，病情進(jìn)展相對較快。4.脾邊緣區(qū)淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要侵犯脾臟邊緣區(qū)，可伴有脾腫大、血細(xì)胞減少等表現(xiàn)。5.毛細(xì)胞白血病及其變異型：特征性的毛細(xì)胞浸潤骨髓和脾臟，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，對嘌呤類似物治療反應(yīng)較好，還有一些具有特殊形態(tài)和生物學(xué)特征的變異型。6.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/Waldenstr?m巨球蛋白血癥：腫瘤細(xì)胞由小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，常伴有血清單克隆免疫球蛋白M（IgM）增高，可引起高黏滯血癥等癥狀。7.IgM型意義未明單克隆丙種球蛋白?。貉谐霈F(xiàn)單克隆IgM，但無相關(guān)癥狀和器官損傷，需要長期隨訪觀察是否進(jìn)展為惡性疾病。8.重鏈?。é?γ/α型）：分別由μ、γ、α重鏈異常產(chǎn)生導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)各異，如貧血、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等。9.漿細(xì)胞腫瘤（意義未明單克隆丙球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病等）：從相對良性的意義未明單克隆丙球蛋白病，到惡性的多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病等，漿細(xì)胞異常增殖程度和臨床特征差異較大。10.黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT淋巴瘤）：常見于胃腸道、眼附屬器、唾液腺等黏膜相關(guān)部位，與慢性炎癥、自身免疫病等因素相關(guān)。11.結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要累及淋巴結(jié)邊緣區(qū)，較少見，需與其他小B細(xì)胞淋巴瘤鑒別。12.兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤：好發(fā)于兒童的特殊類型，具有獨(dú)特的臨床病理特征和相對較好的預(yù)后。13.濾泡性淋巴瘤（包括十二指腸型、兒童型、IRF4重排型等亞型）：以濾泡結(jié)構(gòu)形成為主，根據(jù)發(fā)病部位、患者年齡和分子遺傳學(xué)特征分為不同亞型，生物學(xué)行為和預(yù)后有一定差異。14.套細(xì)胞淋巴瘤（白血病非結(jié)型/原位套細(xì)胞腫瘤）：具有特征性的細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）過表達(dá)，侵襲性較強(qiáng)，白血病非結(jié)型和原位套細(xì)胞腫瘤是其特殊表現(xiàn)形式。15.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（NOS、GCB亞型、ABC亞型等）：最常見的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，根據(jù)細(xì)胞起源和基因表達(dá)譜分為生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）亞型和活化B細(xì)胞（ABC）亞型等，不同亞型治療和預(yù)后不同。16.Burkitt淋巴瘤/白血?。焊叨惹忠u性的B細(xì)胞腫瘤，與EB病毒感染密切相關(guān)，具有獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)和遺傳學(xué)特征。17.高級別B細(xì)胞淋巴瘤（伴MYC/BCL2/BCL6重排型、NOS型）：腫瘤細(xì)胞惡性程度高，伴有MYC、BCL2、BCL6等基因重排的類型預(yù)后較差。18.介于DLBCL與經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的未分類B細(xì)胞淋巴瘤：具有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的部分特征，但不能明確歸類于兩者之一，診斷和治療較為復(fù)雜。成熟T/NK細(xì)胞腫瘤1.T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。篢淋巴細(xì)胞來源的少見白血病，病情進(jìn)展迅速，常伴有肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤。