腫瘤放療科

“恭喜您，肺上的磨玻璃結(jié)節(jié)開出來(lái)是良性的?！背３霈F(xiàn)在文藝作品中的看似皆大歡喜的場(chǎng)景，到了陳海泉這邊，卻變成了臨床研究不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆疵娴湫汀！傲夹缘哪ゲＡЫY(jié)節(jié)不開不是更好嗎？為什么要讓患者挨這一刀？不該開的刀就不開，不該做的檢查不用做。而且非但良性不能當(dāng)惡性開，而且早期不能當(dāng)晚期開，這是為患者著想的規(guī)范診治原則！”中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胸外科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任、胸部腫瘤多學(xué)科綜合診治團(tuán)隊(duì)首席專家陳海泉不僅重新定義了磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌，而且在推動(dòng)規(guī)范化治療方面也很較真。磨玻璃結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)得越來(lái)越多，大部分沒有癥狀“醫(yī)生，您看我這個(gè)結(jié)節(jié)嚴(yán)重嗎？”“目前沒有危險(xiǎn)，也不用手術(shù)，我建議你可以該怎么工作和生活就怎么工作和生活，如果實(shí)在擔(dān)心，可以再過一年再拍一次片子后來(lái)隨訪?！痹陉惡Ｈ淌诒荒矫鴣?lái)的患者包圍的門診現(xiàn)場(chǎng)，健康時(shí)報(bào)記者跟診了半天，陳海泉教授與百來(lái)號(hào)患者對(duì)話，其中最多的是這樣的問答。陳海泉教授（左一）在門診，跟診醫(yī)生還有一位來(lái)自美國(guó)的加拿大籍華人胸外科醫(yī)生（左二）。尹薇攝“磨玻璃結(jié)節(jié)近年來(lái)很受關(guān)注，這是由于近些年來(lái)，隨著大家對(duì)健康的關(guān)注和體檢的重視增強(qiáng)，原先毫無(wú)癥狀、隱匿在肺上的磨玻璃結(jié)節(jié)，通過肺部篩查，越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)。研究認(rèn)為，早發(fā)現(xiàn)是一個(gè)好事，但后續(xù)如何處理也需要更多科學(xué)依據(jù)了?！苯】禃r(shí)報(bào)記者在陳海泉教授的出診現(xiàn)場(chǎng)留意到，當(dāng)天門診近百位前來(lái)就診的患者中，真正被留下可能需要進(jìn)一步手術(shù)前準(zhǔn)備的，僅有幾個(gè)。明明有很多患者希望拿掉體內(nèi)的隱患，可胸外科醫(yī)生為何不愿開刀？“有研究證實(shí)，我國(guó)95%在體檢篩查中發(fā)現(xiàn)的肺癌，大多數(shù)是無(wú)癥狀的，在CT影像檢查報(bào)告中均表現(xiàn)為‘磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）’。另一方面，‘磨玻璃結(jié)節(jié)’型肺癌越來(lái)越多于傳統(tǒng)肺癌的低危人群。因此，很多人一聽說篩查出了‘磨玻璃結(jié)節(jié)’就擔(dān)心自己得了肺癌?！标惡Ｈ忉專鋵?shí)磨玻璃結(jié)節(jié)并不都是肺部的惡性腫瘤，大多數(shù)是特征性的炎性表現(xiàn)，少部分才是肺部原位癌。盡管這種磨玻璃結(jié)節(jié)型的肺癌早期出現(xiàn)時(shí)和炎癥很難區(qū)分，但觀察隨訪一段時(shí)間后，炎癥會(huì)發(fā)生變化，腫瘤在這種階段卻不會(huì)，因此這時(shí)候影像資料中出現(xiàn)的仍然沒消散的磨玻璃結(jié)節(jié)才有可能是惡性的。目前，外科手術(shù)還是治療磨玻璃結(jié)節(jié)型惡性腫瘤的主要方式?！八援?dāng)患者首次來(lái)就診是因?yàn)榉尾緾T發(fā)現(xiàn)了磨玻璃結(jié)節(jié)，我們肯定不會(huì)讓他開刀，而是會(huì)根據(jù)GGO的大小和特征建議他隨訪半年到一年后再來(lái)我們這里拍個(gè)CT，前后比較再看是不是惡性的腫瘤?！边@是陳海泉拒絕進(jìn)行不必要手術(shù)的一個(gè)原因。良性不能當(dāng)惡性開，早期不能當(dāng)晚期開良性磨玻璃結(jié)節(jié)通常會(huì)在隨訪期間消失。但惡性不會(huì)，因此當(dāng)患者遵循上一次的醫(yī)囑，6-12個(gè)月后再次出現(xiàn)在診室，醫(yī)患雙方面臨更大的考驗(yàn)，這時(shí)磨玻璃結(jié)節(jié)大概率是惡性腫瘤時(shí)，該怎么處理？對(duì)此，陳海泉率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做了充分的準(zhǔn)備，把對(duì)手的習(xí)性都“吃透”了?！斑@類肺癌病灶在醫(yī)學(xué)影像上呈現(xiàn)與周邊肺組織密度不一樣的結(jié)構(gòu)——密度增高、但仍能看清楚其中的血管紋理，因而也被稱為是‘磨玻璃型’。但結(jié)合大量臨床病例的分析和國(guó)際上的多項(xiàng)研究，我們認(rèn)為影像學(xué)上的磨玻璃特征結(jié)節(jié)，可能是全然不同于實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌亞型?！标惡Ｈ暑I(lǐng)團(tuán)隊(duì)納入了878例“磨玻璃結(jié)節(jié)型”浸潤(rùn)性肺腺癌臨床病例，證實(shí)了“磨玻璃結(jié)節(jié)型”肺癌在病理上除了可以對(duì)應(yīng)貼壁亞型肺腺癌外，也可以是腺泡亞型、乳頭亞型或其他亞型的腺癌，即使是在“純磨玻璃結(jié)節(jié)型”肺癌中，非貼壁亞型的肺腺癌比例也達(dá)到44.5%。該成果首次將磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌定義為一種特殊的肺癌亞型，破除了以往的籠統(tǒng)定義，為此類肺癌的精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。在進(jìn)一步的研究分析中，陳海泉團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在臨床上，判斷磨玻璃結(jié)節(jié)肺癌預(yù)后的關(guān)鍵判斷因素就是“透明度”，后續(xù)療效差異也大。根據(jù)結(jié)節(jié)的“透明度”，可以將磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌分為純磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌、混合型磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌和實(shí)性型磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌。純磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌的病灶呈現(xiàn)在醫(yī)學(xué)影像學(xué)上比較均勻；而混合型磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌的病灶在醫(yī)學(xué)影像學(xué)上表現(xiàn)為“透明度不均”，部分不透明；實(shí)性型磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌的病灶在醫(yī)學(xué)影像學(xué)上表現(xiàn)幾乎不透明。這三類肺癌的I期患者5年生存率可分別達(dá)到100%、87.6%和73.2%。另一方面，即便磨玻璃結(jié)節(jié)最后明確診斷是腫瘤，也屬于特殊類型的惰性肺癌，在一定的隨訪時(shí)間內(nèi)發(fā)變化的過程非常緩慢，因此找準(zhǔn)最好的時(shí)機(jī)手術(shù)對(duì)預(yù)后沒有影響。患者有從容的時(shí)機(jī)讓醫(yī)生為其選擇最好的時(shí)間進(jìn)行手術(shù)。于是門診常常出現(xiàn)的一幕是：患者憂心忡忡地問是不是要盡早開掉，而陳海泉卻耐心勸他們可以再等等?！白鳛榕R床醫(yī)生，我完全知道更早一些手術(shù)好，即便開出來(lái)是良性，患者也會(huì)感謝醫(yī)生解除了警報(bào)而感激不已。但做了三十多年的外科醫(yī)生，我們有責(zé)任為患者把好這一關(guān)。因?yàn)榈谝淮问中g(shù)對(duì)患者至關(guān)重要。不僅僅是手術(shù)改變身體結(jié)構(gòu)帶來(lái)疤痕，更重要的是，太多患者因?yàn)槎嚅_了這不必要的一刀，人生軌跡發(fā)生了變化——原本馬上結(jié)婚的因?yàn)榉伟╅_刀就此沒有辦法婚禮，原本的職場(chǎng)精英就此失去了晉升機(jī)會(huì)。實(shí)際上這些人在某個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)不開這也完全不影響他們好好活著?！币虼?，陳海泉堅(jiān)持著不開這多余的刀，并堅(jiān)持了解患者近期的人生規(guī)劃后據(jù)此幫助他們規(guī)劃術(shù)時(shí)機(jī)。不僅沒必要的手術(shù)不用做，沒必要的檢查也不用做。經(jīng)過研究，即便國(guó)際指南推薦，肺癌患者手術(shù)前通常需進(jìn)行常規(guī)的氣管鏡、PET/CT、掃描和腦磁共振檢查，陳海泉團(tuán)隊(duì)也通過前瞻性臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，這些檢查手段在針對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌的治療中沒有獲益，因此他的診療不用這些，有效精簡(jiǎn)了磨玻璃結(jié)節(jié)性肺癌的術(shù)前檢查流程。“除了避免檢查對(duì)患者的創(chuàng)傷，醫(yī)療資源也是極其緊張的，要用在刀刃上?！眘這些相關(guān)成果同樣發(fā)表在國(guó)際同領(lǐng)域頂尖的期刊如《胸部腫瘤雜志》等。微創(chuàng)不僅僅是小切口和少打洞，而是該切的都要切除，不該切的千萬(wàn)不要去切經(jīng)過一層層篩選，等到最適合手術(shù)的患者，可以擇期手術(shù)了。但對(duì)陳海泉教授而言，不過度手術(shù)也是一個(gè)堅(jiān)守的原則。2016年陳海泉教授團(tuán)隊(duì)以“冰凍病理指導(dǎo)的亞肺葉切除”為題在JCO上發(fā)表了研究：如果術(shù)中送病理，結(jié)果回來(lái)是良性的，不必繼續(xù)做肺葉切除。如果是原位癌和微浸潤(rùn)癌，也只做局部切除，不會(huì)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。如果術(shù)中病理報(bào)告是浸潤(rùn)性腺癌，才會(huì)按照傳統(tǒng)的手術(shù)方式進(jìn)行手術(shù)。這個(gè)方法使得手術(shù)的準(zhǔn)確性達(dá)到96%，JCO也在同期為陳教授的這篇文章配發(fā)外科個(gè)體化治療肺癌前進(jìn)了一步的社論。