腫瘤內(nèi)科

剖析淋巴瘤治療格局 優(yōu)化臨床決策作者：宋玉琴,朱軍 來源：醫(yī)師報2013 年 6 月 19-22 日，第十二屆 Lugano 國際淋巴 瘤會議如約而至。盡管無暇欣賞瑞士天堂般的自然景致，但是 會議中心的每一個角落、每一場講座都是動人的風景，與會者 們沉浸在淋巴瘤的學術殿堂里，流連忘返。會議傳遞出海量學 術信息，本報特邀北京大學腫瘤醫(yī)院朱軍教授和宋玉琴教授精 要解讀主要新知與共識。 對于如作者一般的淋巴瘤?？漆t(yī)生而言，瑞士盧加諾 （Lugano）小城猶如朝拜的圣地，國際淋巴瘤會議以其無窮的 魅力吸引著大家一次次奔赴至此。 瑞士國際淋巴瘤會議不同于美國血液學會（ASH）年會、美國 臨床腫瘤學會（ASCO）年會等學術會議，其主要價值并非體 現(xiàn)在傳遞臨床研究新進展、對年輕醫(yī)生進行普及性教育，而是 淋巴瘤領域的眾多專家學者匯聚一堂，總結(jié)過去，展望未來， 提出目前該領域存在的主要問題，達成合作意向，并在隨后的 幾年里通過數(shù)據(jù)匯總和論證分析，最終使問題得到解決。匯總?cè)笾攸c診療問題進展第十一屆 Lugano 國際淋巴瘤會議指出，目前淋巴瘤領域存在 三個重大問題亟需解決：（1）常用的Ann Arbor-Cotswald（改良）分期已經(jīng)不再適合當前的臨床需求；Cheson評效標準需要再次修訂；（3）患者隨訪亟待規(guī)范。經(jīng) 過全球多個中心的努力，2 年內(nèi)匯總了大量數(shù)據(jù)和修訂意見， 在本次會議上對已達成的初步意向做了報告。有關分期和隨訪 的初步共識有望在今年 10 月或之后公布，但是對評效標準的 修訂和完善可能需要更多時日。建立新分期體系已是必然在化療和免疫治療時代，無論是侵襲性淋巴瘤還是惰性淋巴 瘤，臨床研究數(shù)據(jù)基本認為臨床分期對淋巴瘤而言并非如其他 實體瘤那么重要。正因如此，才有了國際預后指數(shù)（IPI）等多 種淋巴瘤的預后評估體系，尤其是步入 21 世紀后，隨著對淋 巴瘤生物學行為、發(fā)病機制、病理分型的認識不斷深入，更多 的預測預后因素被發(fā)現(xiàn)，因此基于放射野而設定的 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期早已經(jīng)不再是決定臨床治療和預后的主 要因素?；蛟S在新分期體系中，淋巴瘤將不再分為四期，而是 僅分為局限期和播散期。但是，由于Ⅰ（E）期對于部分淋巴 瘤類型，如濾泡性淋巴瘤（FL）、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤 （MALToma）、霍奇金淋巴瘤（HL），仍然有決定治療方案 的價值，因此有可能保留Ⅰ（E）期。鑒于臨床實踐中對 B 癥狀的描述常常不夠嚴謹，且多數(shù)臨床研 究結(jié)果均認為 B 癥狀對患者的預后評價作用有限，因此在新的 分期體系中將去除 B 癥狀這一描述。由于 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期對大腫塊的定義存在缺陷，導致之后不 同的臨床研究對大腫塊的定義非常混亂、差別顯著，故在新的 分期體系中將統(tǒng)一定義大腫塊為最大直徑 7 cm。Ann Arbor-Cotswald（改良）分期問世之時尚無 PET/CT，因 此該分期推薦的常規(guī)影像學檢查方法為增強 CT、磁共振 （MRI）、B 型超聲等。