2.T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病：以成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞克隆性增殖為特點(diǎn)，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、貧血等，病程相對緩慢。3.慢性NK細(xì)胞增殖性疾?。篘K細(xì)胞呈慢性增殖狀態(tài)，病情進(jìn)展緩慢，部分患者可長期穩(wěn)定。4.侵襲性NK細(xì)胞白血病：高度侵襲性的NK細(xì)胞腫瘤，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，常伴有發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少等。5.兒童EBV陽性T/NK細(xì)胞淋巴組織增殖性疾?。憾喟l(fā)生于兒童，與EB病毒感染相關(guān)，可表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等，嚴(yán)重程度不一。6.成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤：由人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（HTLV-1）感染引起，分為急性型、淋巴瘤型、慢性型和隱匿型，臨床表現(xiàn)多樣。7.結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤：常見于鼻腔等結(jié)外部位，與EB病毒感染密切相關(guān)，具有血管中心性和嗜上皮性，對放療相對敏感。8.腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤：與麩質(zhì)敏感性腸病相關(guān)，主要累及腸道，可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腸梗阻等癥狀。9.肝脾T細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要侵犯肝臟和脾臟，常伴有肝脾腫大、血細(xì)胞減少，預(yù)后較差。10.皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：主要累及皮下脂肪組織，表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)或斑塊，可伴有發(fā)熱、乏力等全身癥狀。11.蕈樣肉芽腫/Sézary綜合征：原發(fā)于皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤，蕈樣肉芽腫表現(xiàn)為皮膚紅斑、斑塊、腫瘤等，Sézary綜合征則伴有外周血中Sézary細(xì)胞增多和全身皮膚受累。12.原發(fā)皮膚CD30+T細(xì)胞增生性疾?。喊ㄔl(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病等，以皮膚病變?yōu)橹?，CD30陽性，預(yù)后相對較好。13.外周T細(xì)胞淋巴瘤（NOS、血管免疫母細(xì)胞性、濾泡輔助T細(xì)胞型等）：異質(zhì)性很強(qiáng)的一組T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（NOS）最為常見，血管免疫母細(xì)胞性和濾泡輔助T細(xì)胞型具有獨(dú)特的臨床病理和免疫學(xué)特征。14.間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK+/ALK-型）：腫瘤細(xì)胞表達(dá)間變性淋巴瘤激酶（ALK）的ALK+型和不表達(dá)ALK的ALK-型，ALK+型預(yù)后相對較好。15.乳房植入物相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤：與乳房植入物相關(guān)的少見淋巴瘤，主要發(fā)生在乳房周圍組織?；羝娼鹆馨土?.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤：少見類型，腫瘤細(xì)胞為淋巴細(xì)胞為主型（LP）細(xì)胞，預(yù)后較好。2.經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（結(jié)節(jié)硬化型、富于淋巴細(xì)胞型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞消減型）：根據(jù)組織學(xué)特征分為不同亞型，結(jié)節(jié)硬化型最常見，不同亞型在發(fā)病年齡、臨床特點(diǎn)和預(yù)后上存在差異。臨床分型（基于自然病程）根據(jù)1982年WorkingFormulation及1989年NCI修訂標(biāo)準(zhǔn)，非霍奇金淋巴瘤分為三類：惰性淋巴瘤?B細(xì)胞型：包括慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。