腫瘤科

2019年4月CSCO更新了胰腺癌治療指南，對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療方案做了下圖所示的推薦。本文就部分所推薦的方案詳細(xì)信息進(jìn)行了查閱及整理，希望有助于臨床參考。1、吉西他濱單藥 ORR 4-17%文獻(xiàn)： Burris HA3rd et at. J Clin Oncol.1997Jun;15(6):2403-13.方案：arm A :吉西他濱1000mg/m2/w ,7w/8w，；之后3w/4w重復(fù)。 arm B :5-FU 600mg/m2/w。結(jié)果：臨床獲益率（包括疼痛，KPS評(píng)分，體重）：23.8% VS 4.8% p=0.0022 mOS：5.65m VS 4.41m p=0.0025 12個(gè)月生存率: 18% VS 2%2、S1單藥、GS文獻(xiàn)： Takuji Okusaka et at. J Cancer Res Clin Oncol. 2017; 143(6): 1053–1059.方案：arm A : 吉西他濱 1000mg/m2/w ,d1,8,15, q4w。 arm B : S1單藥 ， d1-28,q42d S<1.25m2, 80mg/day; S≥1.25 to<1.5m2, 100mg/day; S≥1.5m2, 120mg/day。 arm C : 吉西他濱 1000mg/m2/ w , d1,8, q21d。 S1 d1-14,q21d S<1.25m2, 60mg/day; S≥1.25 to<1.5m2, 80mg/day; S≥1.5m2, 100mg/day。結(jié)果：mOS 8.8m VS 9.7 m (HR 0.96 )VS 9.9 m(HR 0.91) PS=0, mOS 9.8m VS 10.9 m VS 10.5 m PS=1, mOS 6.2m VS 6.3 m VS 9.6 m 1年生存率：35，9.4，3.4% 2年生存率：38.4，10.9，3.6%； 3年生存率： 40.4，11.6，4.1% ORR 13.3% vs 21% (P=0.02)vs 29.3%(P﹤0.001)3、吉西他濱+白蛋白紫杉醇 文獻(xiàn)：Von Hoff DD et at。N Engl J Med.2013 Oct 31;369(18):1691-703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369. Epub 2013 Oct 16方案：arm A : 白紫125mg/m2/w,吉西他濱1000mg/m2/w ,3w/4w。 arm B : 吉西他濱1000mg/m2/w ,7w/8w，之后3w/4w重復(fù)。結(jié)果：ORR：23% VS 7% p﹤0.001 mOS：8.5m VS 6.7m HR=0.72 p﹤0.001 1年生存率: 35% VS 22% 2年生存率：9% VS 4% mPFS：5.5m VS 3.7m HR=0.69 p﹤0.0014、 FOLFIRINOX 文獻(xiàn)： Conroy T et at. N Engl J Med.2011May 12;364(19):1817-25. doi: 10.1056/NEJMoa1011923.方案：arm A :草酸鉑85mg/m2，伊立替康180mg/m2 ,LV 400mg/m2，5-FU 400mg/m2推注之后2400mg/m2 civ 46h, q2w。 arm B :吉西他濱 1000mg/m2/w，7w/8w，之后3w/4w重復(fù)。結(jié)果：mOS 11.1m vs 6.8m , HR 0.57 ,95%CI (0.45,0.73 ),p﹤0.001。 mPFS 6.4m vs 3.3m ,HR 0.47 ,95%CI (0.37,0.59 ),p﹤0.001。 ORR 31.6% vs 9.4%, p﹤0.001。5、吉西他濱+尼妥珠單抗文獻(xiàn)：Schultheis B et at. Ann Oncol.2017 Oct 1;28(10):2429-2435. doi: 10.1093/annonc/mdx343.方案: arm A :吉西他濱1000mg/m2， d1,8,15, q28d;尼妥珠單抗400mg/m2 /w。 arm B :吉西他濱1000mg/m2， d1,8,15, q28d;安慰劑 /w。結(jié)果: mOS 8.6m VS 6.0m ,HR 0.69,p=0.00341。 KRASw ,mOS 11.6m VS 5.6m ,HR 0.69,p=0.003。 1年生存率: 34% VS 19%, HR 0.69,p=0.003。 18個(gè)月生存率：17% VS 9%,p=0.007。 mPFS 5.1 m VS 3.4 m ,HR 0.68,p=0.0163。 