綜合醫(yī)療科

膽囊結(jié)石為肝膽外科中常見疾病之一，可引起膽囊管堵塞，影響膽汁分泌，主要表現(xiàn)以為膽囊水腫、充血、 粘連，如不及時(shí)治療控制癥狀，可引起急性胰腺炎、腹腔炎癥發(fā)生，危及患者生命。 傳統(tǒng)開腹手術(shù)切除膽囊治療膽囊結(jié)石對患者造成較大手術(shù)創(chuàng)傷，且術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥較多，對患者康復(fù)、愈合造成一定影響。隨著腹腔鏡手術(shù)發(fā)展，腹腔鏡下膽囊切除術(shù)在臨床中廣泛應(yīng)用，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效顯著等特點(diǎn)，已成為膽囊結(jié)石首選治療方法。

一、概述 原發(fā)性肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康1，2。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中肝細(xì)胞癌占到85%-90%以上，因此本規(guī)范中的“肝癌”指肝細(xì)胞癌。 二、篩查和診斷 (一)高危人群的監(jiān)測篩查： 對肝癌高危人群的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風(fēng)險(xiǎn)更大。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個(gè)月進(jìn)行至少一次檢查3。 （二）肝癌的影像學(xué)檢查： 各種影像學(xué)檢查手段各有特點(diǎn)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢互補(bǔ)、全面評估。 1.超聲檢查（Ultrasonography,US）：腹部超聲檢查因操作簡便、靈活直觀、無創(chuàng)便攜等特點(diǎn)，是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。常規(guī)超聲篩查可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)可疑占位性病變，準(zhǔn)確鑒別是囊性或?qū)嵸|(zhì)性占位，并觀察肝內(nèi)或腹部有無其他相關(guān)轉(zhuǎn)移灶。彩色多普勒血流成像不僅可以觀察病灶內(nèi)血供，也可明確病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系，為臨床治療方法的選擇及手術(shù)方案的制定提供重要信息。實(shí)時(shí)超聲造影技術(shù)可以揭示肝腫瘤的血流動力學(xué)改變，幫助鑒別和診斷不同性質(zhì)的肝腫瘤，憑借實(shí)時(shí)顯像和多切面顯像的靈活特性，在評價(jià)肝腫瘤的微血管灌注和引導(dǎo)介入治療方面具有優(yōu)勢。 2.X線計(jì)算機(jī)斷層成像（Computed Tomography,CT）： 常規(guī)采用平掃+增強(qiáng)掃描方式（常用碘對比劑），其檢出和診斷小肝癌能力總體略遜于磁共振成像。目前除常見應(yīng)用于肝癌臨床診斷及分期外，更多應(yīng)用于肝癌局部治療的療效評價(jià)，特別對經(jīng)肝動脈化療栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。同時(shí)，借助CT的三維肝體積和腫瘤體積測量、肺和骨等其它臟器轉(zhuǎn)移評價(jià)，臨床應(yīng)用廣泛。 3.磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging,MRI）： 常規(guī)采用平掃+增強(qiáng)掃描方式（常用對比劑Gd-DTPA），因其具有無輻射影響，組織分辨率高，可以多方位、多序列參數(shù)成像，并具有形態(tài)結(jié)合功能（包括彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像和波譜分析）綜合成像技術(shù)能力，成為臨床肝癌檢出、診斷和療效評價(jià)的常用影像技術(shù)。若結(jié)合肝細(xì)胞特異性對比劑（Gd-EOB-DTPA）使用，可提高≤1.0cm肝癌的檢出率和對肝癌診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性4-9。在MRI或CT增強(qiáng)掃描動脈期（主要在動脈晚期），肝癌呈不均勻明顯強(qiáng)化，偶可呈均勻明顯強(qiáng)化，尤其是≤5.0cm的肝癌，門脈期和/或?qū)嵸|(zhì)平衡期掃描腫瘤強(qiáng)化明顯減弱或降低，這種“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)方式是肝癌診斷的特點(diǎn)10,11。肝癌MRI和CT診斷，尚需結(jié)合其它征象（如假包膜等），尤其是MRI其它序列上相關(guān)征象進(jìn)行綜合判斷，方能提高肝癌診斷準(zhǔn)確性。 4.數(shù)字減影血管造影（Digital Subtraction Angiography,DSA): DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈進(jìn)行DSA檢查，該技術(shù)更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。肝癌在DSA的主要表現(xiàn)是腫瘤血管和腫瘤染色，還可以明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA能夠?yàn)檠芙馄首儺惡椭匾芙馄赎P(guān)系以及門靜脈浸潤提供正確客觀的信息，對于判斷手術(shù)切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價(jià)值。 5.核醫(yī)學(xué)影像檢查： （1）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（Positron Emission Tomography/CT,PET/CT）:氟-18-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身顯像的優(yōu)勢在于：①對腫瘤進(jìn)行分期，通過一次檢查能夠全面評價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移12,13（證據(jù)等級1）；②再分期，因PET功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響，可準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者是解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶14,15（證據(jù)等級2）；③療效評價(jià)，對于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評價(jià)更加敏感、準(zhǔn)確16,17（證據(jù)等級2）；④指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位14,15（證據(jù)等級2）；⑤評價(jià)腫瘤的惡性程度和顯像具有互補(bǔ)作用21,22。 