這類淋巴瘤生長相對緩慢，病情進(jìn)展較為溫和，但難以徹底治愈，患者常需長期隨訪和治療。?T細(xì)胞型：有T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、成人T細(xì)胞白血?。孕停⑥尤庋磕[/賽塞里綜合征（MF/Sezary綜合征）、原發(fā)皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤。病程相對較長，癥狀相對較輕，部分患者可長期帶瘤生存。侵襲性淋巴瘤?B細(xì)胞型：如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞增殖活躍，病情進(jìn)展迅速，需要及時、積極的治療，但部分患者通過規(guī)范治療有可能治愈。?T細(xì)胞型：包括外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（急性/淋巴瘤型）。侵襲性較強(qiáng)，治療難度較大，預(yù)后相對較差。高度侵襲性淋巴瘤?B細(xì)胞型：主要是伯基特淋巴瘤（BL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞惡性程度極高，病情進(jìn)展迅猛，對治療反應(yīng)差異較大，總體預(yù)后不佳。?T細(xì)胞型：侵襲性NK細(xì)胞白血病。起病急驟，病情兇險(xiǎn)，治療效果差，患者生存期短。分期系統(tǒng)AnnArbor分期（HL適用，NHL參考）分期定義?I期：單一淋巴結(jié)區(qū)（I）或單一結(jié)外器官（IE）受累?II期：同側(cè)膈肌同側(cè)≥2個淋巴結(jié)區(qū)（II）或單一結(jié)外器官+區(qū)域淋巴結(jié)受累（IIE）?III期：膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)受累（III），可伴脾受累（IIIS）或結(jié)外器官受累（IIIES）?IV期：彌漫性結(jié)外器官受累或孤立性結(jié)外器官受累無區(qū)域淋巴結(jié)腫大?注：A/B癥狀指無/有不明原因發(fā)熱>38℃、盜汗、6個月內(nèi)體重下降>10%。A癥狀表示患者無這些全身癥狀，病情相對較輕；B癥狀則提示患者存在全身癥狀，可能影響疾病分期和預(yù)后評估。?2014Lugano分期（改良AnnArbor，適用于多數(shù)NHL）Ⅰ期：局限于單一淋巴結(jié)區(qū)或結(jié)外器官?Ⅱ期：同側(cè)膈肌同側(cè)≥2個淋巴結(jié)區(qū)或區(qū)域性結(jié)外器官受累?Ⅱ期大包塊型：Ⅱ期伴直徑>7cm包塊，大包塊可能提示腫瘤負(fù)荷較大，對治療和預(yù)后有一定影響?Ⅲ期：膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)受累或脾受累?Ⅳ期：彌漫性結(jié)外器官受累?注：PET/CT用于療效評估時需同步用于基線分期，這樣可以保證分期和療效評估的一致性和準(zhǔn)確性，為后續(xù)治療方案的制定提供更可靠依據(jù)。?原發(fā)胃腸道淋巴瘤Lugano分期（1994）Ⅰ期：局限于胃腸道（單發(fā)或多發(fā)非連續(xù)病灶）?Ⅱ期：延伸至腹腔（Ⅱ1：局部淋巴結(jié)；Ⅱ2：遠(yuǎn)處淋巴結(jié)），區(qū)分局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累對判斷病情進(jìn)展和制定治療策略有重要意義?ⅡE期：穿透漿膜累及鄰近器官（需注明受累部位），明確受累部位有助于選擇合適的治療方法和評估手術(shù)可行性?Ⅳ期：彌漫性結(jié)外器官受累或膈上淋巴結(jié)受累?預(yù)后因素與模型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后模型1.國際預(yù)后指數(shù)（IPI）年齡>60歲1?分LDH升高1?分ECOG≥21?分AnnArborⅢ/Ⅳ期1?分≥2個結(jié)外受累1?分分組：0-1分屬于低危組，患者預(yù)后相對較好；2分為低中危組，病情和預(yù)后處于中等水平；3分為高中危組，治療難度和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)有所增加；4-5分為高危組，預(yù)后較差。?2.NCCN-IPI（利妥昔單抗時代）危險(xiǎn)因素積分?年齡41-60歲1?年齡61-75歲2?年齡>75歲3?LDH>3×ULN2?Ⅲ/Ⅳ期1?骨髓/中樞/肝/肺受累1?ECOG≥21?分組：0-1分是低危組，治療效果和生存預(yù)期相對較好；2-3分為低中危組；4-5分為高中危組；≥6分為高危組，隨著分組升高，患者的病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。?3.FLIPI（濾泡淋巴瘤）年齡>60歲1分?LDH升高1?分Hb<12g/dL1?分≥5個淋巴結(jié)區(qū)受累1?