2017年這篇章被引入歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）早期肺癌診治指南，真正從臨床研究向了改變臨床實(shí)踐。也是在2018年，陳海泉就基于近8000例臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，在《外科學(xué)年鑒》發(fā)，提出肺癌“全面微創(chuàng)治療3.0”概念。之前的微創(chuàng)理念曾經(jīng)局限于“小切口”和“少打洞”的腔鏡技術(shù)層面，追求可見創(chuàng)傷的最小化，到肺癌微創(chuàng)2.0時(shí)代，在醫(yī)生們追求可見創(chuàng)傷最小化的同時(shí)，又最大程度保留患者肺功能，減少臟器損傷。而升級(jí)為全面微創(chuàng)3.0概念后，開始運(yùn)用腔鏡技術(shù)，由多學(xué)科共同參與，在治療中為病人選擇合適的手術(shù)、合適的切口，保留正常的肺組織和淋巴結(jié)，在盡可能短的時(shí)間內(nèi)完成手術(shù)，平衡切口、器官和系統(tǒng)損傷?！拔覐牟话训犊诖笮∽鳛槲ㄒ粯?biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榍锌诓粫?huì)改變患者預(yù)后。”陳海泉教授說，“切口只是微創(chuàng)的一部分，其實(shí)在里面該切的都要切除，另外不該切的千萬(wàn)不要去切?！睂?duì)于一些早早期肺癌，陳海泉教授提倡盡量保住患者的肺，縱隔結(jié)構(gòu)不要破壞，淋巴結(jié)也不要清掃，這樣的早期肺癌術(shù)后做一次檢查，如果肺長(zhǎng)好了，今后五年都不用再?gòu)?fù)查?！拔覀冇信R床數(shù)據(jù)證明，這樣的病人術(shù)后5年內(nèi)沒有個(gè)復(fù)發(fā)的，為什么要頻繁復(fù)查呢？浪費(fèi)醫(yī)療資源，也對(duì)患者身體有害?！弊鳛閺?fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院學(xué)科帶頭人，陳海泉每個(gè)月有一天，都會(huì)在大清早就上個(gè)月的手術(shù)進(jìn)行一次全科室病案總結(jié)會(huì)。每到這一天，科室所有醫(yī)生把這一個(gè)月的所有磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)患者進(jìn)行一次小結(jié)，如果手術(shù)結(jié)果是良性的患者，氣氛就有些凝重，主治醫(yī)生以及整個(gè)小組都要“交代”為何沒有更加精確地辨識(shí)或者有何特別的手術(shù)理由，陳海泉一個(gè)個(gè)審過，該批評(píng)的批評(píng)，該提醒的提醒，目的就是要提高精準(zhǔn)針對(duì)惡性磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌的辨識(shí)率?！耙?yàn)獒t(yī)學(xué)的局限性，目前還無(wú)法保證100%在術(shù)前就能完全判斷良惡性。國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)15%的誤差都可以接受，但在我們這里，超過92%的患者手術(shù)后病理證實(shí)都是肺癌。僅有8%良性病變患者因?yàn)楦鞣N原因手術(shù)了，是遠(yuǎn)高于國(guó)際頂尖標(biāo)準(zhǔn)的。”陳海泉一邊仍然在研究如何進(jìn)一步降低良性手術(shù)率，一方面也愿意將這種手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和原則甚至連同自我批評(píng)公開給同行?！盁o(wú)論是美國(guó)專家，還是國(guó)內(nèi)的兄弟醫(yī)院，都來(lái)參加過我們的病案會(huì)議，這可以讓同行更了解我們規(guī)范治療的初衷，交流提升，最后造福患者。”盡管陳海泉團(tuán)隊(duì)經(jīng)常“不愿意手術(shù)”，但愿意來(lái)上海腫瘤醫(yī)院找陳海泉團(tuán)隊(duì)看“毛玻璃結(jié)節(jié)”的患者卻越來(lái)越多，上海腫瘤醫(yī)院的毛玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)量仍然是全國(guó)最大的中心之一?！耙?yàn)橹狸惤淌诓粫?huì)過度檢查、過度治療，看病看得安心?！币晃槐本＜彝扑]來(lái)的患者告訴健康時(shí)報(bào)記者。除了探索毛玻璃結(jié)節(jié)發(fā)生后對(duì)治療方式、時(shí)機(jī)和預(yù)后的影響，陳海泉還把關(guān)口前移到了病因上?！懊ＡЫY(jié)節(jié)型肺癌越來(lái)越多見于傳統(tǒng)肺癌的低危人群，所謂的低危人群，是和年輕、女性、非吸煙者這幾個(gè)關(guān)鍵詞相連的。照理說年紀(jì)較大的吸煙者更容易發(fā)生肺癌，但是這些不吸煙的年輕人，尤其是女性為什么會(huì)成為新的高發(fā)人群呢？如果搞清楚病因，我們就可以更好地預(yù)防。”因此，陳海泉聯(lián)合了復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的專家，決定做病因?qū)W研究?！安挥锰橐馐中g(shù)量，如果有底氣把做的所有事都搞明白原因，而不是急于取得一些指標(biāo)的變化，是不愁在世界沒有席之地的。”陳海泉這樣解釋自己的較真。

OS、PFS、DFS 有啥區(qū)別？一文搞懂 6 大臨床試驗(yàn)終點(diǎn)說到腫瘤臨床研究，就不得不說臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 還有 DFS、TTP、TTF……不同的終點(diǎn)服務(wù)于不同的研究目的。讓我們一起來(lái)看看常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)都有什么區(qū)別以及優(yōu)缺點(diǎn)?？偵?overall survival，OS定義為：從隨機(jī)化開始至（因任何原因）死亡的時(shí)間。OS 被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)，當(dāng)患者的生存期能充分評(píng)估時(shí)，它是首選終點(diǎn)。最大的優(yōu)點(diǎn)是記錄方便，無(wú)論是院內(nèi)還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒有困難。如果研究結(jié)果顯示生存有小幅度提高，就可認(rèn)為是有意義的直接臨床獲益證據(jù)。缺點(diǎn)也是有的，大型試驗(yàn)隨訪期較長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)中常常會(huì)用到 5 年生存率，即——某種腫瘤經(jīng)過各種綜合治療后，生存五年以上的患者比例。腫瘤患者治療后，一部分復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、一部分死亡，一部分生存。80% 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常發(fā)生在根治術(shù)后 3 年內(nèi)，10% 左右發(fā)生在 5 年內(nèi)，5 年后再次復(fù)發(fā)概率很低。因此以 5 年為節(jié)點(diǎn)，這是有一定科學(xué)性的。當(dāng)然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的。除了 OS 外，其余的終點(diǎn)都是要基于腫瘤測(cè)量的。不同的腫瘤試驗(yàn)，腫瘤測(cè)量的精確性有較大差異，這就要求研究者充分評(píng)估獲益和偏倚。藥物上市申請(qǐng)時(shí)如果采用基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來(lái)自第二個(gè)試驗(yàn)得到的確鑿證據(jù)?？陀^緩解率 objective response rate，ORR定義為：腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和。緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)間。ORR 是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。ORR 的緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗(yàn)開始前的方案中提前定義，評(píng)估內(nèi)容包括緩解程度、緩解持續(xù)時(shí)間以及完全緩解率（沒有可測(cè)量到的腫瘤），不包括疾病穩(wěn)定——腫瘤縮小是直接療效，疾病穩(wěn)定是疾病的自然進(jìn)程。無(wú)進(jìn)展生存期 progression-free survival，PFS定義為：從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。與 OS 相比，增加了「發(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)，而「發(fā)生惡化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，卻也能在 OS 之前被評(píng)價(jià)，因而隨訪時(shí)間短一些。PFS 的改善包括了「未惡化」和「未死亡」，即間接和直接地反映了臨床獲益，它取決于新治療與現(xiàn)治療的療效 / 風(fēng)險(xiǎn)。而正因?yàn)樵黾恿恕赴l(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)，而不同腫瘤進(jìn)展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚。因此，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，「腫瘤進(jìn)展」的標(biāo)準(zhǔn)必須要進(jìn)行明確的定義，還包括 PFS 的評(píng)估、觀察、分析方法，隨訪和影像學(xué)評(píng)價(jià)必須是均衡的，最好有一個(gè)由影像學(xué)專家和臨床專家組成的處于盲態(tài)的獨(dú)立裁定小組進(jìn)行。PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與 OS 有更好的相關(guān)性。然而，如果評(píng)估 PFS 的過程中，發(fā)現(xiàn)大部分患者不是死于腫瘤，而是其他疾病，這時(shí)勢(shì)必 PFS 會(huì)有很大偏倚。此時(shí)就不得不說與 PFS 類似的另一個(gè)評(píng)估指標(biāo)——TTP。疾病進(jìn)展時(shí)間 time to progress，TTP定義為：從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展的時(shí)間。TTP 主要記錄疾病「惡化」，不包括「死亡」，考慮的是腫瘤活性，因而當(dāng)多數(shù)死亡事件與腫瘤無(wú)關(guān)，TTP 是一個(gè)可被接受的終點(diǎn)。