中南大學湘雅醫(yī)院

簡稱: 湘雅醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 膠質(zhì)瘤
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膠質(zhì)母細胞瘤治療方法的最新進展之前文章：膠質(zhì)母細胞瘤是怎么回事？請點擊膠質(zhì)母細胞瘤是怎么回事膠質(zhì)母細胞瘤治療方法的最新進展膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見且預后最差的惡性腫瘤，其高度侵襲性和異質(zhì)性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來在手術(shù)、放療和化療等方面取得了一些進展，但GBM患者的中位生存期仍僅為12-16個月，且復發(fā)率極高。本文將結(jié)合最新研究進展，為您提供關(guān)于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術(shù)切除手術(shù)切除是GBM治療的核心手段，其目標是最大限度地切除腫瘤組織，同時盡可能保留患者的神經(jīng)功能。然而，由于GBM的侵襲性和邊界不清，完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術(shù)中熒光引導技術(shù)（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的應(yīng)用顯著提高了手術(shù)切除的范圍，并延長了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引導的手術(shù)可使全切除率提高至76.8%，并延長總生存期（OS）3個月，無進展生存期（PFS）1個月。2.化療替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化療的首選藥物，通過DNA烷基化作用導致腫瘤細胞死亡。然而，TMZ的療效受到腫瘤細胞DNA修復酶（如MGMT）的影響，許多患者對TMZ產(chǎn)生耐藥性。此外，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為一種抗血管生成藥物，已被FDA批準用于復發(fā)性GBM的治療，但其對總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標準治療手段之一，通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長患者的生存期，但其對血腦屏障（BBB）的破壞可能導致神經(jīng)毒性，并影響患者的生活質(zhì)量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質(zhì)性GBM的腫瘤細胞在基因和表型上高度異質(zhì)，這導致了治療耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，腫瘤內(nèi)的不同亞群可能對同一治療方案產(chǎn)生不同的反應(yīng)，從而增加了治療的復雜性。2.血腦屏障（BBB）BBB的存在限制了藥物進入腦組織，使得許多潛在的治療藥物無法達到有效濃度?？朔﨎BB是GBM治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機制GBM的耐藥機制包括DNA修復酶（如MGMT）、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運蛋白）以及腫瘤干細胞（GSCs）的存在。這些機制使得腫瘤細胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細胞治療：精準打擊腫瘤細胞基因治療是一種新興的治療策略，通過將特定的基因?qū)肽[瘤細胞來觸發(fā)其死亡或抑制其生長。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一，它能夠?qū)⒆詺⒒颍ㄈ鐔渭儼捳畈《拘剀占っ?，HSV-TK）導入腫瘤細胞。這些基因能使腫瘤細胞對無毒的前藥（如更昔洛韋）產(chǎn)生反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，從而殺死腫瘤細胞。在一項隨機二期臨床試驗中，接受腺病毒載體結(jié)合更昔洛韋治療的復發(fā)性III級和IV級惡性膠質(zhì)瘤患者顯示出改善的無進展生存期和總生存期。細胞治療則利用干細胞的特性，將它們作為治療載體。干細胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子，如腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL），從而誘導腫瘤細胞凋亡。此外，干細胞還可以被設(shè)計為攜帶酶類，激活腫瘤微環(huán)境中的前藥，增強治療效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）療法：非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式，通過便攜式設(shè)備向腫瘤輸送交替電場。這種療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于新診斷和復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤。TTFields通過多種機制發(fā)揮作用，包括干擾癌細胞有絲分裂、抑制DNA復制和損傷反應(yīng)、干擾細胞運動性以及增強系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。在新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者中，TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用，顯著提高了患者的生存期。