腫瘤科

——替莫唑胺輔助治療1p/19q非共缺失間變性神經(jīng)膠質(zhì)瘤（CATNON；EORTC研究26053-22054）：一項隨機、開放標簽的3期研究的第二次中期分析?????縮寫：TMZ替莫唑胺mOS中位生存期mPFS中位疾病無進展時間?????●組織學3級星形細胞瘤mOS:TMZ同期治療為66.9個月vs無TMZ同期治療為60.4個月p=0.76。TMZ輔助治療為82.3個月vs無TMZ輔助治療為46.9個月p＜0.0001。5年OS率：TMZ同期治療為52.7%vs無TMZ同期治療為50.2%，p=0.46（圖1A）TMZ輔助治療為58.5%vs無TMZ輔助治療為44.3%個月p＜0.0001。（圖1B）???●亞組mOS:IDH1和IDH2野生型組織學3級星形細胞瘤為19.9個月vs?IDH1或IDH2突變型為98.4個月，p<0.0001。?????▼IDH1和IDH2野生型，放療同期或輔助替莫唑胺均未提高總生存率（圖2）??????????▼IDH1或IDH2突變型，放療同期TMZ較未同期未觀察到生存獲益；放療輔助TMZ較未輔助提高了總生存。（圖3）mOS:僅放療組68.2個月vs放療加TMZ組114.4個月，p<0.0001。mPFS：僅放療組34.2個月vs放療加TMZ組34.2個月，p<0.0001。5年OS率：放療加TMZ輔助組：有TMZ同期治療82.8%vs無TMZ同期治療為80.5%，p=0.46。放療加TMZ同期組：有TMZ輔助治療為82.8%vs無TMZ輔助治療為64.8%,p=0.050。???僅放療組68.2個月vs放療加TMZ組114.4個月，p<0.0001。?結(jié)論：關于新診斷的無1p/19q共缺失間變性星形細胞瘤的CATNON試驗的初步報告顯示，添加12個周期的輔助TMZ能帶來生存獲益。在二次中期分析中，研究者發(fā)現(xiàn)：在IDH1和IDH2野生型中同期或輔助使用TMZ未帶來生存獲益。放療同期每日給藥TMZ沒帶來任何生存獲益。僅在具有IDH1或IDH2突變腫瘤的患者中輔助TMZ才能取得生存獲益。???總之，CATNON試驗表明，替莫唑胺的益處主要來源于輔助治療階段，且僅限于IDH1或IDH2突變間變性星形細胞瘤患者。?????原文（并非逐字逐句翻譯，而是根據(jù)我自己的理解刪繁就簡，提煉了臨床最需要的內(nèi)容）vandenBentMJ,TesileanuCMS,WickW,SansonM,BrandesAA,ClementPM,ErridgeS,VogelbaumMA,NowakAK,BaurainJF,MasonWP,WheelerH,ChinotOL,GillS,GriffinM,RogersL,TaalW,RudàR,WellerM,McBainC,ReijneveldJ,EntingRH,CaparrottiF,LesimpleT,ClentonS,GijtenbeekA,LimE,HerrlingerU,HauP,DhermainF,deHeerI,AldapeK,JenkinsRB,DubbinkHJ,KrosJM,WesselingP,NuyensS,GolfinopoulosV,GorliaT,FrenchP,BaumertBG.Adjuvantandconcurrenttemozolomidefor1p/19qnon-co-deletedanaplasticglioma(CATNON;EORTCstudy26053-22054):secondinterimanalysisofarandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2021Jun;22(6):813-823.doi:10.1016/S1470-2045(21)00090-5.Epub2021May14.PMID:34000245;PMCID:PMC8191233.???