此外，如果多重治療，存在交叉療效——TTP 的差異不會(huì)被第二種治療所掩蓋。TTP 與 PFS 一樣，評(píng)估所需樣本量小，隨訪時(shí)間短于 OS。存在的問題就是，如果受試者在惡化前就已經(jīng)死亡，那么一定觀察不到他的 TTP，這時(shí)記錄的 TTP 是不完整的，統(tǒng)計(jì)學(xué)上叫做 censoring（刪失），這對(duì)于缺失數(shù)據(jù)的處理和數(shù)據(jù)的截止時(shí)間決定比較困難。此外，由于多數(shù)臨床試驗(yàn)不是雙盲設(shè)計(jì)，這就會(huì)將偏倚引入 TTP 的決策中。而患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時(shí)間和間隔不同，TTP 就會(huì)存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定?？梢?，TTP 在預(yù)測(cè)臨床獲益差于 PFS，存在多個(gè)問題，而且還也需要對(duì)「進(jìn)展」進(jìn)行明確的定義和評(píng)估。無(wú)病生存期 disease-free survival，DFS定義為：從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。DFS 最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究，目前作為是乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎(chǔ)。疾病復(fù)發(fā)就需要認(rèn)真的隨訪，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合并癥容易干擾 DFS 的判斷。當(dāng)患者死于院外時(shí)，沒有預(yù)先記錄腫瘤進(jìn)展情況，此時(shí)又往往不能尸檢，無(wú)法確定復(fù)發(fā)情況。治療失敗時(shí)間 time to treatment failure，TTF定義為：由隨機(jī)化開始至「退出試驗(yàn)」，退出原因可能是患者拒絕、疾病進(jìn)展、患者死亡、不良事件等。由于不單單展現(xiàn)藥物療效，因而不建議用于療效確認(rèn)性試驗(yàn)。TTF 的本質(zhì)是一具有綜合特性的指標(biāo)，所以，可造成為了達(dá)到毒性的降低，而潛在影響了預(yù)期療效的產(chǎn)生。

藥物治療早期食管癌的臨床癥狀不明顯，難于發(fā)現(xiàn)；大多數(shù)食管癌患者在確診時(shí)已為局部晚期或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，以控制播散為目的的化療在食管癌的治療中占有重要的地位。近年來(lái)，隨著分子靶向治療、免疫治療新藥的不斷發(fā)現(xiàn)，藥物治療在食管癌綜合治療中的作用前景廣闊。目前，藥物治療在食管癌中主要應(yīng)用領(lǐng)域包括針對(duì)局部晚期患者的新輔助化療和輔助化療，以及針對(duì)晚期患者的化療、分子靶向治療和免疫治療。臨床研究有可能在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上或失敗后，給部分患者帶來(lái)獲益。鑒于食管癌的藥物治療在很多情形下缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，因此鼓勵(lì)患者在自愿前提下參加與適宜的臨床研究。食管是重要的消化器官，原發(fā)病灶的存在直接影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，同時(shí)可能存在出血、消化道梗阻、穿孔等各種并發(fā)癥，因此在整個(gè)抗腫瘤治療過程中，需要特別關(guān)注患者營(yíng)養(yǎng)狀況的維持、并發(fā)癥的積極預(yù)防和及時(shí)處理，盡量維持患者的生活質(zhì)量。1．食管癌化療的適應(yīng)證（1）新輔助化療新輔助化療有利于腫瘤降期、消滅全身微小轉(zhuǎn)移灶，并觀察腫瘤對(duì)該方案化療的反應(yīng)程度，指導(dǎo)術(shù)后治療。對(duì)于食管鱗癌，由于目前新輔助化療證據(jù)不足，建議行術(shù)前放化療效果更佳。食管腺癌圍手術(shù)期化療的證據(jù)充足。對(duì)于可手術(shù)切除的食管下段及胃食管結(jié)合部腺癌患者，推薦行新輔助化療，能夠提高5年生存率，而不增加術(shù)后并發(fā)癥和治療相關(guān)死亡率。（2）術(shù)后輔助化療食管鱗癌術(shù)后是否常規(guī)進(jìn)行輔助化療仍存在爭(zhēng)議，尚未得到大型隨機(jī)對(duì)照研究的支持?；谇罢靶寓蚱诩盎仡櫺耘R床研究的結(jié)果，對(duì)術(shù)后病理證實(shí)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+）的患者，可選擇行2～3個(gè)周期術(shù)后輔助化療。食管腺癌術(shù)后輔助化療的證據(jù)來(lái)自于圍手術(shù)期化療的相關(guān)研究，對(duì)于術(shù)前行新輔助化療并完成根治性手術(shù)的患者，術(shù)后可沿用原方案行輔助化療。輔助化療一般在術(shù)后4周以后開始。術(shù)后恢復(fù)良好、考慮行術(shù)后輔助化療的患者可在術(shù)后4周完善化療前檢查并開始輔助化療；如果患者術(shù)后恢復(fù)欠佳，可適當(dāng)延遲輔助化療，但不宜超過術(shù)后2個(gè)月。（3）姑息性化療對(duì)轉(zhuǎn)移性食管癌患者，如能耐受，推薦行化療。轉(zhuǎn)移性食管癌經(jīng)全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可更換方案化療。根治性治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，如能耐受，可行化療。2．化療前相關(guān)檢查評(píng)估（1）評(píng)估腫瘤情況通過病理和細(xì)胞學(xué)明確病理類型，通過病史、體格檢查、影像學(xué)檢查明確疾病的范圍、發(fā)展趨向，以確定治療目標(biāo)?；熐皯?yīng)視具體情況行胸腹部CT或頸胸部CT檢查，留作基線片，方便化療后對(duì)比療效或長(zhǎng)期隨訪。（2）評(píng)估患者身體條件患者應(yīng)當(dāng)一般狀況良好，ECOG PS評(píng)分0～1分。詳見附錄H?；熼_始前1周內(nèi)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。心、肝、腎和造血功能無(wú)明顯異常。血常規(guī)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L、血小板≥80×109/L、HGB≥80g/L可考慮化療。（3）評(píng)估合并疾病情況患者應(yīng)無(wú)活動(dòng)性消化道出血、胃腸梗阻、穿孔、栓塞、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。若合并非腫瘤性發(fā)熱，體溫應(yīng)＜38℃。如患者合并心、肺或其他慢性內(nèi)科疾病，可根據(jù)病情進(jìn)行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、BNP、肺功能等。3.常用化療方案（1）順鉑+5-FU順鉑 75-100 mg/m2 i.v. 輸注4h d15-FU 750-1000 mg/m2 i.v. 持續(xù)輸注 d1-4每3-4周重復(fù)（2）紫杉醇+順鉑紫杉醇 135-175 mg/m2 i.v. 輸注3h d1順鉑 75 mg/m2 i.v. d1每3周重復(fù)（3）紫杉醇+順鉑紫杉醇 90-150 mg/m2 i.v. 輸注3h d1順鉑 50 mg/m2 i.v. d1每2周重復(fù)（4）表柔比星+順鉑+5-FU（ECF）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1順鉑 60 mg/m2 i.v. 推注 d15-FU 200 mg/m2 i.v. 持續(xù)輸注 d1-21每3周重復(fù)，5-FU持續(xù)給藥（5）表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱（EOX）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1奧沙利鉑 130 mg/m2 i.v. 輸注2h d1卡培他濱 625 mg/m2 bid.p.o. 每日 d1-21每3周重復(fù)，卡培他濱持續(xù)口服（6）奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU（FLO）奧沙利鉑 85 mg/m2 i.v. 輸注2h d1亞葉酸鈣 200 mg/m2 i.v. 輸注2h d1，之后用5-FU5-FU 2600 mg/m2 i.v. 輸注24h d1每2周重復(fù)（7）多西他賽+順鉑+5-FU（改良的DCF方案）多西他賽 60 mg/m2 i.v. 輸注1h d1順鉑 60 mg/m2 i.v. 輸注1-3h d15-FU 750 mg/m2 i.v. 持續(xù)輸注 d1-4每3周重復(fù)（8）伊立替康+5-FU/亞葉酸鈣伊立替康 80 mg/m2 i.v. 輸注30min d1亞葉酸鈣 500 mg/m2 i.v. 輸注2h d15-FU 2000 mg/m2 i.v. 輸注22h d1每周重復(fù)，連用6周后休2周（9）伊立替康+5-FU/亞葉酸鈣伊立替康 180 mg/m2 i.v. 輸注30min d1亞葉酸鈣 125 mg/m2 i.v. 輸注15min d15-FU 400 mg/m2 i.v. 推注22h d15-FU 1200 mg/m2 i.v. 每日輸注24h d1-2，每2周重復(fù)4.化療后療效評(píng)估詳見附錄F。5.化療相關(guān)不良反應(yīng)的防治化療期間應(yīng)根據(jù)化療方案的不良反應(yīng)特點(diǎn)，定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)應(yīng)給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療?；熀蠊撬枰种啤⑽改c道反應(yīng)、肝腎功能損害是相對(duì)常見的不良反應(yīng)。（1）骨髓抑制建議患者于化療后每周復(fù)查1～2次血常規(guī)。根據(jù)具體化療方案及患者血象變化的特點(diǎn)，復(fù)查時(shí)間間隔可酌情增減。若出現(xiàn)3、4度白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞降低應(yīng)停藥，對(duì)癥給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療，并視具體情況延遲或減量下一周期化療。當(dāng)血小板＜50×109/L時(shí)應(yīng)給予白介素11（IL-11）或重組人血小板生成素（TPO）等藥物治療，酌情使用止血藥物。根據(jù)患者的血象結(jié)果和化療方案的特點(diǎn)，也可預(yù)防性使用上述升白細(xì)胞及升血小板藥物。