一項關(guān)鍵的全球隨機三期臨床研究（EF-14）顯示，與單獨使用替莫唑胺相比，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無進展生存期和總生存期分別延長了2.7個月和4.9個月。此外，TTFields療法在復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中也顯示出與化療相當?shù)纳嫫?，但具有更好的安全性和生活質(zhì)量。3.免疫治療：激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤免疫治療在膠質(zhì)母細胞瘤治療中備受關(guān)注。疫苗治療是一種通過激活患者自身免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞的方法。例如，SurvaxM疫苗針對在惡性膠質(zhì)瘤中高表達的存活素抗原，能夠增強或觸發(fā)免疫反應(yīng)。在一項二期臨床試驗中，接受SurvaxM治療的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者顯示出更長的無進展生存期和總生存期。CAR-T細胞療法則通過改造患者自身的T細胞來攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段，但這種療法在新診斷和復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中顯示出潛力。例如，一項I期臨床試驗評估了EGFRvIIICAR-T細胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，盡管CAR-T細胞在腫瘤中的持久性有限，但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲：突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn)，因為它限制了許多藥物的輸送。聚焦超聲（FUS）技術(shù)提供了一種潛在的解決方案。通過結(jié)合微泡和超聲波，F(xiàn)US能夠暫時打開血腦屏障，使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項I期臨床試驗中，F(xiàn)US設(shè)備被植入復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的顱骨中，以增強卡鉑化療藥物的輸送。結(jié)果顯示，該方法安全且耐受性良好，并且在化療前進行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長速率。5.臨床試驗：不斷探索新療法目前，有多個針對膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗正在進行中，旨在評估新的治療方法和組合療法的效果。例如，一項名為TRIDENT的三期臨床試驗正在評估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者中的療效和安全性。此外，還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法（如免疫治療）的聯(lián)合應(yīng)用，以及在兒童腦腫瘤患者中的應(yīng)用潛力。四、未來方向1.個性化精準醫(yī)療根據(jù)患者的腫瘤分子特征制定個性化治療方案，是未來GBM治療的重要方向。通過基因組學和蛋白質(zhì)組學分析，可以識別潛在的治療靶點，并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機制，開發(fā)新的治療靶點和藥物組合，是提高治療效果的關(guān)鍵。3.改善藥物遞送開發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng)，如納米載體和磁性納米顆粒，是未來研究的重點。4.免疫療法的優(yōu)化結(jié)合多種免疫療法（如檢查點抑制劑和CAR-T細胞）以增強療效，并減少治療相關(guān)的副作用。五、結(jié)論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，單一療法難以取得突破。未來的研究需要整合多種治療手段，包括免疫療法、納米技術(shù)和聯(lián)合治療，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。神經(jīng)外科醫(yī)生在這一過程中扮演著重要角色，通過與多學科團隊的合作，可以為患者提供更全面和個性化的治療方案。
兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀及新進展兒童低級別膠質(zhì)瘤（pediatriclow-gradeglioma,pLGG）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，具有較高的長期生存率。盡管傳統(tǒng)治療方式（如手術(shù)、放療和化療）在多數(shù)情況下能有效控制病情，但仍可能導致長期副作用。近年來，基因組學研究揭示了pLGG的分子機制，尤其是MAPK信號通路異常激活，為靶向治療提供了新的方向。此外，放射治療技術(shù)的進步（如質(zhì)子束放療），正在優(yōu)化放療方案，降低放療相關(guān)的長期毒性。本文綜述兒童pLGG的組織學分類、傳統(tǒng)治療方式、分子特征及最新靶向治療進展，并展望未來研究方向，以期為臨床治療提供參考。1.兒童低級別膠質(zhì)瘤概述1.1發(fā)生率及組織學分類兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30-40%，具有較高的生存率，但由于其異質(zhì)性，治療方案需根據(jù)具體病理類型制定。