預(yù)后 18-20 11 C-acetate）或膽堿 11 C-choline）PET顯像可提高對高分化肝癌診斷的靈敏度，與 18 F-FDG PET/CT （證據(jù)等級2）。碳-11標(biāo)記的乙酸鹽 （2）發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（SPECT-CT）:SPECT/CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學(xué)單光子顯像的主流設(shè)備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進(jìn)行局部SPECT/CT融合影像檢查，可同時(shí)獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準(zhǔn)確性得以顯著提高23。 6.肝穿刺活檢： 具有典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，符合肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的肝穿刺活檢24。對于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診斷，對于確立肝癌的診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后非常重要。 肝穿刺活檢需要在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，可采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得組織學(xué)診斷，也可用細(xì)針穿刺獲得細(xì)胞學(xué)診斷。肝穿刺活檢主要的風(fēng)險(xiǎn)是出血或針道種植。因此，術(shù)前應(yīng)檢查血小板和凝血功能，對于有嚴(yán)重出血傾向或嚴(yán)重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的病人，應(yīng)避免肝穿刺活檢。為了避免腫瘤結(jié)節(jié)破裂和針道種植，在選擇穿刺路徑需要經(jīng)過正常的肝組織，避免直接穿刺肝臟表面的結(jié)節(jié)。推薦在腫瘤和腫瘤旁肝組織分別穿刺1條組織，以便客觀對照提高診斷準(zhǔn)確性。肝穿刺的病理診斷存在一定的假陰性率，陰性結(jié)果不能完全排除肝癌的可能。 （三）肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物： 血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）是當(dāng)前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)：AFP≥400μg/L，排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP低度升高者，應(yīng)作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。約30%的肝癌病人AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診斷率25。其它常用的肝癌診斷分子標(biāo)志物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。 （四）肝癌的病理學(xué)診斷： 1.肝癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)： 肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肝癌。病理診斷須與臨床證據(jù)相結(jié)合，全面了解病人的HBV/HCV感染史、腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查等信息。 2.肝癌病理診斷規(guī)范： 肝癌病理診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報(bào)告等部分組成。 （1）標(biāo)本處理要點(diǎn)：①手術(shù)醫(yī)生應(yīng)在病理申請單上標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，對手術(shù)切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標(biāo)記；②盡可能將腫瘤標(biāo)本在離體30 min以內(nèi)完整送達(dá)病理科切開固定；③10%中性福爾馬林溶液固定12~24小時(shí)。 （2）標(biāo)本取材要點(diǎn)：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域26。為此，應(yīng)采用“7點(diǎn)”基線取材法，在腫瘤的12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按1:1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1塊；對距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。鑒于多結(jié)節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能除外由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)的情況下，單個(gè)腫瘤最大直徑≤3cm的肝癌，應(yīng)全部取材檢查。實(shí)際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮27（證據(jù)等級2）。 （3）病理描述要點(diǎn)： ①大體標(biāo)本描述28：重點(diǎn)描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等。 ②顯微鏡下描述28：肝癌的診斷參照WHO2010版，重點(diǎn)描述以下內(nèi)容：肝癌的分化程度：可采用國際上常用的Edmondson-Steiner四級 （I-IV）分級法；肝癌的組織學(xué)類型：常見有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等；肝癌的特殊細(xì)胞類型：如透明細(xì)胞型、富脂型、梭形細(xì)胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動脈化療栓塞治療后)、淋巴細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化的范圍和程度；肝癌生長方式：包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等；慢性肝病評估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡便的Scheuer評分系統(tǒng)和中國慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級和分期標(biāo)準(zhǔn)29-31。 微血管侵犯（Microvascular invasion，MVI）是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，以門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管）32（證據(jù)等級1）；病理分級方法：M0：未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組）：≤5個(gè)MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織；M2（高危組）：＞5個(gè)MVI，或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織33。MVI是評估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為常規(guī)病理檢查指標(biāo)34-36（證據(jù)等級2）。③免疫組化檢查：常用的肝細(xì)胞性標(biāo)志物有Hep Par-1、GPC-3、CD10、Arg-1和GS等；常用的膽管細(xì)胞標(biāo)志物有CK7、CK19和MUC-1等。需要合理組合使用免疫組化標(biāo)志物，對HCC與ICC，以及原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行鑒別診斷28,33。④特殊類型肝癌：混合型肝癌：在同一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)存在HCC和ICC兩種組織學(xué)成分；雙表型肝癌：HCC同時(shí)表達(dá)膽管癌蛋白標(biāo)志物；纖維板層型肝癌：癌細(xì)胞富含嗜酸性顆粒狀胞漿，癌組織被平行排列的板層狀膠原纖維組織分隔成巢狀28,33。 3．肝癌病理診斷報(bào)告： 由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結(jié)果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點(diǎn)檢測、生物學(xué)行為評估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。 （五）肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線： 乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價(jià)值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與肝癌的關(guān)系越來越引起重視?！? AFP在缺乏敏感的影像學(xué)方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。 結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)記物，依據(jù)路線的步驟對肝癌做出臨床診斷。 1.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個(gè)月進(jìn)行一次超聲及AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，動態(tài)增強(qiáng)MRI、動態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影及普美顯動態(tài)增強(qiáng)MRI四項(xiàng)檢查中至少有兩項(xiàng)顯示有動脈期病灶明顯強(qiáng)化、門脈或延遲期強(qiáng)化下降的“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，則上述四種影像學(xué)檢查中只要有一項(xiàng)有典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。 2.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，若上述四種影像學(xué)檢查中無或只有一項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，可進(jìn)行肝穿刺活檢或每2-3個(gè)月密切的影像學(xué)隨訪以確立診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則需進(jìn)行肝穿刺活檢以確立診斷。 3.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特別是持續(xù)增高，應(yīng)該進(jìn)行上述四種影像學(xué)檢查以確立肝癌的診斷，如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應(yīng)該密切隨訪AFP水平以及每隔2-3個(gè)月一次的影像學(xué)復(fù)查。 三、分期 肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。影響肝癌病人預(yù)后的因素很多，包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況，據(jù)此國外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依據(jù)中國的具體國情及實(shí)踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括： Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具體分期方案 四、治療 肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多種方法、多個(gè)學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實(shí)現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務(wù)、促進(jìn)學(xué)科交流，并促進(jìn)建立在多學(xué)科共識基礎(chǔ)上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據(jù)支持，但也需要同時(shí)考慮地區(qū)和經(jīng)濟(jì)水平差異。 （一）肝切除術(shù)： 肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。 1.肝切除術(shù)的基本原則: （1）徹底性：完整切除腫瘤，使切緣無殘留腫瘤； （2）安全性：保留有足夠功能肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以術(shù)后肝功能代償，降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。 2.術(shù)前肝功能儲備的評估: 在術(shù)前應(yīng)對病人的全身情況及肝功能儲備進(jìn)行全面評價(jià)：常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分（ECOG PS）來評估病人的全身情況；采用Child-Pugh評分、吲哚氰綠（ICG）清除試驗(yàn)37或瞬時(shí)彈性成像測定肝臟硬度37-40評價(jià)肝功能儲備情況；如預(yù)期保留肝組織體積較小，則采用CT和/或MRI測定剩余肝的體積，并計(jì)算剩余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比38。一般認(rèn)為Child-Pugh A級、ICG15＜20%-30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；余肝體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（無肝硬化病人）也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。 3.肝癌切除的適應(yīng)證: 0 1）肝臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證，盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm肝癌，切除和射頻消融療效無差異41（證據(jù)等級1），但最近的研究顯示外科切除的遠(yuǎn)期療效更好42-44（證據(jù)等級1）。 0 2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果45,46（證據(jù)等級1），但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評估。對于多發(fā)性肝癌，相關(guān)研究顯示，在滿足手術(shù)安全性的條件下，腫瘤數(shù)目≤3枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術(shù)獲益45,47（證據(jù)等級1）；若腫瘤數(shù)目＞3枚，即使已手術(shù)切除，在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于TACE等非手術(shù)治療。 0 3）對于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術(shù)切除，如腫瘤數(shù)目＞3枚，但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶；合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再結(jié)合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施；如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的病人；伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療；周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。 此外，對于術(shù)中探查不適宜切除的肝癌，可考慮術(shù)中肝動脈結(jié)扎（已少用，有時(shí)用于肝癌破裂出血時(shí)的手術(shù)止血）和(或)肝動脈、門靜脈插管化療、或術(shù)中其他的局部治療措施等。 4.肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn): 0 1）術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)： ①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓； ②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； ③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1cm；如切緣

2017-04-22 05:38:01來源：丁香園　作者：丁香通訊員 結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）患者術(shù)后的 5 年生存率約為 55%，有一半左右的患者會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。藥物治療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療手段顯著延長了患者的生存，改善了患者的生活質(zhì)量，也為更多無法手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移患者提供了手術(shù)根治的機(jī)會。 最初復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（mCRC）接受最佳支持治療中位生存時(shí)間約為 4-6 個(gè)月，20 世紀(jì) 70-80 年代氟尿嘧啶（5-Fu）的應(yīng)用使患者的中位生存時(shí)間（OS）延長至 11-12 個(gè)月，20 世紀(jì) 90 年代以后，隨著伊立替康和奧沙利鉑這兩種化療藥物的出現(xiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位生存時(shí)間已經(jīng)達(dá)到 20 個(gè)月。 21 世紀(jì)以來，靶向治療藥物，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體（貝伐珠單抗）和抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體（西妥昔單抗和帕尼單抗）的臨床應(yīng)用，使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的 OS 超過 2 年。 