（2）胃腸道反應(yīng)化療相關(guān)惡心嘔吐：可發(fā)生于化療后數(shù)小時(shí)或數(shù)天。可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑類、糖皮質(zhì)激素及神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑等藥物。甲氧氯普胺與苯海拉明連用，可提高止吐作用且可控制錐體外系不良反應(yīng)。應(yīng)注意對(duì)癥糾正嚴(yán)重嘔吐造成水電解質(zhì)紊亂。食欲下降：尤其是術(shù)后患者，手術(shù)改變?cè)斐上到y(tǒng)異常，故化療時(shí)更要注意營(yíng)養(yǎng)支持。可以口服營(yíng)養(yǎng)制劑和增強(qiáng)食欲的藥物，如甲地孕酮等?；蛘叻胖梦富蚩漳c營(yíng)養(yǎng)管并通過營(yíng)養(yǎng)管進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，必要時(shí)應(yīng)靜脈營(yíng)養(yǎng)支持。腹瀉：應(yīng)注意避免進(jìn)食寒涼和粗纖維豐富的食物，及時(shí)服用止瀉藥。腹瀉超過每日5次或出現(xiàn)血性腹瀉應(yīng)停止化療，并注意足量補(bǔ)液及糾正水電解質(zhì)紊亂。（3）肝、腎功能損害化療前應(yīng)了解患者有無(wú)肝炎病史。建議每化療周期復(fù)查1次肝腎功能。一旦出現(xiàn)肝功能損害，應(yīng)當(dāng)全面評(píng)估肝功能，并予以保肝藥物治療。腎功能不全者禁用有腎毒性的藥物，在使用腎毒性藥物，如順鉑時(shí)，應(yīng)注意足量水化，且需要注意藥物間的相互作用。（4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性應(yīng)用奧沙利鉑等藥物前，須告知患者避免接觸寒冷物品，并給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物。嚴(yán)重神經(jīng)毒性應(yīng)停藥。（5）過敏反應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素、H2受體拮抗劑、苯海拉明預(yù)處理可降低過敏反應(yīng)發(fā)生的幾率。使用易引起過敏的化療藥時(shí)，應(yīng)在給藥后2小時(shí)內(nèi)密切觀察患者的反應(yīng)，一旦發(fā)生過敏，應(yīng)立即停藥，并予以腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、吸氧、升壓藥等搶救。6.化療后隨訪（1）對(duì)于可手術(shù)切除、接受新輔助化療的患者，應(yīng)及時(shí)評(píng)估療效。推薦每周期化療前進(jìn)行病史詢問、體格檢查；2～3周期后復(fù)查影像學(xué)。如病史、體格檢查或影像學(xué)檢查結(jié)果提示疾病進(jìn)展，應(yīng)終止化療，并再次評(píng)估腫瘤的可切除性；對(duì)于可根治性切除的患者，應(yīng)及時(shí)行手術(shù)治療。（2）對(duì)于根治性術(shù)后接受輔助化療的患者，因無(wú)明確觀察指標(biāo)，推薦在完成既定的化療后行影像學(xué)檢查。如病情穩(wěn)定，且無(wú)自覺癥狀，在治療結(jié)束后的2年內(nèi)，可每3～6個(gè)月進(jìn)行隨訪，內(nèi)容包括病史詢問、體格檢查、復(fù)查影像學(xué)，并根據(jù)臨床需要復(fù)查血常規(guī)、血生化、消化內(nèi)鏡等。自第3年起，可每6～12個(gè)月進(jìn)行隨訪，內(nèi)容同上。自第6年起，可每年隨訪1次，內(nèi)容同上。（3）對(duì)于轉(zhuǎn)移性食管癌接受姑息性化療的患者，因中位緩解期短，推薦在完成既定的化療后行影像學(xué)檢查。如病情穩(wěn)定，且無(wú)自覺癥狀，可每2個(gè)月進(jìn)行隨訪，內(nèi)容包括病史詢問、體格檢查、復(fù)查影像學(xué)，并根據(jù)臨床需要復(fù)查血常規(guī)、血生化、消化內(nèi)鏡等。7.分子靶向治療和免疫治療進(jìn)展根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，分子靶向治療和免疫治療均應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性食管癌的二線及以后的治療，目前還未列入常規(guī)推薦。（1）分子靶向治療EGFR-TKI類藥物在轉(zhuǎn)移性食管癌的二線治療中的作用已有III期隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。其無(wú)進(jìn)展生存（PFS）較安慰劑略有延長(zhǎng)，但兩組的差別極??；而總生存（OS）則無(wú)顯著差異。進(jìn)一步的研究提示，EGFR基因擴(kuò)增患者可能是EGFR-TKI類藥物治療的潛在獲益人群。EGFR單克隆抗體類藥物聯(lián)合化療對(duì)比單純化療在轉(zhuǎn)移性食管鱗癌和食管胃結(jié)合部腺癌中，均未觀察到中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）和中位總生存（mOS）方面的顯著獲益，其在晚期食管癌中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步探索。（2）免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療近年來(lái)，國(guó)外有多項(xiàng)臨床研究初步觀察到免疫檢查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性食管癌二線治療中取得了令人鼓舞的療效。在日本進(jìn)行的KEYNOTE-028 研究納入了23 例PD-L1 陽(yáng)性的患者接受Pembrolizumab單藥治療，客觀緩解率（ORR）達(dá)30%，其中PR 7 例，無(wú)CR 病例，SD 2例，PD 13 例。一項(xiàng)來(lái)自日本的單臂Ⅱ期研究報(bào)道了Nivolumab用于經(jīng)氟尿嘧啶類/鉑類/紫杉類藥物治療失敗或不可耐受的晚期食管鱗癌患者的療效和安全性，64 例可評(píng)估療效的患者中，ORR為17%，其中1 例獲得CR，中位PFS 和OS 分別為1.5個(gè)月和2.3個(gè)月。更多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期食管癌的相關(guān)研究尚在國(guó)內(nèi)外開展中，有望在未來(lái)成為轉(zhuǎn)移性食管癌二線治療的有效選擇。8.對(duì)癥支持治療與姑息治療（1）營(yíng)養(yǎng)支持由于食管梗阻或腫瘤消耗，食管癌患者常合并營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)而導(dǎo)致患者對(duì)抗腫瘤治療的耐受性下降，影響療效或增加并發(fā)癥。因此，對(duì)于食管癌合并營(yíng)養(yǎng)不良患者，臨床中應(yīng)積極給予營(yíng)養(yǎng)支持治療。尚可進(jìn)食患者，可給予口服配方營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持。食管梗阻患者，可內(nèi)鏡下放置食管支架，或留置空腸營(yíng)養(yǎng)管行鼻飼。無(wú)法放置食管支架和留置空腸營(yíng)養(yǎng)管鼻飼者，可酌情行胃造瘺術(shù)。對(duì)于不能行上述腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持者，可行靜脈（腸外）營(yíng)養(yǎng)支持治療。（2）姑息治療姑息治療理念應(yīng)貫穿于包括所有食管癌分期患者。對(duì)食管癌患者的軀體、心理、社會(huì)和精神問題提供針對(duì)性治療和（或）支持，以提高患者的生活質(zhì)量。食管癌的姑息治療的內(nèi)容主要包括：止痛、睡眠指導(dǎo)、心理溝通及終末期患者及家屬的指導(dǎo)和教育等。圖4 食管癌規(guī)范化診療流程圖（五）早期食管癌及癌前病變篩查和內(nèi)鏡治療原則早診早治是提高食管癌診治效果和患者生活質(zhì)量及減輕國(guó)家與個(gè)人醫(yī)療負(fù)擔(dān)的重要手段，因此，對(duì)于高危人群的定期篩查有助于發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期食管癌以達(dá)到早診早治的目的，阻止患者發(fā)展成為中晚期食管癌患者。1.食管癌高危人群定義食管癌的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，40歲以下人群發(fā)病率較低，40歲以上年齡組占食管癌患者的99%因此，我國(guó)食管癌篩查常設(shè)定40歲為起始年齡，對(duì)于70歲以上人群是否需要繼續(xù)進(jìn)行食管癌篩查尚需要進(jìn)一步研究。根據(jù)我國(guó)國(guó)情和食管癌危險(xiǎn)因素及流行病學(xué)，符合第1條和2～6條中任1條者應(yīng)列為食管癌高危人群，建議作為篩查對(duì)象。（1）年齡超過40歲。（2）來(lái)自食管癌高發(fā)區(qū)。（3）有上消化道癥狀。（4）有食管癌家族史。（5）患有食管癌前疾病或癌前病變者。（6）有食管癌的其他高危因素（吸煙、重度飲酒、頭頸部或呼吸道鱗癌等）。2.篩查方法（1）檢查前準(zhǔn)備A. 檢查前患者應(yīng)禁食≥6小時(shí)，禁水>2小時(shí)，有梗阻或者不全梗阻癥狀的患者應(yīng)延長(zhǎng)禁食、禁水時(shí)間。B. 檢查前應(yīng)取得知情同意，并向患者做好解釋工作，消除患者的恐懼感，囑其平靜呼吸、不要吞咽唾液，避免不必要的惡心反應(yīng)。C. 檢查前10～20 分鐘可給予患者黏液去除劑（如鏈酶蛋白酶）及去泡劑（如西甲硅油）口服，以清除上消化道內(nèi)黏液與氣泡，改善視野，提高微小病變的檢出率。D. 檢查前5 分鐘給予1%鹽酸達(dá)克羅寧膠漿或l%利多卡因膠漿5～10ml含服30秒，或咽部噴霧麻醉。有條件的單位可在麻醉師配合下使用靜脈鎮(zhèn)靜或麻醉，可提高受檢者內(nèi)鏡檢查的接受度。（2）內(nèi)鏡檢查技術(shù)A. 普通白光內(nèi)鏡：食管黏膜病灶有以下幾種狀態(tài)：①紅區(qū)，即邊界清楚的紅色灶區(qū)，底部平坦；②糜爛灶，多為邊界清楚、稍凹陷的紅色糜爛狀病灶；③斑塊，多為類白色、邊界清楚、稍隆起的斑塊狀病灶；④結(jié)節(jié)，直徑在1cm以內(nèi)，隆起的表面黏膜粗糙或糜爛狀的結(jié)節(jié)病灶；⑤黏膜粗糙，指局部黏膜粗糙不規(guī)則、無(wú)明確邊界的狀態(tài)；⑥局部黏膜上皮增厚的病灶，常遮蓋其下的血管紋理，顯示黏膜血管網(wǎng)紊亂、缺失或截?cái)嗟忍攸c(diǎn)。內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)上述形態(tài)特征的認(rèn)識(shí)，在檢查時(shí)注意觀察黏膜的細(xì)微變化，對(duì)可疑病灶多點(diǎn)活檢是提高早癌檢出率的關(guān)鍵。然而，多數(shù)早期食管癌在普通內(nèi)鏡下表現(xiàn)不典型，可能會(huì)被漏診，病灶范圍亦不清晰，因而檢查中結(jié)合色素或電子染色的方法進(jìn)行觀察有助于提高病變檢出率。