中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

別名: 中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 天皰瘡
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研究進展| 無水皰型類天皰瘡1983年Barker首次報道不伴有水皰的大皰性類天皰瘡（bullouspemphigoid,BP），后來被命名為無水皰性類天皰瘡（nonbullouspemphigoid,NBP），瘙癢性皮損為該病唯一臨床表現(xiàn)，發(fā)病過程中無水皰出現(xiàn)，同時直接免疫熒光（directimmunofluorescence,DIF）基底膜帶IgG和/或C3陽性沉積，故而命名NBP。一、誘發(fā)因素與老年人系統(tǒng)用藥相關(guān)，但未有確證實驗。一項納入69例NBP的回顧性分析發(fā)現(xiàn)26.0%患者發(fā)病前應(yīng)用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，20.0%患者應(yīng)用利尿劑，其中6例NBP在使用辛伐他汀、美托洛爾等藥物治療后被確診為NBP，時間上直接相關(guān)。Singer等報道了兩例由程序性死亡受體1（programmedcelldeath1,PD-1）抑制劑誘發(fā)的NBP，均接受PD-1抑制劑治療6個月后出現(xiàn)瘙癢性非水皰皮損。PD-1抑制劑誘導(dǎo)BP發(fā)病機制被認(rèn)為和典型BP發(fā)病機制相似，均為針對半橋粒結(jié)構(gòu)蛋白產(chǎn)生自身抗體，這與DIF結(jié)果一致。Dbouk等還報道了一例二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase4,DPP-4）抑制劑誘發(fā)的NBP患者。二、臨床表現(xiàn)NBP臨床少見，由于無水皰皮損，臨床易忽略，有的患者病程可長達10年，且全程無水皰出現(xiàn)。98.5%NBP患者伴有瘙癢癥狀，瘙癢性皮損可能是部分患者唯一的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)呈濕疹樣皮損，伴有劇烈瘙癢，包括丘疹、結(jié)節(jié)和多形紅斑樣改變。52.3%患者可能表現(xiàn)紅斑和蕁麻疹樣斑塊，20.5%表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或丘疹，也有個案報道的紅皮病、淀粉樣變的皮損，更為少見，這些少見的臨床表型都可能導(dǎo)致NBP的延遲診斷，這也可能是報道較少的原因。也有學(xué)者報道蕁麻疹樣皮損，長達6個月未能消退，最終通過DIF確診NBP。有研究認(rèn)為NBP和BP相比，除了無水皰表現(xiàn)外，其他臨床表現(xiàn)無明顯差異。三、組織病理及免疫學(xué)檢查NBP組織病理特征與典型BP存在異同，39.0%~60.4%患者組織病理呈非特異性改變，包括濕疹樣皮炎等改變，故而認(rèn)為組織病理對于診斷NBP可能不具有特異性。DIF及IIF鹽裂試驗可能具有更重要的意義。四、合并疾病大多數(shù)NBP合并多種疾病，包括高血壓（34.0%）、糖尿?。?4.0%）、房顫（13.0%）和腦卒中（12.0%）等，大多與老年人常見病相關(guān)，未來仍需要大樣本的進一步研究其合并疾病情況。由于NBP當(dāng)前的臨床報道相對較少，因此NBP與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性尚未有系列研究。五、診斷目前認(rèn)為NBP診斷條件基于臨床表現(xiàn)無水皰的瘙癢性皮損，和DIF基底膜帶IgC和/或C3線狀沉積，和/或IF陽性三個條件，DIF仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但對于DIF陰性具有瘙癢性皮損IIF陽性者，結(jié)合ELISA檢測BP180和/或BP230陽性結(jié)果，也應(yīng)診斷NBP。也有文獻對BP和NBP診斷方法驗證，認(rèn)為DIF和鹽裂IF均應(yīng)用于NBP的診斷，推薦ELISA-BP180NC16A作為監(jiān)測病情活動性的附加指標(biāo)。六、治療NBP治療和預(yù)后研究也較少。目前治療方案不一，已報道的治療方案和BP治療類似，包括局部和系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、多西環(huán)素等藥物。Safa等報道了4例NBP患者單用多西環(huán)素，用藥后1~4周皮損完全清除，多西環(huán)素調(diào)整劑量為50mg/d維持治療，病情穩(wěn)定，平均5.5個月隨訪無復(fù)發(fā)，但報道的這4例患者先前治療方案僅為局部糖皮質(zhì)激素治療，僅1例NBP患者的IIF滴度1:80，總體病情較輕，所以單用多西環(huán)素的有效性需要擴大樣本驗證，尤其是對于病情較重的NBP可能并不適用。Bal等報道一例紅皮病型NBP，單用大劑量糖皮質(zhì)激素欠佳，聯(lián)合應(yīng)用度普利尤單抗治療1~2周后瘙癢明顯改善，4周后皮疹完全消退，瘙癢癥狀基本消失，這表明度普利尤單抗可能是糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)欠佳的安全有效替代方案。隨著人口老齡化，BP和NBP的發(fā)病率在增加，臨床醫(yī)師需提高對NBP的警覺性，對于長期瘙癢、濕疹樣或特應(yīng)性皮炎樣非水皰表現(xiàn)但遷延不愈患者，尤其是老年人，需要及時開展免疫病理檢查包括DIF、IIF和/或ELISA血清BP180、BP230抗體檢測，以確診或排除NBP。普通病理檢查難以對NBP做出及時的診斷。雖文獻中認(rèn)為NBP的治療方案與其他類型的BP并無不同，但在臨床工作中NBP治療并非容易，仍然需要個體化診療。