分Ⅲ/Ⅳ期1?分分組：0-1分為低危組，疾病進(jìn)展相對緩慢，預(yù)后較好；2分為中危組；≥3分為高危組，高危組患者的濾泡淋巴瘤更容易進(jìn)展，預(yù)后相對較差。?4.FLIPI2（更新版）危險(xiǎn)因素積分?年齡>60歲1?分β2-MG升高1?分Hb<12g/dL1?分最大淋巴結(jié)直徑>6cm1?分骨髓受累1?分分組：0分為低危組，病情相對穩(wěn)定；1-2分為中危組；≥3分為高危組，高危組提示腫瘤負(fù)荷較大、預(yù)后不良。?5.霍奇金淋巴瘤國際預(yù)后評分（IPS）危險(xiǎn)因素積分?Alb<4g/dL1?分Hb<10.5g/dL1?分男性1?分年齡≥45歲1?Ⅳ期1?分WBC≥15×10?/L1?分分淋巴細(xì)胞<0.6×10?/L或<8%1?分分組：0-1分為低危組，患者對治療反應(yīng)較好，預(yù)后佳；2分為中危組；3分為高危組；4-5分為極高危組，分組越高，霍奇金淋巴瘤患者的病情越嚴(yán)重，治療難度和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)越大。?療效評估標(biāo)準(zhǔn)（2014Lugano修訂版）PET-CT評估（5分法）1無攝取，表明腫瘤細(xì)胞代謝活性極低或無活性?2低于縱隔血池，提示腫瘤細(xì)胞代謝不活躍?3等于或低于肝臟，說明腫瘤細(xì)胞代謝水平相對較低?4高于肝臟但≤2倍，顯示腫瘤細(xì)胞代謝較活躍?5顯著高于肝臟或新發(fā)病灶，意味著腫瘤細(xì)胞代謝異常活躍或出現(xiàn)新的腫瘤病變?X新發(fā)無法解釋的攝取灶，需要進(jìn)一步檢查和評估原因?總體療效判定療效PET-CT標(biāo)準(zhǔn)CR1-3分且無殘留腫塊，提示腫瘤完全緩解，達(dá)到較好的治療效果所有靶病灶消失?PR4-5分伴攝取降低≥50%，表明腫瘤細(xì)胞代謝活性明顯下降，病情得到部分緩解靶病灶縮小≥50%?SD無代謝/體積變化，說明病情相對穩(wěn)定，既沒有明顯緩解也沒有進(jìn)展介于PR與PD之間?PD4-5分伴攝取升高≥50%或新發(fā)病灶，意味著腫瘤細(xì)胞代謝活性增強(qiáng)，病情進(jìn)展或出現(xiàn)新的腫瘤病灶符合任一進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)?治療后隨訪策略1.霍奇金淋巴瘤與侵襲性淋巴瘤?完全緩解后：在前2年，每2-3個月進(jìn)行一次隨訪，密切監(jiān)測患者的病情變化；從第3年起，每3-6個月隨訪一次。隨訪頻率逐漸降低，但仍需持續(xù)關(guān)注患者的健康狀況。?檢查項(xiàng)目：包括詳細(xì)詢問病史，了解患者是否有不適癥狀；進(jìn)行全面的體格檢查，查看身體體征是否有異常；檢測血常規(guī)，觀察血細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)；進(jìn)行生化檢查，評估肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)；必要時進(jìn)行影像學(xué)檢查，如CT等，以排查腫瘤復(fù)發(fā)。2.惰性淋巴瘤?無治愈可能者：在第1年，每2-3個月進(jìn)行一次隨訪，以便及時察覺病情變化；1年后，每3-6個月隨訪一次。由于惰性淋巴瘤病情進(jìn)展相對緩慢，這樣的隨訪頻率既能有效監(jiān)控病情，又可避免患者過度檢查。?檢查項(xiàng)目：主要進(jìn)行癥狀導(dǎo)向性檢查，即依據(jù)患者自身癥狀來決定檢查項(xiàng)目。比如患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀時，針對性地進(jìn)行相關(guān)檢查。應(yīng)盡量避免過度進(jìn)行影像學(xué)監(jiān)測，以減少不必要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和輻射風(fēng)險(xiǎn)。3.影像學(xué)應(yīng)用原則?不推薦常規(guī)PET/CT隨訪（缺乏生存獲益證據(jù)）：目前并無充分證據(jù)表明常規(guī)使用PET/CT進(jìn)行隨訪能顯著提高患者的生存率，且PET/CT檢查費(fèi)用較高，還存在一定輻射風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議將其作為常規(guī)隨訪手段。?CT檢查限于臨床懷疑復(fù)發(fā)時使用：只有當(dāng)臨床高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，如患者出現(xiàn)新的癥狀、體征，或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)異常提示可能復(fù)發(fā)時，才進(jìn)行CT檢查，以明確病情。4.實(shí)驗(yàn)室檢查限制?常規(guī)血檢對無癥狀惰性/侵襲性淋巴瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測價(jià)值有限：對于無癥狀的惰性或侵襲性淋巴瘤患者，常規(guī)血液檢查，如血常規(guī)、生化指標(biāo)等，往往難以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因?yàn)樵谀[瘤復(fù)發(fā)早期，這些指標(biāo)可能尚未出現(xiàn)明顯變化。

