山東省立醫(yī)院

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疾?。? 肥厚型心肌病
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肥厚型心肌病科普知識 查看全部

非梗阻型肥厚性心肌病治療的曙光肥厚性心肌病是世界上最常見的遺傳性心臟病之一，人群發(fā)病率大約每250-500個人有一例。其治療主要針對左室流出道梗阻（LVOTO）。對于梗阻型肥厚性心肌?。窗長VOTO者）藥物治療和侵入治療解決LVOTO的問題對于改善癥狀非常有效。傳統(tǒng)的藥物治療手段有beta阻斷劑、鈣拮抗劑和雙異丙吡胺。藥物無效者行室間隔消減（外科心肌切除術或酒精室間隔消融）。對于梗阻型肥厚性心肌病，近年有了治療的突破——肌球蛋白抑制劑mavacamten（MAVERICK-HCM/EXPLORER-HCM/VALOR-HCM）。最近美國更新了肥厚性心肌病的管理指南，其中最重要的更新就是關于肌球蛋白抑制劑適用于哪些患者以及不適用于哪些患者。然而，非梗阻型肥厚性心肌病的治療手段缺乏。肥厚性心肌病患者中大約30-40%是非梗阻型的。大部分非梗阻型患者都有明顯的癥狀，臨床預后不良。然而，傳統(tǒng)的藥物如beta阻斷劑和鈣拮抗劑效果差，甚至可能加重癥狀。肥厚性心肌病的遺傳學基礎是編碼心臟肌節(jié)或肌節(jié)相關結構的基因異常。肌節(jié)功能異常導致心臟收縮和舒張的能量消耗，導致能量缺乏狀態(tài)，微循環(huán)缺血氧氣輸送至肥厚心肌異常使之進一步加重。磁共振波譜研究證實心肌磷酸肌酸/ATP（PCr/ATP）比值降低，提示能量儲備不足。心臟不能產(chǎn)生足夠的ATP滿足需求，這種供需不匹配導致心臟舒張功能失常。實際上，左心室舒張弛緩受損是導致HCM患者癥狀和活動耐力下降的一個主要因素。心臟能力代謝受損是一種重要的病生理機制和可能的治療靶點。先前有初步研究提示代謝調節(jié)劑perhexiline能改善舒張功能，CPET的運動能力，和心衰癥狀。而另一種代謝調節(jié)劑曲美他嗪的研究沒有發(fā)現(xiàn)效果。Ninerafaxstat是一種新型的心臟代謝動力藥（mitotrope，借鑒inotrope構詞，姑且這么譯）作用是使心肌能量穩(wěn)態(tài)恢復。主要作用機制是通過競爭性抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT，線粒體中長鏈脂肪酸氧化途徑的最后一個酶）部分抑制脂肪酸氧化。這使心肌能量代謝從游離脂肪酸氧化轉變?yōu)槠咸烟茄趸?，降低生成每摩爾ATP需要的氧量，從而增加心臟的效率，特別是在氧供給受限的情況下。對于糖尿病性心肌病，ninerafaxstat改善了心臟力能學，磁共振波譜證實PCr/ATP比值增加，左心室舒張功能改善。Ninerafaxstat是一種前體藥物，動物模型顯示其3種代謝物都有代謝活性。Ninerafaxstat優(yōu)化心臟能量效率的能力可能會增強運動過程中的心肌弛緩、灌注和搏出量，從而改善運動功能。2024年5月28日的《美國心臟病學會雜志》發(fā)表了IMPROVE-HCM研究，這是一項2期，前瞻性，多中心，隨機，安慰劑對照，雙盲研究，評估ninerafaxstat對于癥狀性非梗阻型肥厚性心肌病患者的安全性和耐受性，以及初步評價可能的效果。研究在北美和英國的12個中心進行，有Imbria藥業(yè)資助。入選標準為18-80歲，臨床診斷非梗阻型肥厚性心肌病，最大攝氧量≤同年齡性別預測值的80%，舒張末期LV壁厚度≥15mm（或≥13mm），有HCM家族史（或致病性肌節(jié)基因突變陽性），沒有靜息和/或運動誘發(fā)的LVOTO（最大流出道壓力階差＜30mmHg）?；€LVEF≥50%，且能夠完成站立平板CPET，最大呼吸交換率≥1.05。主要排除標準有未控制的高血壓可能致左室肥厚；6個月內室間隔消減處理；中重度主動脈瓣狹窄和/或二尖瓣疾病伴二尖瓣重度反流；類似HCM的浸潤性疾病或貯積?。怀掷m(xù)性室速或臨床心肌梗死病史；6個月內ICD放電或不能原因的暈厥；嚴重冠心病沒有經(jīng)過有效的血運重建；COPD病史或其他嚴重肺病、6個月內永久性或陣發(fā)性AF需要復律或CPET時發(fā)生癥狀性AF；存在影響運動能力的非心臟疾病?