尋常型天皰瘡治療進展天皰瘡是一種慢性、復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重的表皮內(nèi)皰性皮膚病，任何年齡均可發(fā)病，但以老年患者為主，而在性別上發(fā)病率并無明顯差異。天皰瘡的病因目前并不完全明確，普遍認(rèn)為其是一種自身免疫性疾病，在病毒感染、紫外線照射、藥物等因素刺激下，棘細胞層間粘合物質(zhì)成為自身抗原，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，間接免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)患者血清中有抗表皮棘細胞間物質(zhì)的特異抗體(又稱天皰瘡抗體)，主要是IgG，血清中天皰瘡抗體滴度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者5年.死亡率約為9.0%，其中年齡、皮質(zhì)類固醇初始劑量、C反應(yīng)蛋白(CＲP)等是天皰瘡生存的獨立危險因素，由此可見，本病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，危及生命安全。目前臨床將天皰瘡分為尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型四種，其中尋常型發(fā)病率最高，是臨床常見類型。近年來尋常型天皰瘡(Pemphigusvulgaris，PV)的治療，具體如下。?1糖皮質(zhì)激素?系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素是治療PV的一線用藥，在使用前應(yīng)盡早明確診斷，具體使用劑量應(yīng)根據(jù)初始期和維持期區(qū)別。目前認(rèn)為，對于輕型，即天皰瘡疾病面積指數(shù)(PDAI)0～8的患者，推薦劑量為0．5mg/(kg·d)，中度(PDAI9～24)患者推薦1.0mg/(kg·d)，若治療1周內(nèi)疾病未能控制，可增加至?1．5mg/(kg·d)，重度(PDAI≥25)患者推薦1．5mg/(kg·d)，在治療同時多加用免疫抑制劑，單純外用時要綜合考慮患者年齡、瘙癢程度、發(fā)病部位及相關(guān)實驗室指標(biāo)。對于鞏固和維持治療患者，根據(jù)患者病情，糖皮質(zhì)激素逐漸減量，但在具體減量方案上，國內(nèi)外仍存在較大差異。此外，糖皮質(zhì)激素在減量過程中，應(yīng)根據(jù)患者個體情況酌情延長治療時間，根據(jù)Dsg抗體水平?jīng)Q定減量速度，多數(shù)患者需維持治療3年甚至更長時間。王明悅等采用糖皮質(zhì)激素治療PV，初始劑量根據(jù)病情程度決定，根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)用藥，部分中度及嚴(yán)重度患者，短期內(nèi)給予甲潑尼龍(250～500mg/d，靜滴3d)、環(huán)磷酰胺(400～600mg/周，靜滴2～3周)或靜脈注射用人免疫球蛋白(20g/d，靜滴3～5d)沖擊治療，皮疹完全控制后，激素開始減量，開始快，幅度大，后越來越慢，幅度越來越小。總體劑量＞60mg/d時，每1～3周減量5～10mg/d，劑量為30～60mg/d時，每1～3個月減量5～10mg/d，劑量＜30mg/d時，每1～3個月減量＜5mg/d，逐漸改為隔日服藥，全部患者6年內(nèi)達到臨床治愈，其中80．2%用時≤3年，98．4%≤5年，PV可在3～6年內(nèi)臨床治愈，每年50%遞減激素可有效控制病情，減量過快或幅度過大是復(fù)發(fā)的主要原因。詹同英等報道1例難治性尋常型天皰瘡，單用激素療效欠佳，聯(lián)合環(huán)孢素后病情有好轉(zhuǎn)，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，故采用低劑量利妥昔單抗聯(lián)合激素，予以強的松，30mg/次，2次/d，治療8d;新山地明，100mg/次，2次/d，治療6d，第7天予以75mg/次，2次/d;同時予以抗感染、補充白蛋白等。1周后，軀干、四肢糜爛面有大量新生皮膚，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，PDAI35分。明確無利妥昔單抗禁忌證后，停用新山地明，予以利妥昔單抗500mg/次，用藥第3天，B細胞絕對計數(shù)迅速降低，且持續(xù)維持低水平，PDAI15分，抗Dsg1、Dsg3抗體下降，定期電話隨訪皮損未復(fù)發(fā)。郭新云等報道采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性尋常型天皰瘡1例，患者糖皮質(zhì)激素不敏感，沖擊治療后，皮損仍有反復(fù)，加用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素后，激素仍不能順利減量，予以甲潑尼龍64mg/次，1次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，同時予以對癥治療，5周后，患者黏膜及皮膚糜爛面愈合，繼續(xù)予以潑尼松30mg/次，2次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，治療8個月，Dsg1抗體、Dsg3抗體轉(zhuǎn)陰，潑尼松減量，15mg/次，1次/d，他克莫司1mg/次，1次/d，病情穩(wěn)定。