多發(fā)性骨髓瘤是一種復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方案的選擇在很大程度上取決于患者的危險(xiǎn)分層。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和檢測技術(shù)的日益精進(jìn)，對于多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)分層的認(rèn)識以及相應(yīng)的維持治療策略也在持續(xù)更新和優(yōu)化。為了給患者提供更精準(zhǔn)、有效的治療，我們綜合了NCCN指南、ESMO指南、梅奧診所的推薦意見，以及ASH、ASCO等重要會議的研究進(jìn)展，對不同危險(xiǎn)分層下多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案進(jìn)行了深入分析，旨在為臨床實(shí)踐提供更具指導(dǎo)意義的參考。一、危險(xiǎn)分層系統(tǒng)的更新與定義1.分層系統(tǒng)演變1）ISS分期：依據(jù)血清β2-微球蛋白（β2-MG）和乳酸脫氫酶（LDH）水平進(jìn)行劃分，分為Ⅰ期（β2-MG低于3.5mg/L且LDH正常）、Ⅱ期（處于Ⅰ期和Ⅲ期之間）、Ⅲ期（β2-MG達(dá)到或超過5.5mg/L或者LDH升高）。2）R-ISS分期：將ISS分期、LDH以及細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）進(jìn)行整合，以實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)化，其中R-ISSIII期被界定為高危。3）R2-ISS分期（2024版NCCN新增）：通過構(gòu)建評分系統(tǒng)（0-5分），把患者分為低、中低、中高、高風(fēng)險(xiǎn)四類，綜合考量LDH、ISS分期以及特定的遺傳學(xué)異常（如1q21擴(kuò)增）。2.高危因素定義?細(xì)胞遺傳學(xué)高危：包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q21擴(kuò)增（達(dá)到或超過3拷貝）、TP53突變等。?臨床高危：存在髓外病變（EMD）、循環(huán)漿細(xì)胞占比達(dá)到或超過5%、處于R-ISSIII期、早期復(fù)發(fā)（移植后2年內(nèi)或者非移植患者18個月內(nèi)復(fù)發(fā)）等情況。二、不同危險(xiǎn)分層的維持治療策略1.標(biāo)?；颊撸≧-ISSI/II期或R2-ISS低/中低風(fēng)險(xiǎn)）1）首選方案：來那度胺（Lenalidomide）單藥2）證據(jù)支撐：CALGB100104和IFM2005-02研究表明，標(biāo)?；颊卟捎脕砟嵌劝愤M(jìn)行維持治療，能夠?qū)⒅形粺o進(jìn)展生存期（PFS）延長至41-52個月，5年總生存率（OS）超過80%。3）劑量調(diào)整：推薦劑量為10-15mg/天，連續(xù)用藥21天/28天為一個周期，同時依據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果和患者的耐受性進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。3）停藥時機(jī)：倘若能夠持續(xù)保持MRD陰性達(dá)到3年及以上，可考慮暫停用藥并進(jìn)行密切觀察。2.中高?；颊撸≧-ISSII期伴有1q21擴(kuò)增或R2-ISS中高風(fēng)險(xiǎn)）聯(lián)合方案優(yōu)化：?來那度胺+蛋白酶體抑制劑（PI）：例如伊沙佐米（Ixazomib），適用于對硼替佐米不耐受或者存在較高周圍神經(jīng)病變（PN）風(fēng)險(xiǎn)的患者，能夠?qū)FS延長至30-36個月。?達(dá)雷妥尤單抗（Dara）單藥或聯(lián)合：NCCN指南推薦Dara聯(lián)合來那度胺用于伴有1q21擴(kuò)增的患者，GRIFFIN研究顯示聯(lián)合方案能夠降低79%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并將MRD陰性率提升至64%。3.高?；颊撸≧-ISSIII期、R2-ISS高風(fēng)險(xiǎn)、擁有2個及以上高危遺傳學(xué)異常）1）強(qiáng)化維持方案：?Dara+來那度胺+PI四藥方案：基于MASTER和GRIFFIN研究，四藥聯(lián)合（例如Dara-KRd）并序貫自體移植（ASCT），能夠使MRD陰性率達(dá)到94%，24個月的PFS率達(dá)到87%。