寫在前面，這篇研究成型于2021WHOCNS5版分類之前，但是對于兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤的分子變異與臨床特點是目前我見到的最全面最深入的文章。我按照自己的理解進行了尊重漢語邏輯的翻譯，也有原文我不能理解的進行了標注，我自己覺得不太貼近臨床的進行了刪減，想更深入文末有原文出處。校稿2遍，難免疏漏，歡迎指正，歡迎指點?？s寫：PA：毛細胞星形細胞瘤LGG，NOS：低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，未分型GG：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤DNET：胚胎發(fā)育不良神經(jīng)上皮瘤PXA：多形性黃色星形細胞瘤GNT：膠質(zhì)神經(jīng)元瘤DA：彌漫性星形細胞瘤AG：血管中心性神經(jīng)膠質(zhì)瘤ODG：少突膠質(zhì)細胞瘤DIA/DIG：纖維增生性嬰兒星形細胞瘤/神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤Dx：診斷GTR：大體全切除術pLGG:小兒低級別膠質(zhì)瘤???PFS:無進展生存期SNV：單核苷酸突變TKD:酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域RTK:受體酪氨酸激酶小兒低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）是兒童最常見的腦腫瘤，占所有病例的30%。成人低級別膠質(zhì)瘤主要發(fā)生在大腦半球，并不可避免地轉(zhuǎn)化為高級別膠質(zhì)瘤，與之不同，pLGG可以發(fā)生在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)并且很少發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。如果可以完全手術切除，10年無進展生存期（PFS）超過85%，但如果存在影像學可見的殘留腫瘤，則降至50%以下。以下是基于1986年至2017年在加拿大安大略省多倫多病童醫(yī)院976名pLGG患者（<19歲）,和另外61名來自圣裘德兒童醫(yī)院（美國田納西州孟菲斯）、費城兒童醫(yī)院（美國賓夕法尼亞州費城）和紀念斯隆凱特琳癌癥中心（美國紐約州紐約市）患者的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。????????????圖1A間腦32%，其中13%來自1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）大腦半球27%小腦26%純腦干9.4%脊髓4.2%廣泛播散的腫瘤1.3%?????圖1B（略，縮寫見文章開頭）圖1C基于所有非NF1pLGG的腫瘤位置的樣本組織學分布,可見大腦半球的腫瘤組織學上是多樣化的。圖1D箱線圖顯示整個pLGG隊列的診斷年齡與腫瘤位置分布。框內(nèi)的粗線表示中位數(shù)，框的下限和上限表示第一和第三個四分位數(shù)，上下的短橫線表示最小值和最大值。所有成對比較的調(diào)整p值，t-檢驗.<0.05，<0.01，<0.001，<0.0001，NS=不顯著。診斷的中位年齡為7.6歲（范圍0-18.7歲）。與其他腫瘤位置相比，大腦半球pLGG的診斷年齡較晚（中位數(shù)=10.7歲）（p<0.0001，方差分析）圖1E按腫瘤位置劃分的pLGG隊列的無進展生存期。腫瘤位置、PFS與總生存期（OS，未提供圖示）之間存在顯著相關性（p<0.0001，log-rank檢驗）。由好到差分別為:小腦腫瘤患者的10年PFS和OS最佳（分別為89%和99%）；其次是大腦半球、間腦、脊髓（這三個差不多）；再次是腦干；而廣泛播散性疾病患者的10年PFS和OS最差（分別為0%和67%）（譯者：這個數(shù)值似乎與圖示不相符）。???圖1F整個pLGG隊列的無進展生存期和總生存期。