周洋將52例尋常型天皰瘡患者隨機分為實驗組和對照組，各26例。對照組單純使用糖皮質(zhì)激素治療，實驗組加用紅光治療。治療3周后，實驗組總有效率明顯高于對照組(P＜0．05);且在激素用量、皮損消退時間及療效安全性方面，實驗組亦更具優(yōu)勢(P＜0．05)。綜上可見，單純激素治療可能存在激素不敏感、治療效果差等弊端，臨床多采取聯(lián)用治療方式，以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。2利妥昔單抗?利妥昔單抗(ＲTX)是人—鼠嵌合型單克隆抗體，可作用于B淋巴細胞特異性抗原CD20，清除循環(huán)的B細胞并防止其分化成漿細胞，最初治療難治性低分化濾泡性B細胞淋巴瘤，逐漸應(yīng)用到系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫性疾病，2001年首先用于治療副腫瘤性天皰瘡合并CD20(+)濾泡性淋巴瘤繼發(fā)糜爛性口炎。ＲTX通常與糖皮質(zhì)激素、IVIG、免疫吸附聯(lián)用，可有效治療重度PV，推薦每周375mg/m2，連續(xù)用4周藥。國內(nèi)關(guān)于ＲTX治療天皰瘡的報道較少，常遠等回顧性分析顯示，53例經(jīng)ＲTX治療的天皰瘡患者，90.6%達到疾病控制，71.7%到達完全緩解，平均時間13.1個月，長期療效顯著。天皰瘡患者普遍存在病情反復(fù)，針對上述情況，楊寶琦等采用ＲTX治療天皰瘡6例，其中5例為激素減量導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，1例為大劑量激素?zé)o效者，予以ＲTX治療后，其中5例達到緩解或完全緩解，2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例死亡。ＲTX用于治療PV療效較為顯著，但未被國內(nèi)推薦為一線用藥，但需關(guān)注肺部感染，長期應(yīng)用需檢測外周血中B淋巴細胞水平，且ＲTX可激活乙型肝炎病毒(HBV)，PV合并乙肝攜帶者也應(yīng)密切檢測HBV。3免疫抑制劑?免疫抑制劑可降低激素控制量和維持量，減小糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用帶來的諸多不良反應(yīng)，免疫抑制劑一般需1～2個月才能起效，尤其是對合并糖尿病、原發(fā)性高血壓病、骨質(zhì)疏松等基礎(chǔ)疾病患者，故臨床推薦對中重度患者應(yīng)盡早聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用，但應(yīng)用免疫抑制劑存在肝腎損傷、造血功能障礙、泌尿系感染導(dǎo)尿管不良反應(yīng)，且可能增加腫瘤發(fā)病率，應(yīng)根據(jù)患者個體情況甄別使用。常用免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。嗎替麥考酚酯副作用少，耐受性好，但易出現(xiàn)肺部感染，起初用于銀屑病和腫瘤的治療，后逐漸用于治療自身免疫性疾病，其應(yīng)用以體質(zhì)量為基礎(chǔ)依據(jù)，體質(zhì)量＜75kg，推薦使用2g/d，體質(zhì)量加大可用至3g/d，初始劑量多為500mg/d，可減輕不良反應(yīng)程度，常用于硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療無效的患者。侯愛華選擇12例經(jīng)硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼龍治療后復(fù)發(fā)的PV患者，停用硫唑嘌呤后，予以麥考酚酯2g/d，潑尼龍2mg/(kg·d)，麥考酚酯在治療的9～12個月內(nèi)均為2g/d，結(jié)果2個月內(nèi)就能臨床治療，11例患者經(jīng)治療后臨床有效，僅1例停藥后復(fù)發(fā)。硫唑嘌呤可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，故需從小劑量開始，最大劑量推薦為3mg/(kg·d)，一般應(yīng)用6周起效。ChamsDavatchiC等研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療PV療效好于單用糖皮質(zhì)激素，其中以硫唑嘌呤聯(lián)合激素效果最佳，其次為環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素和霉酚酸酯聯(lián)合激素治療，且各組不良反應(yīng)無明顯差別，但硫唑嘌呤在使用前應(yīng)檢查巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶，這給多數(shù)醫(yī)院尤其是基層醫(yī)院帶來一定難度。環(huán)磷酰胺可加大出血性膀胱炎、腫瘤、不育等風(fēng)險，一般在治療3～6個月后應(yīng)轉(zhuǎn)為其他維持治療，由于其不良反應(yīng)較大，一般只用于難治性或重度PV患者。