B. 色素內(nèi)鏡：將各種染料散布或噴灑在食管黏膜表面后，使病灶與正常黏膜在顏色上形成鮮明對(duì)比，更清晰的顯示病灶范圍，并指導(dǎo)指示性活檢，以提高早期食管癌診出率。色素內(nèi)鏡常用染料有碘液、甲苯胺藍(lán)等，可單一染色，也可聯(lián)合使用。（a）碘染色：正常鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)富含糖原，遇碘可變成深棕色，而早癌及異型增生組織內(nèi)糖原含量減少甚至消失，呈現(xiàn)不同程度的淡染或不染區(qū)。不染區(qū)的黃色程度從淡黃到深黃，取決于病灶的異型程度。根據(jù)病變著色深淺、范圍大小及邊緣形態(tài)，結(jié)合指示性活檢，可提高高危人群早期鱗癌及異型增生的檢出率。注意對(duì)碘過敏、甲亢患者不能使用該法。（b）甲苯胺藍(lán)染色：甲苯胺藍(lán)為堿性染料，可與組織細(xì)胞的酸性物質(zhì)相結(jié)合使之呈藍(lán)色。因癌細(xì)胞增殖活躍，富含核酸物質(zhì)，易被甲苯胺藍(lán)染色，而正常細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)相對(duì)較少，遇甲苯胺藍(lán)著色不明顯。與碘染色相比，甲苯胺藍(lán)染色對(duì)操作技術(shù)要求更高，耗時(shí)長(zhǎng)，假陽(yáng)性率較高，因此在國(guó)內(nèi)并不常用。（c）聯(lián)合染色：?jiǎn)我蝗旧珜?duì)早期食管癌及癌前病變的檢出效率受到染色原理、染色劑濃度等因素影響，而聯(lián)合染色法可使各染色方法取長(zhǎng)補(bǔ)短。研究報(bào)道碘液-甲苯胺藍(lán)染色法和碘液-亞甲藍(lán)染色法對(duì)早期食管麟癌及癌前病變檢出的準(zhǔn)確率高于單獨(dú)碘染色，且對(duì)病變浸潤(rùn)程度評(píng)估也有一定價(jià)值。C. 電子染色內(nèi)鏡：通過特殊的光學(xué)處理實(shí)現(xiàn)對(duì)食管黏膜的電子染色，比白光內(nèi)鏡更能清楚顯示黏膜表面結(jié)構(gòu)、微血管的形態(tài)及病變范圍，又可彌補(bǔ)色素內(nèi)鏡的染色劑不良反應(yīng)及染色耗時(shí)長(zhǎng)等不足。電子染色內(nèi)鏡和普通白光內(nèi)鏡之間可實(shí)現(xiàn)反復(fù)切換對(duì)比觀察，操作更為簡(jiǎn)便。窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）已廣泛應(yīng)用于臨床，其對(duì)早期食管癌的診斷價(jià)值已得到公認(rèn)。研究發(fā)現(xiàn)NBI在食管鱗癌篩查方面較普通白光內(nèi)鏡有明顯優(yōu)勢(shì)，另有研究報(bào)道其對(duì)食管鱗癌診斷的準(zhǔn)確度和特異度優(yōu)于碘染色，尚需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。利用NBI結(jié)合放大內(nèi)鏡觀察食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）和黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)有助于更好地區(qū)分病變與正常黏膜及評(píng)估病變浸潤(rùn)深度，已成為早期食管癌內(nèi)鏡精查的重要手段。智能電子分光技術(shù)（flexible spectral imaging color enhancement ，F(xiàn)ICE）將白光分解成不同波段，可進(jìn)行多達(dá)50種光譜組合，從而獲得不同黏膜病變的最佳圖像，可清晰顯示IPCL，可作為碘染色的重要補(bǔ)充。智能電子染色內(nèi)鏡技術(shù)（I-Scan）增強(qiáng)了不同性質(zhì)黏膜間顏色的對(duì)比，在表面增強(qiáng)、對(duì)比度、色調(diào)處理方面有了很大提升。D. 放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy）：放大內(nèi)鏡是在普通內(nèi)鏡的前端配置了一個(gè)可調(diào)焦距的放大系統(tǒng)，可將食管黏膜放大幾十甚至上百倍，有利于觀察組織表面顯微結(jié)構(gòu)和黏膜微血管網(wǎng)形態(tài)特征的細(xì)微變化，尤其在與電子染色內(nèi)鏡相結(jié)合時(shí)，其對(duì)黏膜特征顯示更為清楚，不僅可鑒別黏膜病變的良惡性，進(jìn)一步提高早期食管癌檢出的準(zhǔn)確度，還可清晰顯示病變的邊界和范圍，指導(dǎo)治療方式的選擇。E. 激光共聚焦顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）：CLE可將組織放大至1000倍，從微觀角度顯示細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，在無(wú)需活檢的情況下即可從組織學(xué)層面區(qū)分病變與非病變區(qū)域，實(shí)現(xiàn)“光學(xué)活檢”的效果。CLE可實(shí)時(shí)提供早期食管癌的組織學(xué)成像且精確度較高，省去了病理活檢步驟，大大縮短診斷時(shí)間。利用對(duì)CLE三維重建圖像對(duì)食管鱗狀上皮表面成熟度進(jìn)行評(píng)分，可有效區(qū)分鱗狀上皮內(nèi)瘤變和非腫瘤上皮，敏感度為81%，特異度超過90%。F. 自發(fā)熒光內(nèi)鏡（autofluorescence imaging，AFI）：自發(fā)熒光內(nèi)鏡可將正常組織與病變組織自發(fā)熒光光譜的不同轉(zhuǎn)換為成像顏色的差異，從而對(duì)其加以區(qū)分。但自發(fā)熒光內(nèi)鏡檢查對(duì)設(shè)備要求比較高，檢查費(fèi)用昂貴，且發(fā)現(xiàn)食管鱗狀上皮異型增生的敏感度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，目前臨床應(yīng)用較少。早期食管癌的內(nèi)鏡精查應(yīng)以普通白光內(nèi)鏡檢查為基礎(chǔ)，全面細(xì)致地觀察食管的各個(gè)部分，根據(jù)各醫(yī)院的設(shè)備狀況和內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，綜合使用染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、共聚焦顯微內(nèi)鏡等特殊技術(shù)可進(jìn)一步突顯早期食管癌的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，并有助于了解病變范圍、浸潤(rùn)深度及病理類型，指導(dǎo)治療方案的選擇。早期食管癌內(nèi)鏡精查流程詳見圖5。NBI：窄帶成像技術(shù)*病理檢查主要為指示性活檢，但對(duì)反映病變?nèi)灿幸欢ň窒扌?，?jīng)仔細(xì)評(píng)估必要時(shí)可進(jìn)行內(nèi)鏡下診斷性切除圖5 食管癌篩查流程圖（3）早期食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡下分型及病變層次A. 早期食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡下分型：依照2002年巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)和2005年巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)更新版，表淺型食管癌及癌前病變（Type 0）分為隆起型病變（0-Ⅰ）、平坦型病變（0-Ⅱ）和凹陷型病變（0-Ⅲ）。0-Ⅰ型又分為有蒂型（0-Ⅰp）和無(wú)蒂型（0-Ⅰs）。0-Ⅱ型根據(jù)病灶輕微隆起、平坦、輕微凹陷分為0-Ⅱa、0-Ⅱb和0-Ⅱc三個(gè)亞型。0-Ⅰ型與0-Ⅱa型病變的界限為隆起高度達(dá)到1.0mm（與張開活檢鉗單個(gè)鉗片的厚度1.2mm比較），0-Ⅲ型與0-Ⅱc型界限為凹陷深度達(dá)0.5 mm（與活檢鉗單個(gè)鉗厚度的一半0.6mm比較）。同時(shí)具有輕微隆起和輕微凹陷的病灶根據(jù)隆起/凹陷比例分為0-Ⅱc+Ⅱa和0-Ⅱa+Ⅱc型；凹陷和輕微凹陷結(jié)合的病灶則根據(jù)凹陷/輕微凹陷比例分為0-Ⅲ+Ⅱc和0-Ⅱc+Ⅲ型。具體可參考圖6。圖6 早期食管癌內(nèi)鏡下分型（巴黎分型，2005年）B. 病變層次分類：病變僅局限于上皮內(nèi)（epithelium，EP），未突破基底膜者，為M1（原位癌/重度不典型增生；Tis）；早期食管癌分為黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌：黏膜內(nèi)癌分為M2和M3；M2指病變突破基底膜，浸潤(rùn)黏膜固有層（lamina propria mucosa，LPM）；M3指病變浸潤(rùn)黏膜肌層（muscularis mucosa，MM）。黏膜下癌根據(jù)其浸潤(rùn)深度可分為SM1、SM2、SM3，SM1指病變浸潤(rùn)黏膜下層上1/3；SM2指病變浸潤(rùn)黏膜下層中1/3；SM3指病變浸潤(rùn)黏膜下層下1/3 。對(duì)于內(nèi)鏡下切除的食管鱗癌標(biāo)本，以200μm作為區(qū)分黏膜下淺層和深層浸潤(rùn)的臨界值，二者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有顯著區(qū)別。C. 病變內(nèi)鏡下形態(tài)與病變層次的關(guān)系：通常，黏膜內(nèi)癌表現(xiàn)為0-Ⅱb型、0-Ⅱa型及0-Ⅱc型，病灶表面光滑或呈規(guī)則的小顆粒狀；而黏膜下癌通常為0-Ⅰ型及0-Ⅲ型，病灶表面呈不規(guī)則粗顆粒狀或凹凸不平小結(jié)節(jié)狀。應(yīng)用上述標(biāo)準(zhǔn)，可初步預(yù)測(cè)病變浸潤(rùn)深度。我國(guó)學(xué)者將早期食管癌病理形態(tài)分為隱伏型（充血型）、糜爛型、斑塊型和乳頭型，隱伏型多為原位癌；糜爛性大部分為原位癌，部分為早期浸潤(rùn)癌，癌細(xì)胞分化較差；斑塊型最多見，大部分為早期浸潤(rùn)癌，癌細(xì)胞分化較好；乳頭型主要為早期浸潤(rùn)癌，癌細(xì)胞分化一般較好。（4）活組織病理檢查內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病變應(yīng)行活檢，活檢的塊數(shù)根據(jù)病變的范圍和大小確定。提倡應(yīng)用色素內(nèi)鏡、新型內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)行指示性活檢。黏膜活檢取材要求標(biāo)本應(yīng)足夠大，深度盡可能達(dá)到黏膜肌層。3.