如今，PET/CT 在淋巴瘤分期中的優(yōu)勢 日益凸顯，因此新的分期體系將把 PET/CT 納入影像學檢查方 法中，至少在彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）和 HL 中的價值 非?？隙?。但是對于部分惰性淋巴瘤（如 MALToma 和彌漫 小 B 細胞淋巴瘤），僅 50% 的病例為陽性；而對于 NK/T 細胞，由于常伴有細胞因子風暴，PET/CT 假陽淋巴瘤（NKTCL）性率較高。對于這些類型淋巴瘤，PET/CT 的分期價值還有待 商榷。此外，已有數(shù)據(jù)顯示，在HL 患 者，PET/CT 顯像可以代替骨髓 穿刺和活檢；但是在DLBCL 患者，PET/CT 陽性提示骨髓侵 犯，陰性不能排除少量骨髓侵犯的可能性。評效標準亟需修訂和完善自 2007 年 PET/CT 納入評效標準，淋巴瘤的評效檢查準確度 得到進一步提升，但是仍然存在許多問題。諸如：應如何選定 中期評效檢查的時機？幾個周期后最適宜進行評效檢查？由于化療間期腫瘤病灶中仍然存在炎癥反應，因此如何正確解 讀中期 PET/CT 的檢查結(jié)果至關重要。目前臨床常采用的視覺 目測法（visual analysis）和 SUV 值降幅法（ΔSUV）均有很多缺陷，推薦在新的評效標準中采用五分法（即 Deauville 法）。實際上 2013 年第二版“美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡 （NCCN）HL 指南”已經(jīng)采用了該方法，在 Lugano 國際淋巴瘤 會議上，數(shù)個臨床研究報道的結(jié)果也均采用了五分法。如何更加完善完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病進展 （PD）的定義，以及準確測定正常脾臟的大小及活性等，也都 需要在新評效標準中進行更嚴謹?shù)脑O定。燃 瘤 反 應（tumor flare reaction）是針對 B 細胞受體信號傳 導通路（BCR）的小分子靶向藥物治療帶來的新問題。Btk 抑制劑 Ibrutinib 是首個針對 BCR 通路的小分子靶向藥物，治療慢性淋巴細胞白血病 / 小 B 細胞淋巴瘤（CLL/SLL）的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可使淋巴結(jié) 病灶中的 B 淋巴瘤細胞被釋放，在體內(nèi)重新分布，導致外周血 淋巴細胞暫時性升高。這給淋巴瘤的評效標準帶來了新挑戰(zhàn)， 也需要在新評效標準中進行定義。規(guī)范患者隨訪淋巴瘤的隨訪一直缺乏統(tǒng)一標準和規(guī)范，尤其是對隨訪時應做 哪些檢查，爭議不斷。來自美法兩國的研究數(shù)據(jù)均顯示，對 于 DLBCL 和 HL 而言，僅不足 2% 的復發(fā)病例是通過定期的影 像學隨訪檢查而發(fā)現(xiàn)的，絕大多數(shù)復發(fā)病例是由患者主訴癥 狀、常規(guī)體格檢查和血液學檢查（如乳酸脫氫酶升高）成功檢 出。因此，目前達成基本共識：不推薦影像學檢查作為淋巴瘤患者 的常規(guī)隨訪檢查方法。靶向藥物大浪淘沙在靶向治療時代，這是所有學術會議都繞不開的話題。數(shù)年 間，大量Ⅰ / Ⅱ期臨床研究的數(shù)據(jù)令淋巴瘤領域曾經(jīng)燦若繁星 的靶向藥物不斷隕落，大浪淘沙后依然被青睞的藥物主要如 下。