環(huán)孢素受食物和藥物影響較大，有效濃度和中毒濃度接近，大劑量使用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，其用于治療尋常型天皰瘡仍存在一定爭議，環(huán)孢素與甲潑尼龍聯(lián)合治療PV與單用甲潑尼龍比較，在用藥劑量、臨床療效等方面并無差異，5年隨訪中，不良反應(yīng)發(fā)生率卻更高，故不推薦用于輔助治療PV。綜上可知，免疫抑制用于治療尋常型天皰瘡多與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可以減少激素用量和使用時間，按多數(shù)免疫抑制劑不良反應(yīng)較大，應(yīng)用時要掌握藥物禁忌證和藥物之間的相互作用，密切檢測相關(guān)指標(biāo)，權(quán)衡利弊，獲得最佳臨床收益。4靜滴免疫球蛋白(IVIG)?IVIG是從健康人混合血漿中獲得的含有IgG型的抗體，可加快自身抗體清除，減少致病的自身抗體，調(diào)節(jié)前炎癥細胞因子水平，誘導(dǎo)免疫活性細胞死亡等，一般用于高劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療無效或存在糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑禁忌證的中重度的PV患者。IVIG具有免疫調(diào)節(jié)及預(yù)防感染雙重作用，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合具有協(xié)同作用，推薦給藥劑量400mg/(kg·d)，連續(xù)用藥3～5d，若病情未能緩解，可每月用藥1次。IVIG一般與糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合用藥，與利妥昔單抗療效最佳，大劑量IVIG沖擊治療PV可明顯降低特異。楊小英等采用小劑量IVIG治療6例重癥尋常型天皰瘡患者，5g/d，靜脈滴注，2～3d后新發(fā)水皰明顯減少，2周后糜爛面滲液減少、結(jié)痂，皮損控制后1周緩慢減量糖皮質(zhì)激素至維持量，逐漸減量免疫抑制劑，未出現(xiàn)病情反復(fù)。IVIG作用機制尚未完全明確，普遍認(rèn)為IVIG可使脾臟巨噬細胞Fc受體功能性封閉，抑制補體介導(dǎo)的組織損傷，調(diào)節(jié)T細胞、B細胞，且IVIG自身存在的抗獨特型抗體可中和自身抗體。?5血漿置換?IgG型抗體半衰期可達21d，血漿置換(DFPP)將患者外周血血漿和血細胞分離，去除血漿中的致病抗體，會回輸新鮮冰凍續(xù)血液，通常7～10d治療2～3次，可去除90%的致病抗體，快速降低血漿抗體水平，應(yīng)同時使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，抑制自身抗體的生成，控制病情進展。DFPP由于會丟失大分子物質(zhì)，可能會引起低血壓，治療過程中要嚴(yán)密觀察患者血壓、心率。由于血漿分離器時跨膜壓力過高，溶血是DFPP常見不良事件，發(fā)生率0%～20%。充分抗凝是DFPP順利治療的保障，血漿置換可置換出部分凝血因子，需警惕皮損部位出血及導(dǎo)管穿刺處出血，加之PV患者皮損嚴(yán)重，應(yīng)配合大量激素治療，避免導(dǎo)管相關(guān)感染。DFPP應(yīng)連續(xù)多次進行才能使血循環(huán)中自身抗體較完全被清除，但其價格昂貴，多數(shù)患者難以承受，一次血漿置換也可取得一定效果，DFPP治療PV存在損失凝血因子，損失免疫球蛋白、白蛋白等缺點，導(dǎo)致機體感染、出血。?6免疫吸附?免疫吸附法使用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗體，其中葡萄球菌蛋白A(蛋白A)應(yīng)用最廣泛，其氨基末端的Fc結(jié)合區(qū)與自身IgG抗體及循環(huán)免疫復(fù)合物Fc段結(jié)合，從而清除致病性自身抗體，一般與利妥昔單抗、免疫抑制劑等聯(lián)合使用。PV的橋粒鈣黏素橋粒芯糖蛋白質(zhì)3(Dsg3)和落葉型天皰瘡的橋粒芯蛋白質(zhì)1(Dsg1)相結(jié)合，在50例患者中，抗Dsg1抗體或抗Dsg3抗體任一陽性率超過80.0%，免疫吸附可去除抗Dsg自身抗體，緩解病情，抗Dsg1抗體、抗Dsg3抗體還可作為監(jiān)測治療效果的指標(biāo)，這給免疫吸附治療提供了理論基礎(chǔ)。?EMINGＲ等采用免疫吸附治療4例PV患者，治療1年后，抗體Dsg1和Dsg3平均減少30%～50%，是治療重度和抵抗性PV的有效選擇。國際建議免疫吸附在緊急狀態(tài)下首選，但我國認(rèn)為其可以用于常規(guī)治療無效的PV患者。?7中醫(yī)藥療法?中醫(yī)認(rèn)為PV是由心火脾濕內(nèi)蘊，外感風(fēng)熱毒邪阻于皮膚而成，急性以西醫(yī)為主、中醫(yī)為輔;緩解期以中醫(yī)為主、西醫(yī)為輔治療，可減少西藥毒副作用，針對不同證型，可辨證予以犀角地黃湯合黃連解毒湯、導(dǎo)赤散、清脾除濕飲、益胃湯等方劑治療，可減少激素使用劑量，安全、有效。陳昌鵬等將61例PV患者隨機分為兩組，對照組予以強的松治療，中藥組加服益氣除濕解毒中藥治療，結(jié)果顯示，中藥組處于靜止期患者多于對照組(P＜0．05)，中藥組每日強的松用量撤減變化優(yōu)于對照組(P＜0．05)，益氣除濕解中藥能夠幫助撤減強的松用量。