1年P(guān)FS: 22% VS 10%,HR 0.68,p=0.002。 ORR 8.6% vs 8.6%6、吉西他濱+厄羅替尼文獻(xiàn)：Moore MJ et at. J Clin Oncol.2007 May 20;25(15):1960-6. Epub 2007 Apr 23.方案：arm A :吉西他濱 1000mg/m2/w，7w/8w，之后3w/4w重復(fù)。厄羅替尼100或150mg/d。 arm B : 7w/8w，之后3w/4w重復(fù)。安慰劑/d。結(jié)果： mOS 6.24m VS 5.9m ,HR 0.2,95%CI（0.69，0.99），p=0.038。 1年生存率: 23% VS 17%, HR 0.69,p=0.023。 mPFS 3.75 m VS 3.55 m ,HR 0.77,p=0.004。 ORR 8.6% vs 8.0%8、吉西他濱+卡培他濱文獻(xiàn)： CunninghamD et at.J Clin Oncol.2009 Nov 20;27(33):5513-8. doi: 10.1200/JCO.2009.24.2446. Epub 2009 Oct 26.方案：arm A: 吉西他濱 1000mg/m2/w，7w/8w，之后3w/4w重復(fù)。 arm B : 吉西他濱 1000mg/m2/w，d1,8,15,q28d?？ㄅ嗨麨I1660mg/m2/d，d1-21,q28d。結(jié)果：ORR 12.4% vs 19.1% P=0.03 mPFS 3.8 m VS 5.3 m ,HR 0.78,p=0.004。 1年P(guān)FS 8.4% vs 13.9%。 mOS 6.2m VS 7.1m , HR 0.86,95%CI（0.72，1.02）p=0.08。 1年生存率 22% vs 24.3%。

有些乳腺癌患者在手術(shù)之后,尤其聽醫(yī)生說(shuō)是根治術(shù)后,腫瘤已經(jīng)被切除了,就認(rèn)為事情結(jié)束了,癌癥已經(jīng)遠(yuǎn)離了自己,從此可以高枕無(wú)憂了。其實(shí)不是這樣，手術(shù)切除腫瘤之后，還有許多事情等著你開始去做。首先你要明白醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)中“完全緩解，治愈，根治術(shù)后”的意義，是指治療后達(dá)到了目前檢測(cè)手段無(wú)法檢測(cè)到腫瘤病灶的程度。但無(wú)法檢測(cè)到腫瘤病灶不等于人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞數(shù)為0，不等于癌癥不再?gòu)?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。1mm3大小的腫瘤病灶已是由幾百萬(wàn)個(gè)腫瘤細(xì)胞聚集而成，但它仍是太小，無(wú)法用現(xiàn)有的影像學(xué)檢測(cè)手段檢出確定，不論是CT，磁共振還是PET-CT。當(dāng)腫瘤病灶達(dá)到1cm，達(dá)到2cm能夠被檢出的時(shí)候，你可知道已經(jīng)是多個(gè)腫瘤細(xì)胞了嗎？腫瘤細(xì)胞由1個(gè)細(xì)胞分裂成2個(gè)細(xì)胞，由2個(gè)細(xì)胞增殖到4個(gè)細(xì)胞，由4個(gè)細(xì)胞擴(kuò)增到8個(gè)細(xì)胞......到長(zhǎng)成1cm的腫瘤病灶，過(guò)程中許多事情已經(jīng)發(fā)生了。一些腫瘤細(xì)胞或許早已轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處，或很快的長(zhǎng)成轉(zhuǎn)移灶，或暫時(shí)不長(zhǎng)起來(lái)，而是等待時(shí)機(jī)成熟再生長(zhǎng)起來(lái)，就像是播散到遠(yuǎn)處的粒粒種子。這個(gè)等待生長(zhǎng)的過(guò)程可以是幾個(gè)月，可以是幾年，也可以是十幾年。所以癌癥患者手術(shù)后需要定期隨訪復(fù)查以便盡早的發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，終生都要做這件事。手術(shù)后還有些患者需要輔助治療，消滅殘留的腫瘤病灶，鞏固手術(shù)取得的效果，以便減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)率，延緩復(fù)發(fā)的時(shí)間，延長(zhǎng)生存。術(shù)后輔助治療包括：化療，放療，分子靶向治療，內(nèi)分泌治療。手術(shù)后，患者首先需要把相關(guān)資料拿給腫瘤?？漆t(yī)生來(lái)制定整體的術(shù)后治療及隨訪計(jì)劃。