單克隆抗體藥物CD20 單抗 在單克隆抗體藥物中，糖基化的全人源 化 CD20 單 抗 GA101 在 初 治CLL 中獲得了令人矚目的療效 （B021004 研 究、CLL11 研究），該藥聯(lián)合苯丁酸氮芥（瘤 可寧）的 CR 率達到 22.2%，顯著高于對照組（利妥昔單抗聯(lián) 合瘤可寧，8.3%）。更重要的是，外周血和骨髓微小殘留病灶 （MRD）陰性率分別高達31% 和 17%，遠高于對照組（分別 為 2% 和 2.8%）?？贵w - 藥物耦合單抗（ADC）的代表性 藥 物 Brentuximab vedotin（SGN35）繼在復治 /初治 HL、變性大 T 細胞淋巴瘤（ALCL）患者取得滿意療效后，在初治外 周 T/NK 細胞淋巴瘤（PT/NKCL）Ⅰ期研究中，該藥聯(lián)合CHP 方案（CHOP方案舍棄長春新堿）取得了驚人療效，有效率 達 100%，CR率為 88%，目前正在開展進一步的研究。但是研 究者也發(fā)現(xiàn)，其作用靶點 CD30 抗原在 PT/NKCL 各亞型中表 達率和表達強度存在顯著差異性，而且并不與療效成正比，這 為該藥的臨床應用前景帶來了難題：如何挑選適宜的患者？如 何預測療效？如何更準確定義 CD30陽性？小分子靶向藥物針對細胞內(nèi)信號傳導通路的小分子靶向藥物眾多，但是目前依 然有研究前景的主要包括：兩個激酶抑制劑（Btk抑制 劑 Ibrutinib 和PI3K抑制劑 Idelalisib）、蛋白酶體抑制劑硼替 佐米、免疫調(diào)節(jié)劑雷利度胺、組蛋白去乙?；敢种苿?Romidepsin、Bcl-2 抑制劑ABT-199。Btk 抑制劑與 PI3K 抑制劑Ibrutinib 一如既往地受到矚目，在復 發(fā)難治/初治CLL患者中，420 mg/d劑量組分別獲得67%和 81% 的有效率；在復發(fā)難治套細胞淋巴瘤（MCL）患者中， 1 年生存率近 60%；在活化 B 細胞亞型（ABC 亞型）復發(fā)難治 DLBCL患者中，有效率達40%。Idelalisib 在 復 發(fā) 難 治 MCL、 CLL 和其他惰性淋巴瘤中均取得較好療效，在初治患者中聯(lián)合 利妥昔單抗和（或）苯達莫斯汀的總緩解率（ORR）為71%， CR 率達 43%，臨床前景可比肩 Ibrutinib。更重要的是二者的 作用通路不同，相互之間無交叉耐藥性，毒性譜也不相同，因 此非常有望聯(lián)合用藥。Bcl-2 抑 制 劑 ABT-199并非新藥，之前在復發(fā)難治DLBCL、 MCL 和惰性淋巴瘤并未顯現(xiàn)特別滿意的療效。但是本次會議報 道的研究結(jié)果顯示，復發(fā)難治 CLL 患者的ORR 84%，即便 在 17p- 和福達拉賓耐藥的患者有效率也分別達 81% 和 78%， 其中有 3 例發(fā)生溶瘤綜合征，系腫瘤細胞崩解過快，因此研究 結(jié)論建議應該減少初始劑量。觀點靶向藥物取得的滿意療效讓人禁不住向往著“無需化療即可治愈 淋巴瘤”的夢想。在 2012 年 ASH 會議上就有學者提出“遠離化 療”，2013 年 ASCO 會議上也有人大呼“化療缺席淋巴瘤治 療”！或許對惰性淋巴瘤而言這個夢想并不遙遠，惰性淋巴瘤不可治 愈和慢性病程的生物學特點，以及目前靶向藥物在這類淋巴瘤 中顯現(xiàn)的高效性，讓臨床醫(yī)生已經(jīng)具有了這種信心。但是人們 也要清醒地認識到靶向藥物獲得的療效其實非常脆弱，絕大多 數(shù)為 PR，CR 率極低，而且價格昂貴。因此，每天一粒藥片就 能控制惰性淋巴瘤的夢想還需要時日；對侵襲性淋巴瘤而言， 化療依然是一線和挽救治療的主力。