天皰瘡患者的健康教育共識天皰瘡是一組少見而嚴(yán)重的自身免疫性大皰性疾病，臨床異質(zhì)性大，治療周期長。不少患者對該病的性質(zhì)、治療、預(yù)后和注意事項等存在疑問和誤解。中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜壹w討論，基于國內(nèi)外天皰瘡診療現(xiàn)狀，整理并篩選出天皰瘡患者關(guān)心的15條常見問題進行解答，旨在提高皮膚科和其他相關(guān)科室醫(yī)師的認(rèn)識，便于在日常工作中向患者普及；增進天皰瘡患者及家屬的了解，以更好地配合治療，減少復(fù)發(fā)，提高生活質(zhì)量；為臨床健康教育提供參考材料，促進醫(yī)師和患者之間的交流。一、什么是天皰瘡，天皰瘡有哪些主要的臨床類型，各型的主要臨床表現(xiàn)是什么？1.定義：天皰瘡是一組少見而嚴(yán)重的自身免疫性大皰性疾病，是由于血清中的天皰瘡自身抗體沉積在表皮和/或黏膜上皮細胞間，引起棘層松解，形成肉眼可見的皮膚和/或黏膜上松弛性水皰、大皰。2.臨床類型：主要類型有尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型。尋常型最為常見[1]。增殖型是尋常型的“變異型”，紅斑型是落葉型的“變異型”。此外，還有副腫瘤性天皰瘡、IgA天皰瘡、藥物性天皰瘡、皰疹樣天皰瘡等特殊類型。3.臨床表現(xiàn)：尋常型天皰瘡初始表現(xiàn)為口腔黏膜的水皰、糜爛，伴有疼痛，之后在外觀正常皮膚或紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)水皰、大皰，皰壁薄，松弛易破，形成疼痛性糜爛面。落葉型天皰瘡常發(fā)生于頭皮、面部、軀干等脂溢性部位，也可發(fā)生于全身，皰壁更薄，更易破裂，糜爛面上可形成黃褐色油膩性鱗屑和落葉狀痂皮，黏膜受累少見?；颊叱０橛忻黠@疼痛，可伴有瘙癢。其他類型天皰瘡相對少見，可參考有關(guān)書籍。二、天皰瘡的發(fā)病機制如何，發(fā)病與哪些因素相關(guān)，是否會傳染或遺傳？1.發(fā)病機制：自身反應(yīng)性B細胞產(chǎn)生自身抗體，血清中自身抗體與表皮和/或黏膜上皮細胞表面的抗原結(jié)合，引起表皮和/或黏膜上皮內(nèi)棘層松解，細胞間黏附功能喪失和水皰形成，進而導(dǎo)致天皰瘡[5]。天皰瘡抗體主要包括抗橋粒黏蛋白1（desmoglein1，Dsg1）抗體和抗橋粒黏蛋白3（desmoglein3，Dsg3）抗體。部分天皰瘡患者的血清中還可以檢測到其他自身抗體。2.發(fā)病相關(guān)因素：天皰瘡的發(fā)病原因不明，可能與以下因素相關(guān)，①遺傳因素：如某些遺傳易感基因；②環(huán)境因素：如紫外線、電離輻射、殺蟲劑等；③藥物因素：如卡托普利、青霉胺、免疫檢查點抑制劑、疫苗等。3.傳染性：天皰瘡不具傳染性。天皰瘡不是由細菌、真菌、病毒等病原微生物感染導(dǎo)致，因此不屬于傳染性疾病，天皰瘡患者可能出現(xiàn)病原微生物感染，加重病情。4.遺傳：雖然遺傳因素在天皰瘡的發(fā)病中發(fā)揮作用，但天皰瘡不屬于遺傳性疾病。新生兒天皰瘡是一種少見的天皰瘡，由患病母親的自身抗體經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)所致，具有自限性，常在1個月內(nèi)自行緩解。三、天皰瘡的診斷需要考慮哪些方面？天皰瘡的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫診斷指標(biāo)[包括直接免疫熒光、間接免疫熒光、酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測天皰瘡抗體（主要是抗Dsg1抗體和抗Dsg3抗體）]等方面考慮[8]。以尋常型天皰瘡為例，其具有診斷意義的臨床表現(xiàn)主要有：皮膚出現(xiàn)松弛性水皰和大皰，易破潰；水皰和大皰破潰后形成頑固性糜爛；黏膜出現(xiàn)水皰或糜爛；尼氏征陽性（用手指擠壓水皰一側(cè)，水皰沿推壓方向移動，或稍用力在外觀正常的皮膚上推擦，表皮即脫落等）。組織病理檢查常選擇新發(fā)小水皰（24h內(nèi)）作為標(biāo)本，取材時需局部麻醉，取材處通常會遺留瘢痕。天皰瘡的組織病理主要表現(xiàn)為棘層松解，表皮和/或黏膜上皮裂隙和水皰，皰腔內(nèi)有棘層松解細胞。直接免疫熒光檢查可以檢測表皮細胞間的自身抗體，取材選擇皮損周圍約1cm處外觀正常皮膚。采集患者靜脈血行間接免疫熒光或ELISA檢查可以檢測血清中的自身抗體和抗體滴度。間接免疫熒光或ELISA檢測均可用于判斷病情，預(yù)測復(fù)發(fā)以及指導(dǎo)治療。以尋常型天皰瘡為例，典型的免疫診斷指標(biāo)結(jié)果：①直接免疫熒光示IgG和/或補體沉積于表皮和/或黏膜上皮細胞間；②間接免疫熒光檢測到血清中的抗表皮細胞間抗體；③ELISA檢測到血清中的抗橋粒黏蛋白抗體。臨床表現(xiàn)對于天皰瘡的診斷具有重要意義，但通常無法只通過臨床表現(xiàn)及病情描述明確診斷，常需進一步檢查。至少滿足1條臨床表現(xiàn)，加組織病理及1條免疫診斷指標(biāo)，或至少滿足2條臨床表現(xiàn)，加2條免疫診斷指標(biāo)，均可確診尋常型天皰瘡。四、天皰瘡有哪些治療方法，能否根治？天皰瘡雖可危及生命，但已有成熟的系統(tǒng)治療方法，如糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）、免疫抑制劑、利妥昔單抗、免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附等[9]，醫(yī)師會對患者進行個體化治療。