需要提供給腫瘤專科醫(yī)生的資料包括：1 疾病分期，手術(shù)標(biāo)本情況如腫瘤的位置，大小，數(shù)目，腫瘤分級(jí)，腫瘤細(xì)胞的病理特征及增殖情況，Ki67，Her2，ER，PR 等的表達(dá)情況，腫瘤與手術(shù)切緣的距離。淋巴結(jié)活檢的情況。這些術(shù)后病理檢查會(huì)有詳細(xì)的描述。2 有關(guān)腫瘤篩查的影像檢查結(jié)果如乳腺的超聲或MRI結(jié)果，胸部腹部及盆腔的影像檢查結(jié)果，骨掃描結(jié)果。3 患者的一般健康情況如既往疾病史，體格檢查結(jié)果，血常規(guī)，肝腎功能，心功能等。腫瘤專科醫(yī)生根據(jù)臨床治療指南與規(guī)范，臨床研究的新進(jìn)展，結(jié)合患者的具體情況制定出合適的個(gè)體化的術(shù)后治療整體策略，決定患者是否需要術(shù)后輔助治療以及需要哪些術(shù)后輔助治療。雖然術(shù)后輔助治療包括化療，放療，分子靶向治療和內(nèi)分泌治療，但并非所有的患者都需要術(shù)后輔助治療，有些患者不需要任何術(shù)后輔助治療；即使需要術(shù)后輔助治療的患者也并非都需要所有手段的輔助治療，有些患者只需要其中的1種治療手段，有些患者需要其中的2種治療手段，有些患者需3種治療手段，也有些患者上述4種治療手段都需要，判斷這些需要非常專業(yè)的知識(shí)。另外患者的個(gè)人意愿，家庭及社會(huì)狀況也是醫(yī)生制定治療策略時(shí)要考慮到的，包括患者是否有意愿再生育。手術(shù)之后，患者需要做遺傳學(xué)咨詢，也就是明確是否為遺傳性乳腺癌。大約有十分之一的患者為遺傳性乳腺癌。把你的年齡，病史，家族史告訴你的醫(yī)生，他會(huì)幫你評(píng)估遺傳性乳腺癌的可能性有多大。大部分遺傳性乳腺癌由BRCA1，2突變引起，必要時(shí)需要做遺傳學(xué)檢測(cè)了解是否有基因突變。關(guān)于乳房重建，可以在乳腺切除的同時(shí)進(jìn)行，也可以在術(shù)后的任何時(shí)間進(jìn)行。這些完成之后患者就可以按計(jì)劃進(jìn)行輔助治療了。荷賽汀只適用于Her2 免疫組化檢查3+和/或FISH檢測(cè)+的患者，一般用藥時(shí)間為一年；內(nèi)分泌治療適用于ER，PR陽(yáng)性的患者，包括藥物和卵巢切除，卵巢功能抑制，用藥時(shí)間多在5年以上。術(shù)后定期隨訪復(fù)查非常重要，目的是了解患者的健康狀況，盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，了解治療的療效以及治療的副反應(yīng)。隨訪內(nèi)容包括病史咨詢，體格檢查，每4-6個(gè)月做一次堅(jiān)持5年，5年之后每年做一次。健側(cè)乳腺,肺臟，肝臟，骨，腦，淋巴結(jié)及某些軟組織是乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的常見部位，腫瘤專科醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)推薦對(duì)這些部位進(jìn)行影像學(xué)篩查的頻率。正在進(jìn)行內(nèi)分泌治療的患者堅(jiān)持服藥很重要，堅(jiān)持服藥可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。有不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)該及時(shí)告訴醫(yī)生，只有在醫(yī)生的指導(dǎo)下才能停藥或換藥。他莫昔芬可增加子宮癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，服此藥期間要定期進(jìn)行婦科檢查，如有不正常的陰道流血要及時(shí)告訴醫(yī)生。絕經(jīng)后狀態(tài)或服用芳香化酶抑制劑的患者骨礦物質(zhì)丟失增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，需定期進(jìn)行骨密度檢查，必要時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)。另外,健康的生活習(xí)慣非常重要。要多運(yùn)動(dòng)，保持適當(dāng)?shù)捏w重?？捎皿w重指數(shù)（BMI）來(lái)衡量體重是否適當(dāng)，保持BMI在20-25之間就好。BMI是根據(jù)身高和體重計(jì)算出來(lái)的，計(jì)算公式為：BMI=體重（Kg）/身高（米）的平方。