結(jié)外淋巴瘤研究受關注國際結(jié)外淋巴瘤研究協(xié)作組（IELSG）于 1997 年成立， 由 Lugano 會議主辦方南瑞士腫瘤中心牽頭，在結(jié)外淋巴瘤領 域開展了大量工作，尤其是少見、罕見結(jié)外淋巴瘤類型，與全 球多中心合作開展前瞻性隨機對照研究，獲得了非常寶貴的數(shù) 據(jù)，為臨床提供嚴謹?shù)难C醫(yī)學依據(jù)。本次會議報道了 IELSG 開展的“單藥苯丁酸氮芥、利妥昔單抗 及兩藥聯(lián)合治療 MALT淋巴瘤”的研究結(jié)果，三組患者的 5 年無 事件生存率（EFS）分別為 52%、51% 和 70%，療效滿意，而 毒性卻非常之低。一項來自西班牙的關于苯達莫斯汀聯(lián)合利妥 昔單抗治療MALT 淋巴瘤的研究顯示，CR率達到 98%，是否有 顯著的生存獲益還需要進一步隨訪。NK/T 細胞淋巴瘤是亞洲醫(yī)生特別關注的淋巴瘤類型，本次會 議有兩篇研究報道的結(jié)果受到關注。來自法國 LySA協(xié) 作 組 （ 原 GELA 研 究 協(xié) 作組）的研究結(jié)果顯示，左旋門冬酰胺酶 聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤、地塞米松的療效并不滿意，不良反應較 重。而北京大學腫瘤醫(yī)院朱軍教授報道的研究數(shù)據(jù)顯示，標 準 CHOP 方案聯(lián)合左旋門冬酰胺酶的 CR 率達到 82%，2 年總 生存（OS）率達 80%。該研究結(jié)果受到著名淋巴瘤專 家 James O Armitage教授的肯定， 在“Take Home Message”環(huán)節(jié)給予特別點評。DLBCL 維持治療遇瓶頸備受期待的 NHL-13 研究結(jié)果終于展露 真顏，但是卻是令人失望的陰性結(jié)果，即R-CHOP 方 案 一 線 治 療 后 達 到 CR 的DLBCL 患者，進一步接受利妥 昔單抗維持治療并沒有生存獲益。不久之前報道的與利妥昔單 抗作用機制完全不同的小分子靶向藥物 Enzastaurin 和雷利度 胺對 DLBCL 維持治療的研究結(jié)果也呈陰性。難道人們再也無法突破瓶頸，進一步提高 DLBCL 的治愈率 了？解讀Coiffier 教授向作者做了如下解釋：彌漫大 B 細胞淋巴瘤屬于 侵襲性淋巴瘤，是“一招斃命”的惡性腫瘤，只有一線治療達 到 CR 的患者才能有希望治愈，獲得PR 患者無法從靶向藥物的 維持治療中獲益，僅二線挽救化療聯(lián)合自體干細胞移植才有治 愈希望；獲得 CR患者中 2/3 將不再復發(fā)而無需維持治療；唯 一有望從維持治療中獲益的是剩余的 1/3 患者。要獲得真實、可靠的統(tǒng)計學結(jié)果，理論上至少需要入 組 1000 例 CR 患者，但是實際上，前述臨床研究均未達到這 樣的入組患者數(shù)量。放射治療期待新定位腫瘤放射治療的歷史是從淋巴瘤開始的，而放療在淋巴瘤、尤 其是 HL 治療史上的地位是其他腫瘤所無法比擬的。但是， 近 30 年來，隨著對放療遠期不良反應的認識逐漸加強，化療 的療效不斷提升，尤其是高效低毒的靶向藥物的不斷問世，放 療在淋巴瘤領域的地位顯著下降。放療是否還有用武之地？如何選擇放療適應證和治療時機？如 何選擇放療劑量和放射野？這些已經(jīng)成為歷次淋巴瘤會議爭論 的熱點問題。在本次 Lugano 國際淋巴瘤會議上，圍繞放療開 設了多場講座和辯論?？