2）雙次移植+持續(xù)Dara維持：IFM2018-04研究表明，經(jīng)過雙次ASCT后采用Dara維持治療，能夠顯著延長患者的生存期，24個月的OS率達(dá)到94%。3）新型免疫療法：在ASH2023年會上，CAR-T（例如cilta-cel）或雙特異性抗體（例如Teclistamab）展示出了對于伴有髓外病變患者的顯著療效，NCCN指南將其列為復(fù)發(fā)難治患者的首選治療方案。4.超高?；颊撸{細(xì)胞白血病、伴有TP53突變或者擁有3個及以上高危因素）個體化探索性方案：1）BCMA靶向療法聯(lián)合維持：例如GC012FCAR-T在I期研究中實(shí)現(xiàn)了100%的MRD陰性，中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到。2）四藥誘導(dǎo)+移植+鞏固：在OPTIMUM/MUK9研究中，Dara聯(lián)合CVRd序貫ASCT后持續(xù)進(jìn)行Dara-R維持，能夠改善患者的生存狀況。三、MRD指導(dǎo)的動態(tài)治療調(diào)整1.MRD陰性的臨床意義持續(xù)的MRD陰性（達(dá)到或超過12個月）與PFS/OS存在顯著的相關(guān)性。MASTER研究提示，對于標(biāo)?；颊呖梢灾鸩浇档椭委煆?qiáng)度，然而對于超高危患者則需要維持強(qiáng)化治療方案。2.檢測技術(shù)與頻率推薦采用多參數(shù)流式（MFC）或者二代測序（NGS），檢測的敏感性需要達(dá)到10??-10??，每6-12個月進(jìn)行一次監(jiān)測。四、支持治療與長期管理1.骨病管理：雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）或者地舒單抗持續(xù)使用2年，后續(xù)依據(jù)骨密度情況進(jìn)行調(diào)整。2.感染預(yù)防：定期監(jiān)測免疫球蛋白水平，在必要時使用長效抗生素或者靜脈丙種球蛋白。五、未來方向與研究熱點(diǎn)1.MRD驅(qū)動的精準(zhǔn)治療：探索對于持續(xù)MRD陰性患者實(shí)施“治療假期”的可能性。2.新型靶向藥物：例如GPRC5D雙抗（塔奎妥單抗）已獲批用于三線治療，為復(fù)發(fā)患者提供了新的治療選擇。3.聯(lián)合免疫療法：CD38單抗聯(lián)合CAR-T或者雙抗的序貫方案正在臨床試驗(yàn)當(dāng)中?？偨Y(jié)?標(biāo)危患者：主要以來那度胺單藥治療，密切關(guān)注MRD狀態(tài)以確定停藥時機(jī)。?高危患者：需要強(qiáng)化治療方案（Dara+來那度胺±PI），結(jié)合移植和新型免疫療法。?動態(tài)調(diào)整：以MRD作為核心指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)個體化治療的降級或者強(qiáng)化。?指南一致性：NCCN與梅奧指南均著重強(qiáng)調(diào)高?；颊邞?yīng)盡早使用CD38單抗，而ESMO指南支持MRD導(dǎo)向的治療策略。未來隨著BCMA/GPRC5D靶向藥物以及CAR-T療法的廣泛應(yīng)用，高?；颊叩纳娼Y(jié)局有望得到進(jìn)一步的改善。

高危初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（HRNDMM）的治療必須緊密結(jié)合患者的個體特征、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分層狀況以及最新的臨床研究進(jìn)展。以下基于NCCN指南、ASH等國際會議的相關(guān)數(shù)據(jù)以及新型療法的研究成果，全面且深入地總結(jié)治療方案選擇的關(guān)鍵要點(diǎn)：一、強(qiáng)化誘導(dǎo)治療與四聯(lián)療法1.四聯(lián)療法（D-KRd/D-RVd）2024年NCCN指南明確推薦包含達(dá)雷妥尤單抗的四聯(lián)方案（例如D-KRd或D-RVd）作為高?；颊叩氖滓痪€選擇。例如，在II期IFM2018-04研究中，D-KRd（達(dá)雷妥尤單抗+卡非佐米+來那度胺+地塞米松）聯(lián)合雙次自體干細(xì)胞移植（ASCT）的治療策略，使高?；颊撸ū热绨橛衐el17p、t(4;14)等高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常）的24個月無進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)到了令人矚目的87%，總生存率（OS）高達(dá)94%，而且微小殘留?。∕RD）陰性率更是高達(dá)94%。?適用人群：主要適用于伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（HRCA），如17號染色體短臂缺失、t(4;14)易位等，或者SKY92基因表達(dá)呈現(xiàn)高危特征的患者。