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中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病科普知識 查看全部

致命性藥疹——卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN前言：關于這個話題，想寫很久了，卻遲遲沒有完成。去年下半年，有好幾個患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現(xiàn)得早，早早處理，患者很快就完全恢復了。昨天會診了一個病人，經過仔細詢問病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線，特地120救護車從福建送到上海來救治，這么嚴重的病情，如果能早發(fā)現(xiàn)，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預后也會大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機會，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應俗稱“藥疹”，亦稱“藥物性皮炎”，指藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴重而致命的，可累及機體的其它系統(tǒng)，稱為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴重皮膚不良反應（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對本病進行了詳細描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類：表皮剝脫面積<10%時被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現(xiàn)，逐漸擴散至軀干和四肢遠端，嚴重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血?？砂橛邪l(fā)熱、咽痛、關節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導致，感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機制為細胞毒性T淋巴細胞、NK細胞、中性粒細胞和巨噬細胞活化參與的皮膚免疫反應。SJS病理顯示為角質形成細胞凋亡，真皮淋巴細胞浸潤和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細胞浸潤和角質形成細胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細胞浸潤。最常見的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等，有報道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見的致敏危險因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類；非甾體抗炎藥：對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經內科常用于治療癲癇、三叉神經痛和中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經內科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線首選。卡馬西平引起的可能具有已知劑量或濃度依賴性的不良反應包括頭暈、共濟失調和眼球震顫，其他不良反應，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細胞減少、骨質疏松癥、肝損傷和超敏反應（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復雜的劑量反應關系，難以描述明確的線性劑量反應關系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價格便宜，更容易買到，且效果較奧卡西平更強，臨床應用仍較廣泛?？R西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應的發(fā)生風險有關：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—別嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來的證據(jù)非常有限，另在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對SJS/TEN的發(fā)生有關系，因此在臨床中并沒有強行對使用卡馬西平的病人進行HLAB1502基因檢測，而是告知患者用藥過程中緩慢加量，并注意監(jiān)測藥物副作用，尤其是觀察有無皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現(xiàn)，則立刻停藥，并及時到醫(yī)院就診，如皮損嚴重，需要到皮膚科專科就診。我們在臨床也會遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強補液和營養(yǎng)、對癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識部分資料來源于網(wǎng)絡