傮w來講，放療在淋巴瘤領域的應用表現(xiàn)為一種非常奇特的兩 極現(xiàn)象：在 HL 領域，多項重要研究的結(jié)論幾乎無一例外地認 為，放療正在從 HL 的治療選擇中逐漸淡出，甚至無需放療也 能獲得同樣療效；但是在非霍奇金淋巴瘤（NHL）期惰性淋巴瘤還是侵襲性淋巴瘤，多數(shù)研究（包括本次會議上 來自德國侵襲性淋巴瘤協(xié)作組和美國 NCCN 的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）都在 試圖驗證放療是非常重要的治療選擇，能夠減少化療周期數(shù)， 不降低療效，毒性可耐受。這種矛盾的局面讓全世界的淋巴瘤專家開始思考并認為：需要 臨床多學科合作解決這一難題！為此，在本次會議上先后召開 了兩次小規(guī)模研討會，決定實施“淋巴瘤放療工作計劃”：在未 來數(shù)年，以放療科醫(yī)生為主，結(jié)合 PET/CT等新技術方法，評 估現(xiàn)代放療技術對淋巴瘤治療的臨床應用價值。構建診斷和預后評價協(xié)作平臺眾所周知，DLBCL 是一組高度異質(zhì)性疾病，不僅臨床表現(xiàn)和療 效、預后差別顯著，其細胞起源、細胞內(nèi)信號傳導通路、遺傳甲基化狀態(tài)等疾病本質(zhì)也表現(xiàn)為高度異學 / 表觀遺傳學改變、質(zhì)性。雖然已經(jīng)有眾多研究技術應用于 DLBCL 的分析和診斷，但是 多數(shù)都操作復雜、價格昂貴、耗時較長等，目前還主要限于實 驗室應用，難以指導臨床治療。因此，盡管人們熟知眾多因素 可以影響 DLBCL 的預后和療效，但是卻少有因素能夠改變治 療現(xiàn)狀！在本次會議上，與會專家也對 DLBCL 領域的復雜現(xiàn)狀進行了 反思，同時提議基礎、應用基礎研究人員與病理、該進行多學科合作，把現(xiàn)代診斷技術和基礎理論研究相結(jié)合， 形成一個綜合服務平臺，更快捷、方便、廉價地指導臨床診斷 與治療。這也是本次會議提出的第二個“淋巴瘤工作計劃”。

2012年，新指南增加了對幼T淋巴細胞性白血病指南 (TPLL-1 )及毛細胞性白血病 (HCL-1) 兩種疾病從診斷、治療方面的詳細描述。其他診療指南也更加詳細慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性白血病1.刪除了淋巴細胞倍增時間（LDT）大于等于6個月這項治療適應癥評估標準。2.在治療后緩解方面，刪除了原先的大于三年為長期緩解，小于兩年未短期緩解的這項期限，并且提出：長期和短期緩解不能根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)嚴格區(qū)分。主要原因是之前的治療可能會影響區(qū)分。臨床醫(yī)生需要使用臨床上的評價標準。例如，F(xiàn)CR方案治療后，根據(jù)MDACC的數(shù)據(jù)來說三年是個合理的時間點，但在瘤可寧治療后，18-24個月可能就到了臨界點。3.提出“以淋巴結(jié)或臟器腫大縮小或血紅蛋白、血小板改善為基礎的孤立性惡性淋巴濾泡增多不考慮為惡性疾病”這一觀點。4.11q缺失的CLL：對于年齡大于等于70歲或有合并癥的年輕患者的一線治療，推薦“瘤可寧+-強的松”改為“瘤可寧+-美羅華”（對短期緩解小于兩年，年齡大于等于70歲的復發(fā)難治性治療同樣適用）。對于未緩解、未移植或疾病進展后的復發(fā)難治性治療，可以考慮“異基因干細胞”這一選擇。5. 17p缺失的CLL：一線治療，不再推薦“苯達莫司丁+美羅華”， 并強調(diào)除非病人對美羅華無效，否則都應該加用美羅華。復發(fā)難治性治療，推薦把大劑量地塞米松改為大劑量強的松，提出17p缺失性疾病用阿倫單抗或大劑量激素治療可能緩解6. 