早期食管癌內(nèi)鏡下治療術(shù)前評(píng)估（1）病灶范圍、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估目前，對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期食管癌主張行內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療，而已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或尚未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但風(fēng)險(xiǎn)較高的SM2、SM3食管癌，以及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病變?nèi)允走x外科手術(shù)治療，因此術(shù)前準(zhǔn)確判斷腫瘤浸潤(rùn)深度、范圍及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是選擇合理的治療方式和評(píng)估預(yù)后的先決條件。判斷腫瘤范圍主要借助色素內(nèi)鏡和電子染色內(nèi)鏡，對(duì)浸潤(rùn)深度的評(píng)估則主要依靠超聲內(nèi)鏡、鱗狀上皮IPCL分型、病變內(nèi)鏡下形態(tài)等信息，但目前缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，操作者經(jīng)驗(yàn)水平易對(duì)診斷結(jié)果產(chǎn)生影響，準(zhǔn)確的評(píng)估仍依靠術(shù)后標(biāo)本的病理診斷。超聲內(nèi)鏡（Endoscopic ultrasound，EUS）：EUS下早期食管癌的典型表現(xiàn)為局限于黏膜層且不超過黏膜下層的低回聲病灶。EUS可清楚顯示食管壁層次結(jié)構(gòu)的改變、食管癌的浸潤(rùn)深度及病變與鄰近臟器的關(guān)系，T分期的準(zhǔn)確度可達(dá)74%～86%，但EUS對(duì)病變浸潤(rùn)深度診斷的準(zhǔn)確度易受病變大小及部位的影響。EUS診斷局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為80%，明顯高于CT（50%）及PET（57%），但特異度（70%）略低于后二者（83%和85%）。EUS對(duì)食管癌腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感度和特異度分別為85%和96%，均高于CT（42%和93%）。 EUS聯(lián)合FNA可進(jìn)一步提高對(duì)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能。由于超聲波穿透力有限，EUS難以用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)估，應(yīng)結(jié)合CT、MRI或PET-CT等影像學(xué)檢查?？紤]到成本效益，本共識(shí)推薦可應(yīng)用EUS等內(nèi)鏡技術(shù)聯(lián)合增強(qiáng)CT獲得淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的信息，進(jìn)一步完善食管癌的術(shù)前分期。（2）病理分型標(biāo)準(zhǔn)及臨床處理原則參照1998年維也納消化道上皮腫瘤病理分型標(biāo)準(zhǔn)及其修訂案（2002年），根據(jù)內(nèi)鏡和病理診斷，選擇不同的臨床處理方式（詳見表1）。表1 消化道上皮腫瘤維也納分型（修訂版） 注：*處理方式的選擇應(yīng)綜合考慮病變大小、浸潤(rùn)深度（通過內(nèi)鏡、放射影像或EUS等評(píng)估）以及患者年齡、伴隨疾病等因素4.早期食管癌內(nèi)鏡下治療（1）治療原則與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，早期食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡下切除具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，且二者療效相當(dāng)，5年生存率可達(dá)95%以上。原則上，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低、殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的病變均適合進(jìn)行內(nèi)鏡下切除，可作為符合條件的早期食管癌首選的治療方式。A.食管鱗癌適應(yīng)證（a）絕對(duì)適應(yīng)證：①病變局限在上皮層（M1）或黏膜固有層（M2）的T1a期食管鱗癌，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。②癌前病變。（b）相對(duì)適應(yīng)證：①病變浸潤(rùn)黏膜肌層（M3）或黏膜下淺層（T1b-SM1，黏膜下浸潤(rùn)深度＜200μm），未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。②范圍大于3/4 環(huán)周、切除后狹窄風(fēng)險(xiǎn)大的病變、同時(shí)有手術(shù)禁忌證者可視為內(nèi)鏡下切除的相對(duì)適應(yīng)證，但應(yīng)向患者充分告知術(shù)后狹窄等風(fēng)險(xiǎn)。B.食管腺癌適應(yīng)證目前較為公認(rèn)的內(nèi)鏡切除適應(yīng)證為：①直徑小于或等于2cm、可完全切除和組織病理學(xué)評(píng)估證明良好或中度分化、深度不超過淺層黏膜下層，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。②癌前病變。所有經(jīng)內(nèi)鏡切除的標(biāo)本經(jīng)規(guī)范病理處理后，必需根據(jù)最終病理結(jié)果，決定是否需要追加其他治療。C.禁忌證：1.絕對(duì)禁忌證：①明確發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病變。②若術(shù)前判斷病變浸潤(rùn)至黏膜下深層，有相當(dāng)比例患者內(nèi)鏡下切除無(wú)法根治，原則上應(yīng)行外科手術(shù)治療。③一般情況差、無(wú)法耐受內(nèi)鏡手術(shù)者。2.相對(duì)禁忌證：①非抬舉征陽(yáng)性。②伴發(fā)凝血功能障礙及服用抗凝劑的患者，在凝血功能糾正前不宜手術(shù)。③術(shù)前判斷病變浸潤(rùn)至黏膜下深層，患者拒絕或不適合外科手術(shù)者。（2）內(nèi)鏡下切除術(shù)早期食管癌常用的內(nèi)鏡切除技術(shù)主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。1989年，Saitoh等首次將EMR技術(shù)用于表淺食管鱗癌的切除。日本學(xué)者Hosokawa等設(shè)計(jì)并開始使用頭端絕緣電刀（insulation-tipped knife，IT刀）治療消化道早癌標(biāo)志著內(nèi)鏡治療進(jìn)入了ESD時(shí)代，ESD技術(shù)的出現(xiàn)使較大消化道黏膜病灶的完整切除成為可能，消化道早癌和癌前病變的內(nèi)鏡切除適應(yīng)證再次得到擴(kuò)展。目前，食管ESD技術(shù)已趨于成熟。A. EMR（a）定義：EMR指內(nèi)鏡下將黏膜病灶整塊或分塊切除，用于胃腸道表淺腫瘤診斷和治療的方法。（b）方法：隨著內(nèi)鏡器械的創(chuàng)新和內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，EMR技術(shù)不斷發(fā)展。在傳統(tǒng)的黏膜下注射-抬舉-切除法的基礎(chǔ)上逐漸演變出透明帽法（EMR with a cap，EMRC）、套扎法（EMR with ligation，EMRL）、分片黏膜切除術(shù)（endoscopy piecemeal mucosal resection，EPMR）等技術(shù)。各種EMR技術(shù)的基本原理相同，多是先通過黏膜下注射將黏膜下層與固有肌層分離，然后利用不同的方法切除局部隆起的黏膜病灶。EMRC是利用內(nèi)鏡前端安置的透明帽對(duì)病變進(jìn)行吸引，再行圈套切除，對(duì)操作技術(shù)要求不高，并發(fā)癥少，但可切除的病變大小受透明帽的限制，具體操作步驟見圖5。EMRL是先對(duì)病變進(jìn)行套扎，阻斷血流并形成亞蒂后切除，視野清晰，出血較少。EPMR用于傳統(tǒng)EMR不能一次完整切除的較大病灶，將病灶分幾部分切除，適用于＞2cm的巨大平坦病變，但分片切除的組織標(biāo)本體外拼接困難，難以評(píng)估根治效果，易導(dǎo)致病變局部殘留或復(fù)發(fā)。（c）療效：國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，EMR可根除 57.9%～78.3%的T1a期食管癌和癌前病變，整塊切除率可達(dá)46%～78.6%，5年生存率可達(dá)95%。國(guó)內(nèi)報(bào)道，EMR治療早期食管癌及其癌前病變，整塊切除率為44.1%～84.5%，完全切除率為44.8%～100%。 圖5 EMRC操作步驟a 內(nèi)鏡下顯示食管黏膜粗糙、糜爛，活檢病理為重度異型增生；b NBI模式下病變呈深棕色；c 碘染色陽(yáng)性；d 標(biāo)記后；e 黏膜下注射后； f 透明帽法行內(nèi)鏡下黏膜切除；g 切除后創(chuàng)面；h 切除后重新碘染色，人工潰瘍周圍未見陽(yáng)性病灶；i 切除的標(biāo)本B. 多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)（multi-band mucosectomy，MBM）MBM是在食管曲張靜脈套扎器的基礎(chǔ)上改良而來(lái)的多塊黏膜切除技術(shù)，主要包括標(biāo)記、圈套切除、處理創(chuàng)面等步驟。具體操作見圖6。圖6 MBM操作步驟a. 白光內(nèi)鏡示食管黏膜糜爛，b. 病變NBI圖像 c. 病變碘染色陽(yáng)性；d. 病變周邊標(biāo)記后；e. 套扎切除；f. 切除后創(chuàng)面；g. 切除標(biāo)本重建后與EMR相比，MBM不需要行黏膜下注射，可顯著縮短操作時(shí)間。同時(shí)，在保證相同治療效果的前提下MBM較EMR具有操作簡(jiǎn)單、成本低、治療時(shí)間短、安全高效的優(yōu)點(diǎn)，便于在基層推廣，應(yīng)注意規(guī)范化操作，避免病變殘留。C. ESD（a）定義：ESD是對(duì)不同部位、大小、浸潤(rùn)深度的病變，在進(jìn)行黏膜下注射后使用特殊電刀逐漸分離黏膜層與固有肌層之間的組織，將病變黏膜及黏膜下層完整剝離的方法。（b）操作步驟：操作大致分為5步：①病灶周圍標(biāo)記；②黏膜下注射，使病灶充分抬舉；③部分或環(huán)周切開黏膜；④黏膜下剝離，使黏膜與固有肌層完全分離開，一次完整切除病灶；⑤創(chuàng)面處理：包括創(chuàng)面血管處理與病灶邊緣檢查。具體操作見圖7。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)經(jīng)典ESD技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，發(fā)明了隧道式黏膜剝離技術(shù)（標(biāo)記-注射-遠(yuǎn)端開口-近端切開-建立隧道-兩邊切開），是治療大面積食管病變的理想方法，有效簡(jiǎn)化了操作步驟，縮短了內(nèi)鏡手術(shù)時(shí)間，使內(nèi)鏡手術(shù)更加安全快捷。