根據(jù)組織學特征，pLGG可分為神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤兩大類。1.2神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤主要來源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，包括星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等，常見亞型如下：毛細胞星形細胞瘤（PA）：最常見的pLGG類型，KIAA1549-BRAF融合（70-80%）是其主要分子特征，此外可能伴隨FGFR1突變、BRAFV600E突變、CRAF融合等。室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）：幾乎所有病例均與TSC1/2基因突變（85-95%）相關(guān)。彌漫性星形細胞瘤（DA）：基因改變多樣，BRAFV600E突變（20-40%）最常見，此外還包括MYBL1改變、KIAA1549-BRAF融合、H3.3K27M突變、IDH1R132H突變等。多形性黃色星形細胞瘤（PXA）：與BRAFV600E突變（80-90%）密切相關(guān)。少突膠質(zhì)細胞瘤（O）：主要分子特征包括FGFR1突變（10-20%）、BRAFV600E突變（5-10%）、1p/19q共缺失（3-5%）。1.3混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤這類腫瘤具有神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的混合特征，常見亞型包括：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（GG）：BRAFV600E突變（40-50%）常見，同時可能伴隨KIAA1549-BRAF融合（10-15%）。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）：最常見分子事件為FGFR1TKD重復（20-30%）和FGFR1突變（20-30%），部分病例可見BRAFV600E突變（5-10%）。乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（PGNT）：與SLC44A1-PRKCA融合（80-90%）相關(guān)。血管中心性膠質(zhì)瘤（AG）：約80-90%病例可見MYB基因異常。pLGG總體生長緩慢，10年生存率可達85-96%，但部分患者可能因腫瘤部位或治療相關(guān)副作用影響生活質(zhì)量。因此，優(yōu)化治療策略仍是關(guān)鍵。2.兒童pLGG的傳統(tǒng)治療方式2.1手術(shù)手術(shù)切除是pLGG的首選治療方式，完全切除的患者通常無需額外治療。但對于位于視神經(jīng)通路、丘腦或腦干等功能重要區(qū)域的腫瘤，因手術(shù)風險較高，可能需要結(jié)合其他治療方式。2.2化療化療曾是無法完全切除或難以手術(shù)的pLGG患者的主要治療手段，尤其是在年齡較小、需要延遲放療的患者中廣泛應(yīng)用。然而，化療的毒副作用較大，可能導致骨髓抑制、肝腎損傷、神經(jīng)毒性及長期認知損害，限制了其長期應(yīng)用價值。近年來，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，靶向治療逐步成為化療的替代方案，尤其適用于MAPK通路異常的pLGG患者。相比傳統(tǒng)化療，MEK抑制劑和BRAF抑制劑等靶向藥物展現(xiàn)出更好的療效和耐受性，并減少了對正常組織的損害。2.3放射治療盡管放療在pLGG中有效，但傳統(tǒng)光子放療可能導致認知功能損害、內(nèi)分泌功能障礙等長期副作用。因此，放療通常僅限于其他治療無效的患者。近年來，質(zhì)子束放療因其更高的精確度和更少的正常組織損傷，成為pLGG放療的新選擇。3.靶向治療的最新進展隨著對pLGG分子機制的深入研究，針對MAPK通路的靶向治療成為新的研究熱點。主要靶向藥物包括：3.1MEK抑制劑司美替尼（Selumetinib）：在Ⅱ期臨床試驗中，2年P(guān)FS達70%。曲美替尼（Trametinib）、Binimetinib：研究表明可有效控制腫瘤生長，耐受性較好。3.2BRAF抑制劑適用于BRAFV600E突變的患者：達拉非尼（Dabrafenib）、維莫非尼（Vemurafenib）：可顯著減少腫瘤體積，但單獨使用可能導致耐藥性，建議與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。3.3其他靶向療法γ-H2AX高表達（尼拉帕利）復旦大學附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科正在開展的臨床試驗顯示出優(yōu)異的治療效果。NTRK抑制劑（Larotrectinib）：適用于NTRK融合型pLGG患者。mTOR抑制劑（依維莫司Everolimus）：對TSC1/2突變相關(guān)腫瘤有效。盡管靶向治療在部分患者中顯示出良好療效，但長期安全性和耐藥機制仍需進一步研究。4.未來展望精準醫(yī)學：基于分子檢測的個性化治療將成為未來趨勢。聯(lián)合治療策略：BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望提高療效并減少耐藥性。放療優(yōu)化：質(zhì)子束放療等新技術(shù)將進一步優(yōu)化pLGG的放療方案。5.結(jié)論兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療正進入精準醫(yī)學時代。手術(shù)仍然是首選治療方式，而化療、放療及靶向治療的優(yōu)化應(yīng)用正在不斷改善患者的長期預后。未來，隨著新型治療策略的不斷優(yōu)化，pLGG患者的生存率和生活質(zhì)量有望進一步提高。低級別膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二