中醫(yī)中藥可輔助治療天皰瘡。天皰瘡患者主要在皮膚科接受治療，必要時需要口腔科、眼科、婦產(chǎn)科、內(nèi)科、營養(yǎng)科、疼痛科、骨科、重癥醫(yī)學(xué)科、急診科等多學(xué)科參與治療。天皰瘡的主要治療目標(biāo)是控制病情，減少復(fù)發(fā)，盡可能減少治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。天皰瘡目前難以根治，患者常需接受>2年的規(guī)律治療和>5年的規(guī)律隨診。多數(shù)患者規(guī)律治療后可以控制和緩解病情。要樹立信心，堅持到正規(guī)的醫(yī)療機構(gòu)，在醫(yī)師指導(dǎo)下治療，并配合長期隨診，不聽信偏方，不自行調(diào)整藥物。五、天皰瘡患者比較理想的治療結(jié)局是什么樣的？在治療過程中出現(xiàn)什么情況需要及時去醫(yī)院就診？天皰瘡患者比較理想的治療結(jié)局是完全緩解或部分緩解，并非完全停用所有藥物，也非疾病被根治。完全緩解指停止系統(tǒng)治療后至少2個月，或在激素用量≤2片/d（潑尼松≤10mg/d）和/或最低劑量的免疫抑制劑治療下至少2個月，原皮損消退，沒有新發(fā)皮損。部分緩解指以上情況下，仍有1周內(nèi)即可愈合的短暫性新病灶。治療效果需由醫(yī)師評價。在治療過程中，天皰瘡患者需按醫(yī)囑定期面診。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時需及時就診：感冒發(fā)燒、疲憊乏力、頭暈頭痛、視物模糊、咳嗽咳痰、胸悶憋氣、呼吸困難、腹痛腹瀉、嘔血便血、腰部疼痛、髖關(guān)節(jié)痛、尿量變化、下肢水腫、體重下降等。建議患者注意觀察有無新發(fā)皮損及皮損變化，若天皰瘡復(fù)發(fā)[8]（每月新發(fā)皮損超過3個，且在1周內(nèi)不能自愈，或已經(jīng)控制病情的情況下原有皮損增大），需及時就診。六、治療天皰瘡之前需要進行哪些檢查？系統(tǒng)應(yīng)用激素、免疫抑制劑、利妥昔單抗前需進行詳細檢查，明確患者的一般情況、診斷和分型，判斷病情的嚴(yán)重程度，以減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)。1.血尿便常規(guī)及便潛血、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、凝血功能、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）等。使用利妥昔單抗前，還需檢查淋巴細胞亞群。2.感染相關(guān)檢查：乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒、巨細胞病毒感染、EB病毒感染、結(jié)核等。若患者持續(xù)發(fā)熱，需完善降鈣素原、血培養(yǎng)、β-D-葡聚糖試驗（G試驗）、半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）等檢查。3.影像學(xué)檢查：心電圖（必要時超聲心動圖）、腹部超聲、X線胸片[必要時行胸部計算機斷層掃描（CT）檢查]、骨密度、髖關(guān)節(jié)X線（必要時髖關(guān)節(jié)磁共振成像）檢查等。4.組織病理及免疫診斷指標(biāo)檢查：免疫診斷指標(biāo)檢查包括直接免疫熒光、間接免疫熒光或ELISA檢測天皰瘡抗體。5.其他：若懷疑皮膚感染，需進行皮膚糜爛、潰瘍部位的微生物學(xué)檢查；若有眼部癥狀，需完善眼科檢查，評估有無結(jié)膜受累、青光眼、白內(nèi)障等。異常結(jié)果需由醫(yī)師對后續(xù)治療做出判斷，必要時需要請相關(guān)科室協(xié)助評估。如果患者有高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、青光眼、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、骨量減少、消化道潰瘍等基礎(chǔ)疾病，感染性疾病、腫瘤性疾病、免疫性疾病，或有生育計劃、處于妊娠期或哺乳期等，需提前告知醫(yī)師。七、激素和免疫抑制劑有何不良反應(yīng)？激素主要有以下不良反應(yīng)：增加感染風(fēng)險（如病毒、細菌、真菌等感染），嚴(yán)重時可致命；出現(xiàn)高血壓、糖尿病、高脂血癥等；出現(xiàn)皮膚變薄、瘀斑、痤瘡、毳毛增多、滿月臉、水牛背、向心性肥胖等；出現(xiàn)消化道表現(xiàn)（如反酸、燒心、腹部不適等），嚴(yán)重者可出現(xiàn)消化道潰瘍、出血或穿孔等；出現(xiàn)骨量減少、骨質(zhì)疏松，骨折、股骨頭壞死風(fēng)險升高；出現(xiàn)睡眠紊亂、譫妄、意識模糊或定向障礙等神經(jīng)癥狀和情緒不穩(wěn)、輕躁狂、抑郁等精神癥狀；出現(xiàn)眼部表現(xiàn)（如青光眼、白內(nèi)障等）；出現(xiàn)血液學(xué)異常（如白細胞升高、血鉀降低等）。免疫抑制劑的不良反應(yīng)主要有感染、骨髓抑制、肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)、誘發(fā)腫瘤等。雖然激素和免疫抑制劑有很多不良反應(yīng)，且有些即使在停止治療后也不能完全恢復(fù)，但為了控制病情，仍需遵從醫(yī)師的指導(dǎo)，合理使用，科學(xué)預(yù)防，規(guī)律監(jiān)測治療效果和不良反應(yīng)。八、使用激素和免疫抑制劑有哪些注意事項？