無11q、17p缺失的CLL：對于虛弱、有嚴重合并癥的患者，推薦“瘤可寧+-強的松”改為“瘤可寧+-美羅華”。（同樣適用于一線治療，年齡大于等于70歲或有合并癥的年輕患者和大于等于70歲短期緩解小于兩年的患者復發(fā)難治性治療）。并且說明“大于等于70歲，作為一線治療，氟達拉濱沒有比其他治療（如瘤可寧）更有效”加上。濾泡型淋巴瘤1.提出對于I-IV期患者的隨診：應該5年內(nèi)每3-6個月進行病史詢問、體格檢查和實驗室檢查，之后每年檢查根據(jù)臨床情況決定。在完成治療后兩年：CT檢查不超過每6個月一次，2年后，至少一年一次。對于IIx、III、IV期患者，無治療指證，建議觀察。并且提出，無論何時只要有臨床指征就應該行影像學檢查。2.治療方面：對于濾泡型淋巴瘤老年或衰弱者的一線治療，推薦美羅華維持為：“對于最初表現(xiàn)為腫瘤高負荷的患者，美羅華維持劑量375mg/m2每八周一次”。二線及長期劑量治療中，加入BVR（苯達莫司丁，硼替佐米，美羅華）和“氟達拉濱+美羅華”方案。對于二線鞏固或長期劑量：美羅華維持使用方法為：“對于最初表現(xiàn)為腫瘤高負荷的患者，美羅華維持劑量375mg/m2兩年內(nèi)每12周一次”。新指南不再認為之前接受過化療、美羅華和蒽環(huán)類藥物的患者，美羅華維持可以延長無病生存期。套細胞淋巴瘤1.I、II期患者，完全緩解后，需隨診。復發(fā)后，推薦治療方法為“之前單獨放療過的病人，使用套細胞瘤的誘導治療”，“之前放化療聯(lián)合或單獨化療的病人，行二線治療”。部分緩解后，治療同前，方案為：“之前單獨放療過的病人，使用套細胞瘤的誘導治療”，“之前放化療聯(lián)合或單獨化療的病人，行二線治療”。2.IIX，III，IV期患者，完全緩解后，對于不行HDT/ASCR的患者，如果之前用R-CHOP治療過，考慮使用美羅華維持劑量375mg/m2每8周一次，直至進展。若為部分緩解，則考慮進行二線治療。彌漫大B性淋巴瘤1.提出在某些情況下（發(fā)生于副鼻竇、睪丸、硬膜外、骨髓的大細胞淋巴瘤、HIV淋巴瘤，或大于等于兩個節(jié)外部位、LDH升高），給予中樞預防可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件的危險因素。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件的治療還不確定，但在治療過程中可以考慮給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷，或全身運用甲氨蝶呤（3-3.5g/m2）。若合并中樞病灶的全身性疾病應該用包含甲氨蝶呤/阿糖胞苷的方案治療。若病灶位于腦實質(zhì)，給予全身甲氨蝶呤（3g/m2或更多）作為交替方案。若發(fā)生于軟腦膜，可予鞘內(nèi)甲氨蝶呤/阿糖胞苷，考慮植入奧馬耶貯器和/或全身甲氨蝶呤給藥（3-3.5g/m2）。2.對于患者的復查，推薦前5年每3-6個月或根據(jù)臨床表現(xiàn)行病史詢問、體檢、實驗室檢查。在治療結(jié)束后2年最多每6個月檢查一次CT，之后的檢查根據(jù)臨床表現(xiàn)決定。最佳重復PET-CT檢查的時間尚不確定。但建議放療結(jié)束后至少8禮拜后再行PET-CT檢查。因為治療后改變可能會引起假陽性。對于PET-CT陽性聚集部位，如果打算行額外全身治療，建議活檢。3.提出了在進行IPI評分時，血清LDH大于4倍正常值算1分。4.