Importantly,only7.5%ofpatientssuccumbedtotheirdisease(mediantimetodeath=3.9years,medianOSfollow-up=15.9years)despite33%experiencingtumorprogression(mediantimetoprogression=2.3years,medianPFSfollow-up=5.9years)。這里給大家貼一下原文吧，涉及到統(tǒng)計學的概念，可能與刪失有關，我看不懂，不知道應該怎樣解讀，有明白的朋友歡迎留言指教。?????NF1（1型神經(jīng)纖維瘤病基因）驅(qū)動的pLGG的特征??NF1驅(qū)動的pLGG占14%。雖然大多數(shù)NF1pLGG以視路膠質(zhì)瘤（OPG）的形式出現(xiàn)，但仍有19%?出現(xiàn)于其它部位。與在視通路中出現(xiàn)的NF1腫瘤相比，視路外的NF1腫瘤患者的OS和PFS明顯比視路NF1更差。此外，在高風險、復發(fā)和活檢的NF1pLGG中，20%存在其他分子驅(qū)動因素的突變，包括BRAFp.V600E、FGFR1?和/或?H3F3A?（H3.3）p.K27M。這些患者大都經(jīng)歷多次進展。????????非NF1驅(qū)動的pLGG的分子特征（圖2）?????圖2?84%的pLGG發(fā)現(xiàn)驅(qū)動突變。16%沒有發(fā)現(xiàn)突變。1常見變異，合計占68%（圖2A–C)①KIAA1549-BRAF②BRAFp.V600E③胚系NF1突變2罕見的變異占病例的17%。①非經(jīng)典的BRAF改變，與KIAA1549以外的基因結(jié)合的融合、600位（p.V600ins）插入突變，594位（p.D594N）的SNV②RAS/MAPK通路其他組成部分的突變?（?1.3%?）RAF1?融合KRAS?突變MAP2K1?缺失③影響受體酪氨酸激酶（RTK）（9.4%）的改變（圖2A–C），包括兩大類：FGFR：（6.1%），包括FGFR1-TACC1融合（1.5%）、FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）重復（2.1%）、FGFR2融合（1.0%）和FGFR1熱點突變（1.5%）。其他RTK：（3.4%）包括MET突變（1.0%）或PDGFRA（0.2%）突變，涉及ALK（n=2,0.4%）、ROS1（n=2,0.4%）和NTRK2（n=2,0.4%）的融合。④對RAS/MAPK通路沒有直接影響的變異H3F3A（0.8%）IDH1（0.8%）突變MYB（1.3%）或MYBL1（1.0%）重排RAS/MAPK通路在pLGG中上調(diào)??無論是否存在相關的突變驅(qū)動基因，RAS/MAPK通路活性在pLGG中較正常腦組織明顯上調(diào)。??????????基因變異類型與pLGG預后（圖3）?????圖3重排與SNV驅(qū)動的pLGG患者的預后與變異類型顯著相關基因重排驅(qū)動的pLGG患者更年輕，中位年齡6.6歲，組織學上具有更多的WHOI級的病理特征。具有良好的長期預后，死亡率極低（2.6%），進展較少（27%）。SNV驅(qū)動的pLGG患者，中位年齡10.9歲，預后較差，死亡率更高（13%），進展更多（44%）。這種模式在BRAF中很明顯，其中具有KIAA1549-BRAF的腫瘤比BRAFp.V600E的預后更好（5年PFS為69%vs52%）融合驅(qū)動的pLGG的特征（圖5）??????????圖5融合驅(qū)動的pLGG的特征BRAF?融合KIAA1549-BRAF融合是pLGG中最常見的變異（35%）（圖2A），并且?guī)缀跬耆菃问录?qū)動因素，偶見?CDKN2A?缺失，或存在于NF1患者中。毛細胞星形細胞瘤中發(fā)生率高（86%），小腦腫瘤發(fā)生率最高（56%）。涉及?KIAA1549?中的外顯子16和?BRAF?中的9（16：09）。發(fā)生在半球和廣泛播散的腫瘤，基因融合是15：09，PFS更差，5年PFS為59%，而其他融合亞型為77%-100%。不涉及KIAA1549的BRAF融合僅發(fā)生在沒有進展事件的青少年中。15：11融合可能與嬰兒患有腫瘤迅速進展并死亡有關。