滲透性脫髓鞘（橋腦中央髓鞘溶解癥CPM和/或 橋外髓鞘溶解癥EPM）滲透性脫髓鞘綜合征（osmoticdemyelinationsyndrome，ODS），也稱滲透性髓鞘溶解綜合征（osmoticmyelinolysissyndrome,OMS）,是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘性疾病。Adams等于1959年首次詳細報道了腦橋中央對稱性非炎性的髓鞘溶解，并命名為腦橋中央髓鞘溶解癥(centralpontinemyelinolysis,CPM)，1962年人們發(fā)現(xiàn)髓鞘脫失病變尚可累及腦橋外的其他部位，如基底節(jié)、丘腦、皮質下白質等，并可出現(xiàn)相似的病理改變和相應的臨床癥狀和體征，約占CPM的10%左右，稱為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontinemyelinolysis,EPM)，二者可以單獨發(fā)生也可以合并出現(xiàn)，統(tǒng)稱為ODS。此病在臨床各科室都有可能出現(xiàn)，突出的特點是臨床癥狀與影像學表現(xiàn)不同步，往往有1～2周甚至更長的時間差，容易造成誤診、漏診而延誤病情，因此，此病例分析對提高臨床醫(yī)師對該病的認識、早期預防及診治具有十分重要的意義。?病因慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良是比較肯定的病因，約占39%。低鈉血癥的過快糾正成為第二大病因，引起低鈉的疾病有肝硬化、大量補液、吸毒、抗利尿激素分泌異常綜合征、垂體手術、肺癌及腸癌、長期使用利尿劑等。肝移植為第三大病因。其它的原因有葉酸缺乏、血磷酸鹽減少、藥物（利尿劑、生長抑素、降糖藥、抗抑郁藥、巴比妥類、安妥明、腸外鎂制劑、精氨酸過量、鋰鹽中毒等。?發(fā)病機制目前本病的發(fā)病機制尚不明確，很多觀點認為與BBB破壞、內皮細胞的滲透性損害及少突膠質細胞有害代謝致髓鞘中毒有關。?臨床表現(xiàn)依病灶的大小、定位，輕者可以沒無癥狀，重者會出現(xiàn)昏迷。CPM表現(xiàn)為四肢癱和不同程度的腦干功能障礙，如假性延髓麻痹，偶有閉鎖綜合征、緘默癥。EPM主要表現(xiàn)為運動障礙、肌張力障礙、帕金森綜合征等，僅出現(xiàn)小腦體征者罕見。大腦皮層病變可出現(xiàn)精神癥狀，如行為異常、認知和情感障礙、緊張、情緒不穩(wěn)、緘默、興奮、妄想、幻覺等。影像學ODS在CT上表現(xiàn)為腦橋中央或腦橋外病灶處的低密度影，但CT不能反映疾病的真實程度，MRI能更好地反映病灶的數(shù)量和程度。早期可無異常，出現(xiàn)癥狀后1周DWI上可發(fā)現(xiàn)高信號。各序列均可出現(xiàn)異常信號，F(xiàn)LAIR顯示病灶高信號更清楚，能更好地顯示臨近腦脊液的病灶，比如大腦皮質，DWI對于CPM的早期診斷較為敏感，CPM患者發(fā)病24h內即可在腦橋出現(xiàn)異常的高信號，呈典型的“蝙蝠翼”或“三叉戟”樣改變，在出現(xiàn)臨床癥狀約1個月后，DWI彌散受限高信號逐漸減低。皮質層及皮質下也可出現(xiàn)異常信號，可出現(xiàn)釓增強。顱腦磁共振大約在發(fā)病2～3周時異常信號最為明顯，所以結合病史及臨床表現(xiàn)如果考慮ODS的診斷，在MRI檢查正常的情況下，在出現(xiàn)癥狀后10～14天復查MRI是十分重要和必要的。有的病灶縮小可能提示水腫、脫髓鞘以及星形膠質細胞反應的減輕，但患者好轉并不依賴于MRI的表現(xiàn)，有的可能終身不消失。MRI隨診可動態(tài)觀察病灶及表面彌散系數(shù)（ADC）的變化，也可行MRS或PWI等檢查以協(xié)助診斷、指導治療、預測預后。治療本病目前缺乏特別有效的治療，首先重在預防。臨床糾正低鈉血癥要緩慢，應以神經系統(tǒng)癥狀為依據(jù)，而不以血鈉的絕對值為依據(jù)；無癥狀且神經系統(tǒng)未受累的患者，無論血鈉值多少，均不應輸高滲鈉溶液；主張以生理鹽水逐漸糾正并限制液體入量，糾正血鈉速度每天不超過8mmol/L；處理中應個體化，考慮其嚴重程度、病因和發(fā)生低鈉血癥的時間。急性期除常規(guī)對癥支持、治療原發(fā)病外，可給予利尿藥、脫水劑控制腦水腫等?？赡苡行У闹委煱ㄆべ|類固醇激素沖擊療法、血漿置換療法、靜脈應用免疫球蛋白及高壓氧療等。靜脈注射大劑量類固醇在一些患者中成功逆轉了滲透性脫髓鞘。也有病例報道提示，低鈉血癥的再誘導可有效恢復神經功能障礙。?預后早期報道的CPM在住院3個月后幾乎100%的死亡，近年來有一些遺留輕度神經功能缺損而存活或完全康復的報道。一般認為1/3可完全康復，1/3遺留一定的神經功能障礙，1/3死亡。從神經影像學的角度出發(fā)，MRI上病灶的消退時間長于病程。MRI異常存在與否，與本病預后無關。在隨訪中發(fā)現(xiàn)MRI信號可以減少、全部消失或者終生存在，而ADC值的異常與臨床表現(xiàn)之間具有密切關系，DWI有助于早期預測ODS預后。