一、結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療之靶向藥物 靶向治療藥物豐富和發(fā)展了晚期結(jié)直腸癌患者以化療為主的綜合治療模式。目前已批準(zhǔn)應(yīng)用于結(jié)直腸癌的靶向治療藥物，包括以 EGFR 信號傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)和以 VEGF 為靶點(diǎn)的兩類藥物，包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗、帕尼單抗等。 研究發(fā)現(xiàn) EGFR 信號通路在結(jié)直腸癌形成中具有重要作用，70% 以上的結(jié)直腸癌患者存在 EGFR 過表達(dá)。西妥昔單抗和帕尼單抗與 EGFR 有較強(qiáng)的親和力，干擾腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞修復(fù)和血管生成。目前該藥已批準(zhǔn)應(yīng)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，并成功尋找到 KRAS 基因狀態(tài)可以作為其療效預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)臨床用藥。 NCCN 指南以及我國衛(wèi)生部頒發(fā)的《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2010 版）》中明確指出，應(yīng)用西妥昔單抗治療前應(yīng)常規(guī)檢測 KRAS 基因狀態(tài)，單一 KRAS 基因檢測可剔除約 40% 對該藥無效的 KRAS 基因突變的患者。KRAS 基因檢測費(fèi)在 1000 元以內(nèi)，而靶向藥物的花費(fèi)接近 10 萬。然而，在很多醫(yī)院還沒開展此項(xiàng)基因測定，如果僅憑患者經(jīng)濟(jì)狀況作決定，可能最終會導(dǎo)致過度治療或無效治療，耽誤患者寶貴的治療時(shí)機(jī)。除了 KRAS 基因，聯(lián)合檢測患者 EGFR 信號傳導(dǎo)通路下游的其他基因，包括 BRAF、NRAS、PI3KCA 等基因突變對于進(jìn)一步提高抗 EGFR 單抗療效也有一定的預(yù)測作用。 二、結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療之化療藥物 目前傳統(tǒng)的抗細(xì)胞毒藥物仍然是結(jié)直腸癌全身治療的主要選擇，獲得最大療效的同時(shí)盡量減少不良治療反應(yīng)是腫瘤藥物治療的理想模式?！耙磺袙侀_劑量談毒性的行為都是耍流氓”，對于以毒為藥的化療藥物，毒和藥在劑量上，可謂一線之隔。在沒有基因檢測的時(shí)候，用量可謂是穿衣服的均碼號，照方抓藥不看人。這樣的化療治療方案，也難怪癌癥患者聞之色變。 1996 年 FDA 批準(zhǔn)上市，應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌、肺癌等惡性腫瘤的伊立替康，就是這么一種讓人頭痛的藥物。伊立替康是一種 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 的抑制劑，它及它在人體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化的活性形式 SN-38 會與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 形成復(fù)合物，最終導(dǎo)致 DNA 損傷而造成細(xì)胞死亡。對于部分患者毒副作用非常大，可引起致死性的嚴(yán)重腹瀉。 研究發(fā)現(xiàn) UGT1A1 基因多態(tài)性與伊立替康毒副作用有明確相關(guān)性，通過檢測 UGT1A1 可以降低臨床盲目使用伊立替康產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。隨著進(jìn)一步的研究，不同基因型與伊立替康使用劑量的相關(guān)性也被明確。FDA 終于在批準(zhǔn)上市逾 10 年后在藥物說明中添加了用藥前需要先檢測 UGT1A1 相關(guān)位點(diǎn)的要求。 對于化療用藥毒與藥之間的界限，不應(yīng)該依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，而應(yīng)該是在現(xiàn)有的科技水平下盡可能找到確定的依據(jù)。借助基因檢測輔助制定用藥方案，或許能讓本已面對殘酷病情的患者，能夠有多一點(diǎn)的勇氣面對難以避免的毒副作用，積極配合治療。 三、結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療之微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 微衛(wèi)星（Microsatellite）是遍布于人類基因組中的短串聯(lián)重復(fù)序列。與正常組織相比，腫瘤組織的微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而導(dǎo)致微衛(wèi)星長度的改變，就叫做微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite Instability，MSI）。大量研究表明，MSI 是由錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因發(fā)生缺陷引起的，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約 15% 的結(jié)直腸癌中存在 MSI 現(xiàn)象，與無 MSI 特征的結(jié)直腸癌相比，其發(fā)病機(jī)制、預(yù)后和對藥物的敏感性均不同。 2015 年中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范中提出：II 期結(jié)直腸癌患者的輔助化療：建議有條件者檢測組織標(biāo)本 MMR 或 MSI，如為 dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）或 MSI-H（微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。2016 年 NCCN 指南也提出：所有 II 期結(jié)直腸癌患者都應(yīng)該進(jìn)行 MMR 或 MSI 檢測，因?yàn)?MSI-H 的 II 期結(jié)直腸癌患者預(yù)后較好，并且不能從 5-FU 輔助化療獲益。 參考文獻(xiàn) 1. Scheithauer W, Rosen H, Kornek G V, et al. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer[J]. Bmj, 1993, 306(6880): 752-755.