確定?KIAA1549-BRAF?的特定融合斷點有助于確定臨床特征和預后。?????FGFR1/2型融合和FGFR1?TKD重復發(fā)生率?6.1%（圖2A）FGFR1-TACC1融合?pLGG常為囊性病變，最常見于毛細胞型星形細胞瘤（50%），可發(fā)生于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最常見于大腦半球（43%）?。FGFR1?TKD重復主要起源于膠質(zhì)神經(jīng)元，并且僅限于大腦半球?。?FGFR2?融合主要起源于少突膠質(zhì)細胞，并且僅限于大腦半球。FGFR2融合包括FGFR2-INA，F(xiàn)GFR2-CTNNA3和FGFR2-ERC1?。FGFR1-TACC1融合、FGFR1?TKD重復和?FGFR2?融合的5年PFS分別為69%、69%和88%，但在中位隨訪時間為11.3、11.7和7.1年時，這些腫瘤均未導致患者死亡。????????ALK、R0S1、NTRK?和?PDGFB?融合其他RTK的融合在pLGG中很少見（3.4%）（圖2A），包括?CCDC88A-ALK、PPP1CB-ALK、GOPC-ROS1?和?NTRK2-MID1，以及新型?NTRK2-SF3B1?和?PDGFB-LRP1?融合，這些融合一般僅限于大腦半球。ROS1融合可見于大腦半球和腦室。ALK融合僅見于嬰兒（0.9歲和1.1歲）。在中位隨訪4.9年后，攜帶這些基因變異的患者未觀察到疾病相關死亡，只有一名?ALK?和?ROSl?融合的患者出現(xiàn)進展。?????MYB和MYBL1?重排MYB?和?MYBL1?改變在常見于組織病理為血管中心性膠質(zhì)瘤（100%）和彌漫性星形細胞瘤（83%）的pLGG，主要發(fā)生在大腦半球（92%和83%）。在中位隨訪時間為分別為8.1年和5.3年后，攜帶?MYB?或?MYBL1?重排的患者仍然全部存活。疾病進展在MYBL1患者中較MYB更常見（33%vs20%），5年PFS分別為67%和90%。?????SNV驅(qū)動的pLGG的特征（圖6）?????圖6SNV驅(qū)動的pLGG的特征?????BRAFp.V600EBRAFp.V600E是pLGG中第二常見的變異（17%），并且經(jīng)常與其他改變同時出現(xiàn)，最常見的是?CDKN2A?的缺失（9.6%）（圖2A）。BRAFp.V600E也與其他幾種SNVs同時發(fā)生，包括NF1、FGFR1、KRAS和H3F3A中的SNV，但從未發(fā)生融合事件（圖2A）。與?KLAA1549-BRAF?不同，BRAFp.V600E腫瘤在組織學上具有多樣性，包括神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（31%）、彌漫性星形細胞瘤（14%）和多形性黃色星形細胞瘤（10%）?（圖6A）。與其他腫瘤類型相比，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和多形性黃色星形細胞瘤都更有可能攜帶BRAFp.V600E。BRAFp.V600E病例最常見于大腦半球（56%），但在間腦也常見（29%），與?KLAA1549-BRAF相比，在小腦中很少見（5.2%）（圖6A）。具有多形性黃色星形細胞瘤組織學的BRAFp.V600E腫瘤的結(jié)局比沒有多形性黃色星形細胞瘤的腫瘤結(jié)局更差，5年PFS分別為14%和58%，但OS沒有顯著差異。同時發(fā)生CDKN2A缺失的BRAFp.V600E腫瘤，5年PFS為34%，反之為55%，p=0.1157。?????FGFR1點突變發(fā)生率1.5%，主要由p.N546K和p.K656E組成。診斷為年齡較大的兒童。在組織學上，這些腫瘤最常見的是胚胎發(fā)育不良的神經(jīng)上皮瘤（41%）或毛細胞星形細胞瘤（28%）。經(jīng)常（50%）與其他基因變異同時發(fā)生，包括NF1（22%）或其他RAS/MAPK通路突變（34%）（圖2A）。有時FGFR1?中可觀察到多個點突變（19%）。43%進展迅速（中位PFS為2.2年，5年PFS為53%）。