一線治療：1.1、CAP （胸腺瘤優(yōu)先推薦）文獻(xiàn)：Loehrer PJ Sr,et al. J Clin Oncol.1994Jun;12(6):1164-8.（30例患者中29例胸腺瘤，1例胸腺癌）方案：Arm A: 放療后序：順鉑 50mg/m2，d1； 多柔比星 50mg/m2，d1； 環(huán)磷酰胺 500mg/m2，d1；q21d。療效：CR：3/30； PR：12/30； SD：10/30； mDOR：11.8m； mTTF：18.4m。1.2、CAP+強(qiáng)的松 文獻(xiàn)：Kim ES,et al. Lung Cancer.2004Jun;44(3):369-79.（22例侵襲性胸腺瘤，最常見病理類型為淋巴細(xì)胞型）方案： 誘導(dǎo)化療3程，之后手術(shù)，之后放療，之后再化療3程。 順鉑 30mg/m2，d1-3； 多柔比星 20mg/m2/d，CIV，d1-3； 環(huán)磷酰胺 500mg/m2，d1； 強(qiáng)的松 100mg/m/d, d1-5；q21d。療效（誘導(dǎo)化療）：CR：3/22； PR：14/22； 5年 OS：95%； 7年 OS：79%； 5年 PFS：77%； 7年 PFS：77%； III/IV度骨髓抑制：9/22。1.3、ADOC 文獻(xiàn)：Fornasiero A et al. Cancer.1991Jul 1;68(1):30-3. (37例III/IV期侵襲性胸腺瘤)方案：順鉑 50mg/m2，d1； 多柔比星 40mg/m2，d1； 長(zhǎng)春花堿 0.6mg/m2，d3； 環(huán)磷酰胺 700mg/m2，d4；q1m。療效：OR：91.8%； CR：43%； mDOR：12m； mOS：15m。1.4、PE 文獻(xiàn)：Giaccone G,et al. J Clin Oncol.1996Mar;14(3):814-20.(16例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性胸腺瘤)方案：順鉑 60mg/m2，d1； VP16 120mg/m2，d1-3；q21d。療效：PR：4/16； CR：5/16； mDOR：3.4年； mPFS：2.2年； mOS：4.3年。 1.5、 VP16+異環(huán)磷酰胺+順鉑 （VIP）文獻(xiàn)：Loehrer PJ Sr et al. Cancer.2001Jun 1;91(11):2010-5.方案：VP16 75mg/m2，d1-4； 異環(huán)磷酰胺 1200mg/m2，d1-4； 順鉑 20mg/m2，d1-4； q21d。療效：PR：9/28； CR：0/28； mDOR：11.9m； mOS：31.6m； 1年OS：89%； 2年OS：70%。1.6、卡鉑+紫杉醇（胸腺癌推薦）文獻(xiàn)：Lemma GL et al. J Clin Oncol.2011May 20;29(15):2060-5. doi: 10.1200/JCO.2010.32.9607. Epub2011Apr 18. （21例胸腺瘤，23例胸腺癌）方案：卡鉑 AUC 6； 紫杉醇 225mg/m2； q21d。療效：胸腺瘤組：CR T 3/21; TC 0/23； PR T 6/21; TC 5/23； ORR T 42.9%; TC 21.7%； mPFS T 16.7m; TC 5.0m； mOS NR; TC 20.0m ； SD TC 12/23 。 IV級(jí)以上毒副反應(yīng) 13例。二線治療：2.1、蘇尼替尼（僅用于胸腺癌）文獻(xiàn)：Thomas A et al. Lancet Oncol.2015Feb;16(2):177-86. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71181-7. Epub2015Jan 13. （25例胸腺癌，16例胸腺瘤）方案： 蘇尼替尼 50mg qd, 4w/6w。療效： 胸腺瘤組： PR 1/16，6%； SD 12/16，75%； 胸腺癌組： PR 6/23，26%； SD 15/23，65%。 LEF減低： 13%。2.2、培美曲塞 文獻(xiàn)：Gbolahan OB et al. J Thorac Oncol.2018Dec;13(12):1940-1948. doi: 10.1016/j.jtho.2018.07.094. Epub2018Aug 16. （16例T，11例TC）方案：培美曲塞 500mg/m2； q21d。療效：CR 2(全部是T)/26； PR 3（其中一例為TC）/26； mPFS 10.6m（T 12.1 TC 2.9 ）； mOS 28.7m（T 46.4 TC 9.8 ）。 III級(jí)毒性反應(yīng)： 9/26。3、伊維莫司 文獻(xiàn)：Zucali PA et al. J Clin Oncol.2018Feb 1;36(4):342-349. doi: 10.1200/JCO.2017.74.4078. Epub 2017 Dec 14. （T 32 TC 19）方案：伊維莫司 10mg, qd。