（c）療效：ESD治療早期食管癌在美國(guó)應(yīng)用較少，歐洲近幾年逐步開始使用。日本開展較多，ESD治療食管鱗癌可達(dá)到93%～100%的整塊切除率，完全切除率達(dá)88%以上。而國(guó)內(nèi)ESD整塊切除率為80%～100%，完全切除率為74%～100%，平均操作時(shí)間為40～95分鐘。 圖7 ESD操作步驟a 白光內(nèi)鏡示病變處食管黏膜粗糙，樹枝狀血管網(wǎng)消失；b 白光放大內(nèi)鏡觀察病變處IPCL分型；c NBI觀察病變處IPCL分型，為Ⅳ型（井上晴洋分型）；d 碘染色陽(yáng)性；e 超聲內(nèi)鏡顯示病變主要位于黏膜層；f 仔細(xì)觀察病變邊界；g 標(biāo)記后；h 黏膜下注射后切開黏膜；i 完整剝離病變并仔細(xì)檢查創(chuàng)面；j 切除后標(biāo)本（3）適應(yīng)證和禁忌證內(nèi)鏡下切除治療主要用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低且可能完整切除的食管癌病變。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證，由于歐美食管癌發(fā)病率及鱗癌比例較低，加之內(nèi)鏡下切除技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀與我國(guó)差別較大，因此，國(guó)內(nèi)早期食管癌內(nèi)鏡下切除治療多以參考日本指南為主。日本食道學(xué)會(huì)（JES）食管癌診治指南（2012年版）：早期食管癌內(nèi)鏡下切除的絕對(duì)適應(yīng)證：病變局限在上皮層或黏膜固有層的T1a期食管癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低，內(nèi)鏡下切除可獲得根治。內(nèi)鏡下切除的相對(duì)適應(yīng)證：病變浸潤(rùn)黏膜肌層（M3）或黏膜下淺層（T1b-SM1，黏膜下浸潤(rùn)深度＜200μm）。黏膜下浸潤(rùn)深度超過200μm的病變發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高，內(nèi)鏡下治療難以根治。內(nèi)鏡治療適應(yīng)證多基于國(guó)外數(shù)據(jù)，目前有研究顯示部分超出現(xiàn)有內(nèi)鏡治療適應(yīng)證的患者預(yù)后仍然較好，所以需要國(guó)內(nèi)多中心研究進(jìn)一步確定內(nèi)鏡下治療的適應(yīng)證。目前，國(guó)內(nèi)較為公認(rèn)的早期食管癌和癌前病變內(nèi)鏡下切除的絕對(duì)適應(yīng)證：病變層次局限在上皮層或黏膜固有層的食管癌（M1、M2）；食管黏膜重度異型增生。內(nèi)鏡下切除的相對(duì)適應(yīng)證：病變浸潤(rùn)黏膜肌層或黏膜下淺層（M3、SM1），未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。范圍大于3/4環(huán)周、切除后狹窄風(fēng)險(xiǎn)大的病變可視為內(nèi)鏡下切除的相對(duì)適應(yīng)證，但應(yīng)向患者充分告知術(shù)后狹窄等風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)鏡下切除的禁忌證：明確發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病變；若術(shù)前判斷病變浸潤(rùn)至黏膜下深層及以上，原則上應(yīng)行外科手術(shù)治療；若患者拒絕或不適合外科手術(shù)，可考慮內(nèi)鏡下切除治療。內(nèi)鏡下切除的相對(duì)禁忌證：非抬舉征陽(yáng)性；伴發(fā)凝血功能障礙及服用抗凝劑的患者，在凝血功能糾正前不宜手術(shù)；有食管靜脈曲張者；一般情況差、無(wú)法耐受內(nèi)鏡手術(shù)者。（4）操作相關(guān)并發(fā)癥及處理雖然內(nèi)鏡下切除屬于微創(chuàng)治療，但受設(shè)備器械、內(nèi)鏡技術(shù)方法、操作者經(jīng)驗(yàn)、患者全身情況等因素的影響，仍存在一定的并發(fā)癥發(fā)生率，主要包括出血、穿孔、術(shù)后食管狹窄、感染等。A. 出血：術(shù)中出血指術(shù)中需要止血治療（如電凝或止血夾止血）的局部創(chuàng)面出血；術(shù)后遲發(fā)性出血指操作術(shù)后30天內(nèi)出現(xiàn)嘔血、黑便等征象，血紅蛋白下降20g/L以上。出血發(fā)生率及危險(xiǎn)因素：國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，食管EMR相關(guān)出血率可達(dá)2%，ESD術(shù)中出血常見，術(shù)后遲發(fā)出血率不足1%。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，EMR術(shù)中出血發(fā)生率為1.52%～11.7%，遲發(fā)性出血率為0～7.04%。ESD術(shù)中出血率為22.9%～59.6%，遲發(fā)性出血率為0～4.88%。EMR出血與切除病變的大小有一定的關(guān)系，病灶 >2.0cm者出血機(jī)率增加，混合電流切除者易發(fā)生術(shù)中出血，凝固電流切除者易發(fā)生延遲性出血。食管ESD出血可能與病變部位、大小及類型、剝離層次、病變的黏連程度、血管分布、操作者的熟練程度等相關(guān)。出血治療原則及處理方法：術(shù)中出血多見，應(yīng)根據(jù)情況選擇最佳的止血方法。對(duì)于少量滲血，內(nèi)鏡噴灑腎上腺素生理鹽水即可有效，而大量的滲血?jiǎng)t可酌情選用內(nèi)鏡黏膜下注射腎上腺素生理鹽水，或采用熱活檢鉗鉗夾止血以及APC止血，也可用止血夾夾閉出血部位進(jìn)行止血。術(shù)后出血相對(duì)少見，若患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，經(jīng)保守治療一般可恢復(fù)；而支持治療后仍存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，則需急診內(nèi)鏡下電凝、止血夾確切有效止血，極少需要外科手術(shù)。術(shù)中出血多因操作中損壞黏膜下血管所導(dǎo)致，因此，操作中采取必要的預(yù)防措施是極為重要的，包括黏膜下注射液中加入腎上腺素生理鹽水以收縮血管，術(shù)中應(yīng)用熱活檢鉗對(duì)可疑血管進(jìn)行鉗夾電凝處理等。病變切除后仔細(xì)處理創(chuàng)面，對(duì)可見血管進(jìn)行預(yù)凝，有助于預(yù)防術(shù)后出血。術(shù)后應(yīng)用止血藥和抗酸劑也可達(dá)到預(yù)防出血的效果。B. 穿孔：食管EMR穿孔較少，但ESD相關(guān)穿孔并不少見。術(shù)中穿孔可及時(shí)發(fā)現(xiàn)。術(shù)后患者出現(xiàn)前胸和頸部皮下氣腫，胸部平片或CT發(fā)現(xiàn)縱隔氣體或查體見穿孔征象等，應(yīng)考慮術(shù)后穿孔。穿孔發(fā)生率及危險(xiǎn)因素：國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，EMR穿孔率不超過2%，ESD穿孔率2～10%。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，EMR穿孔率小于6.3%，ESD穿孔率0～11.5%。ESD穿孔與操作者經(jīng)驗(yàn)、病變部位及大小、病變處有無(wú)潰瘍形成等相關(guān)。操作過程中使用CO2氣體及預(yù)防性?shī)A閉肌層破損處可降低穿孔發(fā)生率，而創(chuàng)面處肌層暴露則會(huì)增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。消化道內(nèi)積聚大量氣體，容易使小的肌層裂傷形成穿孔，因此，操作過程中應(yīng)及時(shí)抽吸消化道內(nèi)的氣體。嚴(yán)格掌握內(nèi)鏡切除適應(yīng)證、充分的黏膜下注射及選用合適的器械也有利于預(yù)防穿孔發(fā)生。穿孔治療原則及處理方法：術(shù)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)穿孔，后續(xù)操作應(yīng)減少注氣注水，切除結(jié)束后行內(nèi)鏡下夾閉，術(shù)后予禁食、胃腸減壓、靜脈使用廣譜抗生素及支持治療等保守治療多可恢復(fù)，有利于降低外科手術(shù)率。內(nèi)鏡夾閉失敗或穿孔較大內(nèi)鏡無(wú)法夾閉時(shí)，可能需要外科手術(shù)，以防病情進(jìn)展。穿孔并發(fā)氣胸時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行負(fù)壓引流。隱形穿孔保守治療多可痊愈。C. 食管狹窄：指內(nèi)鏡切除術(shù)后需要內(nèi)鏡下治療的食管管腔狹窄，常伴有不同程度的吞咽困難，多在術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)。狹窄發(fā)生率及危險(xiǎn)因素：病變大小、浸潤(rùn)深度及創(chuàng)面的環(huán)周比例和縱向長(zhǎng)度對(duì)食管內(nèi)鏡切除術(shù)后狹窄率影響較大，其中，切除范圍大于3/4周及浸潤(rùn)深度超過M2是發(fā)生術(shù)后狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大于3/4環(huán)周的病變內(nèi)鏡切除術(shù)后狹窄發(fā)生率可達(dá)88%～100%。狹窄治療原則及處理方法：內(nèi)鏡下食管擴(kuò)張術(shù)是最常規(guī)的治療方法，多數(shù)狹窄經(jīng)數(shù)次內(nèi)鏡下擴(kuò)張可緩解，存在高危因素的病例術(shù)后行預(yù)防性食管擴(kuò)張可降低狹窄發(fā)生率。支架置入可作為難治性病例的選擇，但存在疼痛、肉芽組織長(zhǎng)入支架、食管潰瘍形成及部分支架不能取出等問題，近來(lái)有研究報(bào)道預(yù)防性覆膜支架置入可安全有效降低近環(huán)周食管ESD患者術(shù)后狹窄發(fā)生率。生物可降解支架因支架降解支撐力下降及移位等問題導(dǎo)致長(zhǎng)期療效不理想?？诜蝠つは伦⑸涮瞧べ|(zhì)激素是預(yù)防狹窄的重要措施，通過口服或黏膜下注射激素可以降低狹窄的程度和減少擴(kuò)張的次數(shù)?？诜熬植孔⑸涮瞧べ|(zhì)激素可有效預(yù)防術(shù)后狹窄發(fā)生，降低擴(kuò)張需求，但最佳方案尚未達(dá)成共識(shí)。目前多采用如下方案：糖皮質(zhì)激素局部注射方法如下，在ESD術(shù)后創(chuàng)面殘留的黏膜下層注射曲安奈德（稀釋至5mg/ml），注射通常在潰瘍邊緣開始、由遠(yuǎn)及近、線性注射，每個(gè)位點(diǎn)注射0.5～1ml，共注射20～40個(gè)位點(diǎn)，總量控制在100mg。也有文獻(xiàn)報(bào)道，通過術(shù)后多次注射糖皮質(zhì)激素預(yù)防狹窄，即在ESD術(shù)后殘留的黏膜下層注射倍他米松，共注射8～10個(gè)位點(diǎn)，總量控制在4～8mg，每周1～2次直至創(chuàng)面完全上皮化。