如果同時伴有額外基因變異，預后更差。????????IDH1?p.R132HIDH1突變在成人低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中很常見，約70%的組織學2級和3級神經(jīng)膠質(zhì)瘤。在pLGG中，IDH1?p.R132H突變極為罕見，僅占病例的0.8%（圖2B）。大多數(shù)?IDH1?p.R132H患者在進行活檢前數(shù)年便有長期癲癇發(fā)作史。所有腫瘤均位于于大腦半球，組織學呈少突膠質(zhì)細胞瘤或彌漫性星形細胞瘤（圖6C）。患兒年齡偏大。中位年齡15.7歲。50%的?IDH1?p.R132HpLGG在中位5.1年內(nèi)進展（5年PFS為56%）（圖6C）。???????????H3.3p.K27M??H3F3A?突變常見于兒童高級別膠質(zhì)瘤和DIPG中，預后令人沮喪。本文研究中僅見p.K27M，未發(fā)現(xiàn)p.G34R/V突變，都發(fā)生于中線結(jié)構(gòu)，富含彌漫性星形細胞瘤?。與其他SNV一樣，通常與其他改變（25%）同時發(fā)生，BRAFp.V600E最常見（圖2A）。中位進展時間僅0.8年。（譯者：伴有H3F3A?突變不應列入低級別膠質(zhì)瘤范疇）???基于分子的pLGG風險分層（圖7）??????圖7定義了pLGG兒童的風險分層低危pLGG：攜帶融合基因或胚系NF1突變。這些腫瘤進展較少，通常最終停止生長，10年后進展很少，20年隨訪時幾乎沒有死亡（10年PFS為67%和OS為98%，20年PFS和OS分別為58%和96%）。這些腫瘤需要保守治療，因為治療可能比腫瘤本身具有更高的長期發(fā)病率。中危pLGG：攜帶BRAFp.V600E，但無?CDKN2A?缺失、FGFR1?SNV、IDH1p.R132H或?MET?突變。中等風險腫瘤的10年PFS和OS分別為35%和90%。這些腫瘤會繼續(xù)進展，20年PFS為27%，20年OS為81%。它們有可能隨著時間的推移，出現(xiàn)其它基因變異，導致其治療也需要改進。由于存在晚期死亡的風險，這些患者可能需要多個療程治療和比低風險患者更長時間的隨訪。高危pLGG：攜帶H3.3p.K27M?或?BRAFp.V600E伴?CDKN2A?缺失（這個研究撰文時WHOCNS5還沒有發(fā)表，現(xiàn)在看這種情況不能歸入低級別膠質(zhì)瘤）。10年PFS為0%，OS為41%（圖7B，C）。H3.3p.K27M預后比BRAFp.V600E和CDKN2A缺失更差（10年PFS和OS分別為0%和35%以及0%和60%）。二者都會快速進展，需要立即積極治療并引入新的靶向藥物。分子改變未確定的pLGG：預后與低風險和中度風險的代表相近（10年PFS和OS分別為51%和92%，20年PFS和OS分別為34%和89%。?????討論1、95%的pLGG顯示RAS/MAPK通路上調(diào)。因此，即使未發(fā)現(xiàn)該通路中的基因組改變，pLGG患者也可能從RAS/MAPK通路抑制劑中受益。事實上，已有研究表明，pLGG對MEK抑制劑有良好的反應。???2、未來的工作將不可避免地尋求研究分子沉默情況下RAS/MAPK激活的替代機制，其中可能包括選擇性剪接，表觀遺傳變化或miRNA改變。3、SNV驅(qū)動的pLGG與其他SNVs可共同發(fā)生，但從未共同發(fā)生融合事件，呈相互排斥模式。4、基因重排，包括所有融合和復制，以及胚系NF1失活是低風險的。這些腫瘤很少致命，可考慮將放射治療排除在所有術后治療之外。對于無癥狀的NF1驅(qū)動的pLGG進行監(jiān)測，如果患者表現(xiàn)出進行性癥狀，最常見的是視力喪失，則用化療治療或靶向治療可能更有益。超過10年后復發(fā)可能性小得多，隨訪頻率可考慮降低。??????????參考文獻：RyallS,IntegratedMolecularandClinicalAnalysisof1,000PediatricLow-GradeGliomas.CancerCell.2020Apr13;37(4):569-583.e5.doi:10.1016/j.ccell.2020.03.011.PMID:32289278;PMCID:PMC7169997.???