；颊唠S機應用ninerafaxstat200mg或安慰劑每日兩次，隨訪12周。主要安全性和耐受性終點定義為不良反應的發(fā)生率和嚴重程度。次級有效性終點有極量和次極量運動能力，氧攝取恢復動力學，左心室舒張功能，左心室收縮功能，癥狀和自述健康狀況（KCCQ）和生物標志物。嚴重不良反應ninerafaxstat組11.8%（4/34例），安慰劑組6.1%（2/33例）。Ninerafaxstat組的4例嚴重不良反應有新冠肺炎、冠心病需要搭橋術、腎盂腎炎和憩室炎。其他較輕的不良反應ninerafaxstat組有24例（70.6%），安慰劑組20例（60.6%）；這些反應是自限性的，輕中程度。特別需要注意的是，室速ninerafaxstat組11.8%，安慰劑組18.2%。在預設的有效性終點中，大多數(shù)兩組間屋顯著差異。特別是最大攝氧量沒有差異，盡管ninerafaxstat組通氣效率更高（VE/VCO2斜率）。另外，盡管KCCQ-CCS積分ninerafaxstat組沒有顯著改善，但是事后分析35位KCCQ-CCS≤80的患者顯著改善。另外ninerafaxstat組患者KCCQ-CCS提高≥5分、≥10分、≥20分的比例更高。Ninerafaxstat組血清利鈉肽水平有下降（無顯著性），左房大小下降，高敏肌鈣蛋白I或LVEF無變化。在這項2期臨床試驗中，新型的心臟代謝動力藥ninerafaxstat對于癥狀性非梗阻型HCM是安全的，耐受性良好。從12周的治療顯現(xiàn)了有效的傾向，更長時間的治療可能會顯示更有意義的結果。肌球蛋白抑制劑有降低LVEF的風險，而ninerafaxstat應用后LVEF無顯著變化。另外，對于肌節(jié)的干預會讓人擔心可能增加心肌缺血和心律失常，而目前的研究顯示ninerafaxstat沒有增加室性心律失常和高敏肌鈣蛋白。該研究的另一個發(fā)現(xiàn)是部分患者的癥狀明顯改善（KCCQ-CSS）。盡管是事后分析，但是癥狀重的（KCCQ-CCS≤80）ninerafaxstat治療后41%的患者KCCQ-CSS增加≥5分，23.5%的患者增加≥10分。這些改善有臨床意義，KCCQ-CSS每增加5分死亡率和住院風險下降10%，6分鐘步行距離增加100米。同時，研究還提示心肌力能學和代謝異?？赡茉贖CM的發(fā)病機理中發(fā)揮作用，代謝動力藥可能通過代謝途徑的恢復發(fā)揮治療作用。在心肌線粒體中，脂肪酸氧化和葡萄糖氧化產(chǎn)ATP間存在精妙的平衡。心血管疾病總體（特別是HCM等舒張成分占比大的疾病）是代謝變化的結果。這種代謝變化可以通過核素顯像定量檢測，在很多心血管疾?。ㄌ悄虿⌒孕募〔?、心肌梗死和HCM）都發(fā)現(xiàn)力能學異常。目前正在進行ninerafaxstat治療2型糖尿病合并HFpEF（IMPROVE-DiCE）和慢性穩(wěn)定型心絞痛（IMPROVE-ISCHEMIA）的研究。研究有一些局限性，其中最重要的是2期臨床試驗的樣本數(shù)不足以進行足夠的有效性分析。盡管研究提示可能有獲益和安全性良好，但是需要更大規(guī)模3期臨床試驗的證實。近期的研究提示GLP-1A和SGLT2i治療HFpEF獲益，可能也是通過代謝機制。研究結論：這項2期臨床研究，應用新型心臟代謝動力藥ninerafaxstat治療是安全的，耐受性良好。VE/VCO2斜率明顯改善，KCCQ-CSS在基線值低和癥狀最重的NYHAIII級的亞組有明顯改善。這項研究支持對于癥狀性非梗阻型HCM患者進行更大規(guī)模的3期臨床研究，以進一步闡明這種新的針對優(yōu)化心臟力能學的治療方案的效果。Ref：Safetyandefficacyofmetabolicmodulationwithninerafaxstatinpatientswithnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy.JAmCollCardiol2024;83:2037.Findinganunobstructedviewtowardthetreatmentofnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy:liftingthehungerfog.JAmCollCardiol2024;83:2049.