局部注射糖皮質(zhì)激素切勿碰到肌層，否則存在發(fā)生遲發(fā)性穿孔的可能?？诜瞧べ|(zhì)激素預(yù)防狹窄可分為長(zhǎng)期（高劑量）和短期（低劑量）兩種。長(zhǎng)期（高劑量）口服潑尼松龍，術(shù)后第3天開始，計(jì)量依次遞減，30mg/d×2周，25mg/d×2周，20mg/d×1周，15mg/d×1周，10mg/d×1周，5mg/d×1周，共計(jì)8周1120mg。短期（低劑量）口服潑尼松龍，術(shù)后第2天開始，計(jì)量依次遞減，30mg/ d×1周，20mg/ d×1周，10mg/ d×1周，共計(jì)3周420mg。細(xì)胞補(bǔ)片等再生醫(yī)學(xué)技術(shù)尚處研究階段。（5）內(nèi)鏡下非切除治療射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）利用電磁波生物物理中的熱效應(yīng)發(fā)揮治療作用，使腫瘤組織脫水、干燥和凝固壞死，從而達(dá)到治療目的，在多發(fā)、病變較長(zhǎng)或累及食管全周的早期食管癌及其癌前病變的治療中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，且其治療的深度控制在1000μm左右，降低了穿孔和術(shù)后狹窄的發(fā)生率。初步研究結(jié)果顯示，RFA可用于Ⅱb型病變，且治療前活檢證實(shí)為食管鱗狀上皮細(xì)胞中度異型增生和（或）重度異型增生及局限于M2層的中-高分化鱗癌。符合條件早期食管鱗癌及其癌前病變的RFA術(shù)后12個(gè)月完全緩解率可達(dá)97% 。但RFA對(duì)早期平坦食管鱗癌療效的大樣本量研究尚缺乏，長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。環(huán)周型消融系統(tǒng)多應(yīng)用于多發(fā)、延伸較長(zhǎng)或環(huán)周病變的治療，治療過程包括記錄消融位置、測(cè)量食管內(nèi)徑、置入消融導(dǎo)管進(jìn)行消融等步驟，依據(jù)病變及第一次消融情況，可在清除已消融病變黏膜后行第二次消融（具體步驟見圖8、圖9），局灶型消融系統(tǒng)則多應(yīng)用于局灶性病變及術(shù)后殘余灶的處理，無(wú)需經(jīng)過測(cè)量步驟。內(nèi)鏡下非切除治療方法還包括光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）、氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）、激光療法、熱探頭治療和冷凍療法等。這些技術(shù)既可單獨(dú)使用，也可與內(nèi)鏡切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。PDT是利用特定激光激發(fā)選擇性聚集于腫瘤組織的光敏劑產(chǎn)生單態(tài)氧，通過物理、化學(xué)和免疫等復(fù)雜機(jī)制導(dǎo)致腫瘤壞死的療法，可用于處理大面積早期多灶病變，應(yīng)注意光敏反應(yīng)、術(shù)后穿孔狹窄等不良事件。APC是一種非接觸性熱凝固方法，可有效處理食管癌前病變，但應(yīng)用于早期食管癌則需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。非切除治療方法致腫瘤毀損，但不能獲得組織標(biāo)本進(jìn)行精確的病理學(xué)評(píng)估，也無(wú)法明確腫瘤是否完整切除，治療后需密切隨訪，長(zhǎng)期療效還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。圖8 早期食管癌內(nèi)鏡治療流程EMR：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)；MBM：多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)；ESD：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)；RFA：射頻消融術(shù)圖9 RFA操作步驟a 食管鱗狀上皮重度異型增生，長(zhǎng)約4cm、近乎全周；b 窄帶成像圖像；c 碘染色陽(yáng)性；d，e 治療范圍近端和遠(yuǎn)端的標(biāo)記；e RFA球囊置于近端標(biāo)記處（6點(diǎn)位）；f 第一次消融后黏膜的外觀；g 清除消融后病變黏膜后的外觀；h，i 第二次消融后近端（h）和遠(yuǎn)端（i）的黏膜外觀5.高危人群和內(nèi)鏡治療后隨訪輕度異型增生的患者隨訪要求3年/次，中度異型增生隨訪要求1年/次。內(nèi)鏡切除后隨訪要求3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月各復(fù)查1次內(nèi)鏡，若無(wú)復(fù)發(fā)，此后每年復(fù)查1次內(nèi)鏡。隨訪時(shí)應(yīng)結(jié)合染色和（或）放大內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性或可疑病灶行選擇性活檢及病理診斷。另外，腫瘤標(biāo)志物和相關(guān)影像學(xué)檢查亦不可忽視。同時(shí)應(yīng)警惕異時(shí)多原發(fā)食管鱗癌和第二原發(fā)癌（如頭頸部鱗癌、胃癌等）。復(fù)發(fā)的預(yù)防和處理：病變切除后應(yīng)仔細(xì)檢查創(chuàng)面，必要時(shí)使用染色或NBI進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)病變殘留時(shí)應(yīng)及時(shí)行再次內(nèi)鏡下處理，有利于降低復(fù)發(fā)率。局部殘留和復(fù)發(fā)的病變多可通過內(nèi)鏡下治療清除，內(nèi)鏡下治療失敗者可追加手術(shù)或放化療。（六）食管癌分期綜合治療模式目前食管癌的治療仍是以手術(shù)為主的綜合治療。對(duì)食管癌的治療應(yīng)在分期后由外科、放射治療科、化療科和內(nèi)鏡科等多學(xué)科聯(lián)合討論會(huì)診后提出個(gè)體化綜合治療方案。以下采用的是UICC/AJCC分期（第8版）。1.Ⅰ期（T1N0M0）：Ⅰa期病變?nèi)绻∽冞m合內(nèi)鏡治療，首選內(nèi)鏡下黏膜切除或黏膜剝離術(shù)。如果病變過長(zhǎng)>3cm 或過寬>3/4周徑或侵及黏膜下層或有可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行外科手術(shù)治療。Ib期首選外科手術(shù)治療。如心肺功能差或不愿手術(shù)者，可行內(nèi)鏡下ESD加術(shù)后放療。完全性切除的Ⅰ期食管癌，術(shù)后一般不行輔助放療或化療。2. ⅠB期、Ⅱ期和部分ⅢA期（T1b～3N0M0、T1～2N1M0）。首選外科手術(shù)治療。如心肺功能差或不愿手術(shù)者，可行根治性放化療。完全性切除的T2～3N0M0食管鱗癌，術(shù)后不行輔助放療或化療；對(duì)于完全性切除的術(shù)后病理報(bào)告為T4N0或T1～4N1～3M0食管鱗癌，但由于目前證據(jù)還不充分，術(shù)后可選擇輔助放療/化療，亦可以選擇觀察。對(duì)于完全性切除的T2N0M0食管腺癌，術(shù)后不行輔助放療或化療；對(duì)于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0食管腺癌，可以選擇含氟嘧啶方案的術(shù)后放化療。對(duì)于R1、R2的患者，選擇含氟嘧啶方案的術(shù)后放化療。3.Ⅲ期（T3N1M0、T4N0~1M0）：對(duì)于T1～3N1～2M0和部分T4aN0-1M0（侵及心包、膈肌和胸膜）可手術(shù)切除患者，推薦術(shù)前輔助放化療或輔助放療或輔助化療后評(píng)估是否可手術(shù)治療。與單純手術(shù)相比較，術(shù)前化療的價(jià)值尚未確定，術(shù)前放療可提高切除率，但并不能改善總體生存率。對(duì)于術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤外侵明顯，外科手術(shù)不易徹底切除的食管癌，通過術(shù)前放療可以增加切除率。術(shù)前放化療可改善食管鱗癌患者總體生存率，因此，對(duì)于T3以上或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可切除患者術(shù)前可行輔助放化療/化療。對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的完全性切除的食管鱗癌患者，不推薦常規(guī)術(shù)后化療。對(duì)于完全性切除的食管腺癌，可以選擇含氟嘧啶方案的術(shù)后輔助放化療。對(duì)于R1、R2的患者，選擇含氟嘧啶方案的術(shù)后放化療。對(duì)于不能手術(shù)的Ⅲ期患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療。4.Ⅳ期（任何T，任何 N，M1，N3 或T4b）：主要以化療/放化療/放療為主。對(duì)于一般狀況較好者（ECOG評(píng)分≤2或Karnofsky評(píng)分≥60分），可加用加化療：①對(duì)于HER2高表達(dá)的腺癌一線化療建議聯(lián)合曲妥珠單抗。②腺癌二線和后續(xù)治療雷莫盧單抗可單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合化療。③二線和后續(xù)治療如果MSI-H或dMMR可應(yīng)用Pembrolizumab。④三線和后續(xù)治療PD-L1陽(yáng)性（PD-L1>1）的腺癌可應(yīng)用Pembrolizumab。一般狀況不能耐受上述治療者，以姑息和支持治療為主要手段，治療目的為延長(zhǎng)生命，提高生活質(zhì)量。姑息治療主要包括內(nèi)鏡治療（包括食管擴(kuò)張、食管支架等治療）和止痛對(duì)癥治療及營(yíng)養(yǎng)支持等。（七）中醫(yī)中藥治療中醫(yī)藥治療有助于改善手術(shù)后并發(fā)癥，減輕放、化療的不良反應(yīng)，可以作為食管癌治療的重要輔助手段。對(duì)于高齡、體質(zhì)差、病情嚴(yán)重而無(wú)法耐受西醫(yī)治療的患者，中醫(yī)藥治療可以作為輔助的治療手段。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)的食管癌前病變（如：食管潰瘍與食管炎，食管黏膜白斑，食管上皮不典型增生，食管瘢痕狹窄等）可選擇中醫(yī)藥治療調(diào)理，且需要加以飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的調(diào)整，有可能延緩腫瘤的發(fā)生。五、治療指引圖1、治療指引（一）2、治療指引（二）3、治療指引（三）4、治療指引（四）六、參考文獻(xiàn)診斷部分參考文獻(xiàn)：1.Esophageal cancer: Risk factors, screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries. 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