2021年第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型、兒童型低級別和兒童型高級別組，盡管它們組織學形態(tài)表現(xiàn)相似，但臨床特點、分子改變、治療反應、轉(zhuǎn)歸及預后卻有很大不同。5版分類兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤欄目中納入了4種類型，包括：血管中心型膠質(zhì)瘤（angiocentricglioma，AG）（原有）MYB或MYBL1變異型彌漫性星形細胞瘤（新增）青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤（新增）MAPK通路變異型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤（新增）下面介紹四、MAPK通路變異型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤（diffuselow-gradeglioma，MAPKpathway-altered）1、第5版分類將其定義為一種具有彌漫性星形細胞或少突膠質(zhì)細胞形態(tài)的IDH/H3野生型和缺乏CDKN2A/B純合性缺失的低級別膠質(zhì)瘤。其特征是編碼MAPK通路相關基因發(fā)生致病性改變，主要包括FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復、FGFR1突變和BRAFV600E突變等，WHO級別待定。2、發(fā)病率：罕見。3、臨床表現(xiàn)：主要取決于腫瘤的發(fā)生部位，通常有癲癇發(fā)作。4、組織學：通常具有星形或少突膠質(zhì)細胞瘤的形態(tài)，呈浸潤性生長模式，但瘤細胞異型性不明顯，核分裂象罕見，無血管內(nèi)皮增生或壞死。FGFR1基因變異的彌漫性低級別膠質(zhì)瘤通常具有少突膠質(zhì)細胞瘤樣形態(tài)特征，偶見結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，需要與胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、PLNTY以及IDH突變和1p/19q共缺失型少突膠質(zhì)細胞瘤進行鑒別。???BRAFV600E突變的彌漫性低級別膠質(zhì)瘤通常具有星形細胞瘤樣形態(tài)特征，但缺乏Rosenthal纖維和嗜酸性顆粒小體等退行性改變，瘤細胞向軟腦膜下聚集，呈現(xiàn)彌漫性生長模式，彌漫性膠質(zhì)瘤典型的繼發(fā)性結(jié)構(gòu)需要與毛細胞型星形細胞瘤、IDH突變型星形細胞瘤、H3K27改變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤進行鑒別。5、DNA甲基化聚類分析：并沒有發(fā)現(xiàn)這類膠質(zhì)瘤具有獨特的甲基化表達譜，通常與其他類型神經(jīng)上皮性腫瘤的甲基化表達譜有重疊現(xiàn)象。雖然第5版分類尚未設定該腫瘤類型的WHO級別，但其生物學行為及預后似乎略好于WHO2級的IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤。6、診斷標準：（1）具有彌漫性膠質(zhì)瘤生長模式，核分裂象罕見，無血管內(nèi)皮增生和壞死；（2）具有MAPK通路分子異常；（3）IDH野生型/H3野生型；（4）無CDKN2A/B純合性缺失（5）好發(fā)于兒童、青少年和年輕成年人（次要參數(shù)）；（6）缺乏形態(tài)學特征或DNA甲基化譜提示不是伴有FGFR或BRAF異常的其他腫瘤類型（次要參數(shù)）。7、分級和預后都不確定，隨著研究深入可能進一步分型以更精準確定其生物學行為。注：在IMPACT-NOWupdate4中，提出了6個分子定義，其中彌漫性膠質(zhì)瘤MYB-altered彌漫性膠質(zhì)瘤MYBL1-altered在5版分類中歸類到MYB或MYBL1變異型彌漫性星形細胞瘤。???而彌漫性膠質(zhì)瘤FGFR1?TKD-duplicated漫性膠質(zhì)瘤FGFR1-mutant漫性膠質(zhì)瘤BRAF?V600E-mutant漫性膠質(zhì)瘤otherMAPKpathwayalteration被歸類到了MAPK通路變異性彌漫性低級別膠質(zhì)瘤中。?????參考文獻;1杜尊國，汪寅，熊佶.第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤解讀.中華病理學雜志，2022，51(11):1090-1093.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220613-00520