2.含抗CD38單抗的聯(lián)合方案2025年，賽諾菲的抗CD38單抗艾沙妥昔單抗聯(lián)合VRd（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）獲得了中國的批準(zhǔn)，可用于那些不適合進(jìn)行移植的新診斷患者。IMROZ3期研究表明，該方案能夠顯著降低40%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，特別是在中國亞組的患者中表現(xiàn)更為出色。二、自體干細(xì)胞移植（ASCT）與鞏固治療1.雙次ASCT對于高?；颊叨?，進(jìn)行雙次ASCT能夠進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)后。在IFM2018-04研究當(dāng)中，雙次移植與D-KRd方案相結(jié)合，顯著提升了MRD陰性率，充分突顯了移植在清除殘留病灶方面的關(guān)鍵作用。2.移植時機(jī)與預(yù)處理方案NCCN指南著重強(qiáng)調(diào)了早期轉(zhuǎn)診的重要性，以便能夠優(yōu)化干細(xì)胞的采集工作，最大程度避免因治療的延誤而對移植效果產(chǎn)生不利影響。預(yù)處理方案通常會采用美法侖（Melphalan）或者包含硼替佐米的強(qiáng)化方案。三、維持治療與MRD導(dǎo)向策略1.維持治療選擇?來那度胺+達(dá)雷妥尤單抗：長期維持這種治療組合能夠有效地延長無進(jìn)展生存期（PFS），尤其對于MRD陽性的患者效果顯著。?抗CD38單抗維持：像艾沙妥昔單抗聯(lián)合來那度胺這樣的組合，能夠進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。2.MRD監(jiān)測指導(dǎo)治療ASH2023公布的數(shù)據(jù)表明，在誘導(dǎo)治療后達(dá)到MRD陰性（檢測靈敏度達(dá)到10^-6）的患者，其預(yù)后得到了顯著的改善。對于高?；颊?，即使已經(jīng)達(dá)到了完全緩解（CR），仍然需要持續(xù)監(jiān)測MRD，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果適時調(diào)整維持治療方案。四、新型免疫療法的前沿應(yīng)用1.CAR-T細(xì)胞療法2024年NCCN指南建議在早期就對CAR-T療法的適應(yīng)癥進(jìn)行評估，以防延誤淋巴細(xì)胞的采集。ASH2023公布的ide-cel（靶向BCMA的CAR-T）研究顯示，高危患者與標(biāo)?；颊叩木徑饴蕸]有顯著差異（6個月PFS率64%對81%），但需要密切關(guān)注≥3級的不良事件。2.雙特異性抗體雙靶點(diǎn)抗體（如BCMA/CD3雙抗）和靶向GPRC5D的雙抗（如拓立珂）在復(fù)發(fā)難治患者中表現(xiàn)出色，未來有可能提前應(yīng)用于一線高?；颊叩闹委?。五、支持治療與并發(fā)癥管理1.感染預(yù)防在免疫治療的時代，必須強(qiáng)化感染的防控措施。NCCN指南推薦靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）來預(yù)防感染，特別是對于那些接受CAR-T或CD38單抗治療的患者。2.骨病與腎功能保護(hù)合理使用地諾單抗（Denosumab）或雙膦酸鹽來預(yù)防骨事件，并積極管理高鈣血癥和腎功能不全等并發(fā)癥。六、風(fēng)險(xiǎn)分層與精準(zhǔn)治療1.分子診斷技術(shù)SKY92基因表達(dá)譜與R-ISS分期的聯(lián)合分層能夠更加精準(zhǔn)地識別高危人群。MGPP檢測相較于傳統(tǒng)的FISH技術(shù)，能夠檢測出更多的拷貝數(shù)異常，為強(qiáng)化治療的決策提供有力指導(dǎo)。2.臨床試驗(yàn)參與高危患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮參與新型療法（如CAR-T、雙抗）的臨床試驗(yàn)，例如NXC-201、Ciltacabtageneautoleucel等正在研究的CAR-T產(chǎn)品?？偨Y(jié)與展望高危初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的治療需要采取“深度緩解+持續(xù)清除”的綜合策略，將四聯(lián)誘導(dǎo)、雙次移植、MRD導(dǎo)向的維持治療以及新型免疫療法有機(jī)結(jié)合。未來的發(fā)展方向包括更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層方法（如SKY92/MGPP）、CAR-T療法在早期治療中的應(yīng)用以及多靶點(diǎn)聯(lián)合方案的探索。在臨床實(shí)踐中，需要動態(tài)參考NCCN的最新指南、ASH/ASCO會議的更新內(nèi)容，并密切關(guān)注中國本土的研究進(jìn)展（如IMROZ中國亞組的數(shù)據(jù)）。