提出了對打算做干細胞移植的患者的二線治療，可考慮加入GDP（吉西他濱，地塞米松，順鉑）+-美羅華作為替換性治療選擇。對于不行大劑量化療的患者的二線治療，考慮苯達莫司丁+-美羅華作為選擇。5.睪丸淋巴瘤，化療接受后，應進行“對側(cè)睪丸”照射修改為應進行睪丸照射，劑量由30-36Gy修改為25-30Gy。6.對于不適宜行大劑量化療者，二線治療可以選擇“苯達莫司汀+美羅華”7.中危伯基特淋巴瘤或DLBCL CD10+腫瘤伴極度增生>90%伴或不伴伯基特淋巴瘤樣特征可考慮更高強度治療，這類患者推薦的分子遺傳學分析指標檢測更改為“CCND1、BCL2、BCL6、MYC重排”8.治療前檢查方面，需要行腰椎穿刺的指標中增加了“LDH升高”這一項。伯基特淋巴瘤1.診斷方面，提出EBV的EBER ISH作為必要檢測。2.治療；誘導CALGB 9251方案加用美羅華，改名為CALGB10002。二線方案中，加上RICE（美羅華、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙）作為選擇，若之前沒有接受過鞘注甲氨蝶呤可考慮行此方案。淋巴母細胞性淋巴瘤淋巴母細胞性淋巴瘤分為兩類：T和B，分別符合急性T淋巴細胞性白血病和急性B淋巴細胞性白血病的髓外部位臨床表現(xiàn)。1.診斷方面，推薦IHC染色檢查加入CD19，CD7指標。2.治療上，推薦所有針對LL的方案都應包括中樞預防。對于一般狀況差的患者，不再認為大劑量化療+干細胞移植是合適的。HIV相關的B細胞淋巴瘤診斷：通過流式細胞技術測得的細胞表面標志物分析中，“TdT和CD1”不再為必須檢測項目。伯基特淋巴瘤：將高劑量CVAD（環(huán)磷酰胺，長春新堿，阿霉素，地塞米松與高劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+-美羅華作為一種治療選擇。并且治療方案中提出：若CD4小于100，考慮不用美羅華3.與Castleman’s病有關的淋巴瘤：包括彌漫大B，原發(fā)性滲出性淋巴瘤，若使用劑量調(diào)整型EPOCH，CDE,CHOP,CDOP方案，推薦都可可加用美羅華。原發(fā)皮膚的B細胞淋巴瘤診斷：明確了此型淋巴瘤的名稱：原發(fā)于皮膚的邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤和原發(fā)于皮膚的濾泡中心B細胞淋巴瘤。外周T細胞淋巴瘤1.新指南提出了PET-CT作為必要檢查。2.治療方面提出此型淋巴瘤患者可考慮行異基因干細胞移植及大劑量治療后自體干細胞解救。對于ALCL,ALK+組織學類型患者的一線治療，加上CHOEP-21（環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，依托泊甙，強的松）這一選擇方案。蕈樣真菌病/Sezary綜合征1.診斷方面，推薦免疫組化檢測加上CD25檢測，提出特有的免疫表型：CD2+CD3+CD5+CD7-CD4+CD8-（很少+）CD30-/+細胞毒性顆粒蛋白-2.治療上，提出惰性親毛囊性蕈樣肉芽腫的患者（無液基細胞學證據(jù)）應該首先考慮列在SYST CAT B or SYST CAT C治療前的SYST CAT A治療。不再推薦阿倫單抗通過皮下或靜脈給藥。節(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型1.診斷上，不再把T細胞抗原受體基因重排分子分析檢測作為必要標準。2.誘導治療：認為有任何危險因素得I期和II期患者，可選擇序貫化療，聯(lián)合化療方案也作為一項選擇。