激素和免疫抑制劑的使用要在醫(yī)師的指導(dǎo)下進行，不要隨意開始或停止使用，也不要自行調(diào)整藥物的種類和劑量。醫(yī)師需要結(jié)合臨床病情變化、藥物不良反應(yīng)、天皰瘡抗體滴度等因素綜合考慮，對藥物進行調(diào)整。使用激素和免疫抑制劑的過程中需要常規(guī)監(jiān)測體重、血壓、血糖；此外，還需定期去醫(yī)院進行其他檢查，具體的監(jiān)測頻率以及檢查項目由醫(yī)師按需給出建議。激素的輔助治療包括補鈣、補鉀、護胃等。對于有相關(guān)風(fēng)險以及已出現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松的患者，或伴有水電解質(zhì)紊亂的患者，或已出現(xiàn)消化道潰瘍的患者，需要請相關(guān)科室協(xié)助治療。對于以下免疫抑制劑，需要特別注意[8]：口服甲氨蝶呤的用藥頻率是每周1次；硫唑嘌呤在使用前，須完善巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶和NUDT15基因型的檢測，用藥開始后前3個月每周查血常規(guī)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制；環(huán)磷酰胺在服藥期間需要大量飲水，以減少膀胱毒性；環(huán)孢素在服藥期間需要密切監(jiān)測血壓及腎功能。九、天皰瘡患者自身如何使用外用藥物治療，使用時有哪些注意事項？具體的外用藥物和治療方式由醫(yī)師按需給出建議。1.口腔糜爛、潰瘍：餐前使用含有激素及局部麻醉藥的漱口水含漱，以減少進食疼痛。常將地塞米松、利多卡因等加入純凈水或生理氯化鈉溶液中，每次約3~5min。餐后使用清水或含有制霉菌素的漱口水漱口。2.紅斑：頭皮、軀干、四肢等部位常選擇強效激素；面部、腋窩、腹股溝等皮膚較薄部位常選擇弱效激素。用法：每天2次，每次擠出約2cm的藥膏，均勻涂抹于約2個手掌大小的皮損區(qū)域，稍揉搓，讓藥物浸潤于皮膚。對于頑固皮損，可以采用局部封包治療：先厚涂藥膏，用清潔的保鮮膜覆蓋，膠布固定，2h后揭掉保鮮膜，輕輕擦掉多余藥膏，每天2次。3.水皰、大皰：避免按壓、摩擦水皰，若水皰已破潰，避免自行撕去表面皮膚。如出現(xiàn)大皰（長徑>0.5cm），可以去醫(yī)院抽吸皰液；若不方便就診，可用無菌紗布蘸取少量聚維酮碘溶液消毒大皰及周圍皮膚后，用無菌注射器從皰的最低點進針，吸干皰液，盡量保持皰壁完整，然后局部外用抗生素藥膏。對于已破潰的水皰、大皰，外用抗生素藥膏，每天2次。對于未破潰的水皰、大皰，外用激素藥膏，每天2次。4.皮膚糜爛面：①若滲出不明顯，可先外用表皮生長因子，然后外涂抗生素藥膏于糜爛面，每天2次。必要時可將凡士林油紗覆蓋在糜爛面上，然后用無菌紗布包裹，膠布固定，每天1次。更換敷料時需非常小心，先用生理氯化鈉溶液充分浸濕敷料以便脫落，以免增加疼痛和進一步損傷皮膚；②若滲出明顯，可用生理氯化鈉溶液或3%硼酸溶液濕敷（硼酸溶液濕敷的面積不能超過體表面積的30%），濕敷方法：在換藥盤內(nèi)倒入適量濕敷藥液，取4~6層無菌紗布浸于濕敷藥液中，稍加擰干至不滴水為宜，敷在皮膚滲液處10~15min，重復(fù)2~3次。每天濕敷1~2次，滲出不明顯后再按照①進行處理。5.水皰干涸、破潰、結(jié)痂：避免用力揉搓皮膚和直接撕去痂皮?？捎脽o菌棉球蘸取生理氯化鈉溶液，輕輕擦拭水皰干涸、破潰、結(jié)痂處表面，然后外用抗生素藥膏，每天2次。十、什么情況下天皰瘡患者需要考慮浸浴療法和皰病清創(chuàng)，具體如何操作？中重度天皰瘡患者，即皮膚受累面積超過體表面積30%時，可以進行浸浴療法和皰病清創(chuàng)，具體的指征判斷和操作過程由醫(yī)師按需給出建議。浸浴療法常使用1∶8000的高錳酸鉀溶液，水溫38~40℃，室溫25~28℃，每天1次，每次浸泡15~20min，餐后1~2h進行。讓患者將全身的皮損充分浸泡在藥液中，結(jié)束后用清潔的毛巾輕柔地擦干身體。體弱及有嚴(yán)重心血管疾病者不宜進行，行動不便者需家屬陪伴，注意安全，防止跌倒。皰病清創(chuàng)由專業(yè)的醫(yī)護人員操作，室溫25~28℃，每天1~2次。①清理毛發(fā)，根據(jù)需要剃發(fā)或剪短頭發(fā)、胡須、體毛等；②清除結(jié)痂，結(jié)痂處厚涂白凡士林，軟化后用無菌棉球、紗布去除；③用無菌棉球蘸取生理氯化鈉溶液清潔皮損，用無菌注射器抽吸水皰；④根據(jù)皮損情況，選擇適合的外用藥物和敷料。十一、天皰瘡患者皮膚和黏膜的疼痛如何處理？皮膚瘙癢如何處理？輕度疼痛，加強系統(tǒng)用藥和局部外用藥即可。對于中度疼痛，可增加外用含有局部麻醉藥的凝膠、銀離子敷料、口服非阿片類藥物等。對于重度疼痛，可由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用非阿片類、弱阿片類及強阿片類藥物鎮(zhèn)痛。對于輕度瘙癢，加強系統(tǒng)用藥和局部外用藥即可。對于中度瘙癢，可以口服第二代抗組胺藥。對于重度瘙癢，可以白天口服第二代抗組胺藥，晚上口服第一代抗組胺藥，必要時，晚上可增加口服第二代抗組胺藥。需注意第一代抗組胺藥的嗜睡、疲勞、乏力等不良反應(yīng)。突然出現(xiàn)的重度瘙癢需要及時就醫(yī)。十二、哪些患者可以考慮使用利妥昔單抗？利妥昔單抗的作用機制和效果如何？有哪些不良反應(yīng)和使用禁忌？中重度天皰瘡患者可以考慮靜脈輸注利妥昔單抗，需要在正規(guī)的醫(yī)療機構(gòu)住院治療。利妥昔單抗通過消耗產(chǎn)生致病抗體的B細胞治療天皰瘡。