療效： CR 1 TC； PR 5（T 3/32 ,TC 2/19）； SD 38（T 27/32, TC 11/19）； DCR 88% （T 93% TC 77.8%）； mPFS 10.1m(T 16.6m TC 5.6m)； mOS 25.7m(T NR TC 14.7m)。 14例患者有嚴(yán)重藥物毒性反應(yīng)，9例患者終止治療。2.4、紫杉醇文獻(xiàn)：1、Umemura S ,et al. Jpn J Clin Oncol.2002Jul;32(7):262-5. 轉(zhuǎn)移性胸腺瘤個(gè)案報(bào)道。 2.5、奧曲肽（包括LAR）±強(qiáng)的松（奧曲肽掃描陽(yáng)性的T和TC) 文獻(xiàn)：Loehrer PJ Sr et al. J Clin Oncol.2004Jan 15;22(2):293-9. (奧曲肽掃描陽(yáng)性率 40/42， 38例患者合格入組）方案：奧曲肽 0.5mg tid ih。一月一周期； 治療2個(gè)月療效達(dá)CR、PR時(shí)繼續(xù)奧曲肽治到滿12個(gè)月； 治療2個(gè)月療效達(dá)SD的患者在奧曲肽的基礎(chǔ)上加強(qiáng)的松 0.6mg/kg/d,12周期。療效：CR 2/38, 5.3%； PR 10/38, 25%； 1年OS 86.6%； 2年OS 75.7%。毒副反應(yīng)： 8例患者有IV-V級(jí)毒副反應(yīng)，主要有感染，酸中毒，高血糖，低鈣，低血糖，呼吸困難，貧血，淋巴細(xì)胞減少，膽紅素升高，肌酐升高。2.6、吉西他濱±卡培他濱 文獻(xiàn)：Palmieri G，et al. Ann Oncol.2010Jun;21(6):1168-72. doi: 10.1093/annonc/mdp483. Epub 2009 Oct 30.（15例入組）方案：卡掊他濱 650mg/m2/d d1-14； 吉西他濱 1000mg/m2/d d1，8。q3w。療效：CR 3/15 20%； PR 3/15 20%； mPFS 11m； 1年OS 80%； 2年OS 67%。2.7、VP16 文獻(xiàn)：Bluthgen MV et al. Lung Cancer.2016Sep;99:111-6. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.06.020. Epub2016Jul 1. （回顧性分析，20例，T 5， TC 15）方案：NA療效： ORR 15% （T 20%， TC 13%）； DCR 60% （T 100%， TC 46%）； mPFS 4m (T 21 m TC 4 m)； mOS 41m (T 99 m TC 13 m)。 III、IV度骨髓抑制 9例，45%。2.8、異環(huán)磷酰胺 文獻(xiàn)：Highley MS et al. J Clin Oncol.1999Sep;17(9):2737-44. （15例，主要為淋巴上皮型，其中13例可評(píng)估療效）方案：異環(huán)磷酰胺 1500mg/m2/d d1-5，美司那解救。療效：CR 5/13, 38.5%; PR 1/13, 7.7%; DOCR 66m+; 5年OS 57%。2.9、K藥（僅用于胸腺癌）文獻(xiàn)：1、Giaccone G et al. Lancet Oncol.2018Mar;19(3):347-355. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30062-7. Epub2018Jan 26. （40例合格入組）方案：K藥 200mg d1。q3w，共2年。療效：CR 1/40 3%； PR 8/40 20%； SD 21/40 53%。自身免疫性心肌炎：5%，無(wú)死亡病例。文獻(xiàn)：2、Cho J et al. J Clin Oncol.2019 Aug 20;37(24):2162-2170. doi: 10.1200/JCO.2017.77.3184. Epub2018Jun 15. （共33例， TC 26 T7）方案：K藥 200mg d1。q3w。療效：PR TC 5/26 19.2%； T 2/7 26.8%； SD TC 14/26 53.8%； T 5/7 71.6%； mPFS 6.1m TC 6.1m； T 6.1m。71.4的T和15.4%TC有3級(jí)以上副反應(yīng)：肝炎，心肌炎，重癥肌無(wú)力，中性料細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)的血管球性腎炎，甲狀腺炎，結(jié)腸炎，亞急性肌陣攣。