對初始治療、激素耐藥、激素依賴或有嚴(yán)重激素使用禁忌的中重度天皰瘡患者均適用，且通常療效較好。利妥昔單抗治療天皰瘡也有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。與激素聯(lián)合治療，可減少激素使用時間、累積用量、相關(guān)不良反應(yīng)等。雖然目前在中國利妥昔單抗治療天皰瘡仍屬于超說明書用藥，但國外許多指南與共識推薦該藥為中重度天皰瘡的一線治療選擇。在應(yīng)用該藥物前與患者進行充分溝通，必要時簽署知情同意書。對于難治性天皰瘡需要利妥昔單抗、激素聯(lián)合其他治療，如靜脈輸注免疫球蛋白等。利妥昔單抗常見的急性不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)和過敏反應(yīng)，遠期不良反應(yīng)主要為感染（尤其是肺部感染和皮膚感染）以及乙型肝炎病毒再激活等。以下情況禁用利妥昔單抗：對利妥昔單抗的任何組分或鼠蛋白過敏、嚴(yán)重的活動性感染（如肝炎、結(jié)核）、嚴(yán)重的免疫應(yīng)答損害（如低IgM血癥）、嚴(yán)重心衰、妊娠和哺乳期婦女。十三、利妥昔單抗如何使用？首次使用后及后續(xù)復(fù)查過程中有哪些注意事項？利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療方案：靜脈輸注1000mg/次，2周1次，共2次，必要時在6~9個月后靜脈輸注500mg1次。國內(nèi)常應(yīng)用低劑量方案：靜脈輸注500mg/次，2周1次，共2次，必要時在6~9個月后靜脈輸注500mg1次。后續(xù)治療方案由醫(yī)師綜合判斷后決定。首次使用利妥昔單抗后需4~6周才能起效，且起效時間和程度因人而異。相較于激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案，接受激素聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者激素減量更快。在利妥昔單抗的治療過程中，常根據(jù)病情加用復(fù)方磺胺甲噁唑片，以預(yù)防感染，尤其是卡氏肺孢子蟲肺炎。首次輸注利妥昔單抗治療后前3個月每月進行1次實驗室檢查，之后每3個月復(fù)查1次，具體的檢查項目及間隔時間由醫(yī)師建議。使用利妥昔單抗治療后，多數(shù)患者的B細胞會在6~9個月內(nèi)逐漸恢復(fù)，是否再次使用，應(yīng)根據(jù)臨床病情變化、藥物不良反應(yīng)、天皰瘡抗體滴度、淋巴細胞亞群等因素綜合判定。較為理想的情況是B細胞恢復(fù)且天皰瘡病情保持穩(wěn)定，在這種情況下，即使天皰瘡抗體滴度未能降至正常水平，通常也不需要再次使用利妥昔單抗。十四、天皰瘡患者在日常生活中有哪些注意事項？放松心情，保持健康心態(tài)，學(xué)會與疾病共處。勞逸結(jié)合，注意休息，規(guī)律作息，避免過度勞累和熬夜。盡量少去人群聚集的地方，避免感染。建議患者簡易記錄病情變化、不適癥狀以及重要的藥物調(diào)整等。但避免過度關(guān)注，以免產(chǎn)生嚴(yán)重的心理負擔(dān)。雖然天皰瘡的發(fā)病和人體免疫紊亂或失調(diào)有關(guān)，但不是單純的免疫力降低或者升高所引起的，不要濫用“增強免疫力”的藥物、食物或保健品等。多數(shù)天皰瘡患者服藥種類較多，為避免錯服及漏服，建議使用標(biāo)明服藥時間的專用藥盒，便于患者及家屬檢查是否規(guī)律服藥。天皰瘡患者沒有嚴(yán)格的食物禁忌，但建議減少攝入大蒜、洋蔥、韭菜等辛辣食物，減少攝入高糖、高鹽、高油脂食物，避免飲酒；避免進食不潔食物，避免進食硬質(zhì)及過燙的食物，進食困難時可選軟食、半流食或流食；不要盲目忌食所謂的“發(fā)物”，建議均衡飲食、高蛋白飲食，適量增加攝入瘦肉、牛奶、雞蛋清、蛋白粉等；建議適量補充多種微量元素和維生素（特別是維生素D）。注意口腔衛(wèi)生，按照醫(yī)師的建議漱口，刷牙選用軟毛牙刷。外出時注意防曬，戴寬檐帽和穿防曬服，并按照醫(yī)師的建議應(yīng)用合適的廣譜防曬劑。保持皮膚清潔，選擇寬松的衣物。避免外傷，及時修剪指甲，避免搔抓皮膚和局部刺激。注意生活環(huán)境以及被服、衣物的清潔。若皮膚受累面積不超過體表面積的30%，可以溫水淋浴，避免搓澡和熱水刺激，淋浴后用清潔的毛巾輕柔地擦干身體。若皮膚受累面積超過30%，參考浸浴療法。適量運動，避免進行劇烈的運動。骨量減少或骨質(zhì)疏松的患者要控制運動的時間、頻率及強度，避免摔倒及骨折。十五、副腫瘤性天皰瘡患者有哪些需要特別關(guān)注的問題？副腫瘤性天皰瘡主要表現(xiàn)為嚴(yán)重而頑固的疼痛性黏膜糜爛，皮損呈多形性，常伴發(fā)腫瘤（尤其是血液系統(tǒng)腫瘤），或其他系統(tǒng)損害（如閉塞性細支氣管炎和重癥肌無力）。對于懷疑副腫瘤性天皰瘡的患者，除上述第六條中的檢查項目外，建議檢查以下項目：以大鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光，免疫沉淀或免疫印跡，血清腫瘤標(biāo)志物檢查，血清蛋白電泳，血/尿免疫固定電泳，淺表淋巴結(jié)超聲，胸、腹、盆腔增強CT，必要時行正電子發(fā)射斷層顯像（PET）-CT。如有呼吸系統(tǒng)癥狀，應(yīng)行肺部高分辨率CT及肺功能檢查等。副腫瘤性天皰瘡的治療遵循個體化原則，建議皮膚科聯(lián)合相關(guān)科室進行多學(xué)科診療。副腫瘤性天皰瘡需早期診斷，早期明確腫瘤部位和性質(zhì)，對于有可能切除的腫瘤及時進行完整的手術(shù)切除，有助于改善預(yù)后。