推薦連續(xù)放化療方案“SMILE后接45-50.4GY放療”，“VIPD后接45-50.4GY放療”。移植后淋巴組織增生紊亂1.建議治療方案區(qū)分為同期化學免疫療法和序貫化學免疫療法。新指南認為，序貫化學免疫療法，“每周美羅華375mg/m2*4周，后接CHOP-21（環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強的松）第9周第一天開始”，作為一項治療選擇。2.推薦行EBV-LMP1或EBER-ISH檢測E-B病毒。（如果EBV-LMP1陰性，推薦EBER-ISH）3.對于移植后淋巴組織增生紊亂患者的一線治療：對于早期損害，不再認為如果EBV陽性，選擇更昔洛韋治療。對于多形性，全身性患者：推薦RI方案化療，允許的話加單用美羅華或化學免疫療法。對于多形性，局部性患者：推薦RI，可能的話加放療+-美羅華，或手術+-美羅華，或單藥美羅華。而單行性：推薦RI，可以的話加單藥美羅華或化學免疫療法?；蛘咧苯訂嗡幟懒_華或化學免疫療法。

淋巴瘤病理診斷中的抗體選擇首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院病理科周小鴿常常有人問我，在淋巴瘤診斷中如何選擇抗體？選擇多了會造成浪費，增加患者經(jīng)濟負擔，甚至引發(fā)糾紛；選擇少了不能滿足診斷需要。這確實是一個很實際的問題，也很難有一個統(tǒng)一和固定的標準。因為每個病例都不同，每個醫(yī)生的形態(tài)學診斷和鑒別診斷水平也不一樣，對抗體數(shù)量和種類需求也就有差異。一般來講，對抗體的選擇是建立在對形態(tài)初步判斷基礎上的。選擇的抗體是為證實形態(tài)學的判斷或輔助形態(tài)學進行鑒別診斷。對形態(tài)判斷越準確對抗體選擇也就越準確。病理醫(yī)生一方面要提高自身的形態(tài)學診斷水平，另一方面要熟悉相關抗體的特異性和敏感性。這樣才能準確有效的選擇好抗體。下面談一談我個人在淋巴瘤診斷過程中選擇抗體的體會。1、 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）：如果懷疑是CHL，一般要選擇：CD3、CD20、CD30、CD15、PAX-5、LCA。HRS細胞是CHL的瘤細胞，它們表達CD30（97％）、CD15(約80％)、PAX-5(約95%)、CD20(約20％)?；静槐磉_CD3和LCA。CHL的背景細胞中，T細胞比B細胞多，并且T細胞是圍繞HRS細胞，而B細胞遠離HRS細胞。這樣CD3和CD20也有助于診斷。PAX-5和LCA主要有助于鑒別間變性大細胞淋巴瘤，后者PAX-5陰性、LCA陽性。2、 結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）：如果懷疑NLPHL，一般選擇CD3、CD20、CD21、CD30、CD15、LCA、EMA、BCL-6、CD57。NLPHL中CD21能清楚地顯示樹狀突細胞網(wǎng)（FDC網(wǎng)），常常是大網(wǎng)。瘤細胞不表達CD30和CD15，但總是表達CD20、LCA和BCL-6，也常表達EMA。背景中CD57陽性T細胞增多，有些病例中可見CD57陽性細胞圍繞瘤細胞形成花環(huán)狀。CD20陽性的瘤細胞周圍沒有B細胞，CD3陽性細胞常常圍繞“爆米花”細胞。3、 淋巴母細胞淋巴瘤（LB）:如果懷疑LB，無論是T還是B淋巴母細胞淋巴瘤，應選擇PAX-5、CD7、TdT、CD34、Ki-67。由于母細胞很幼稚，很少表達CD3或CD20，因此，應選用能在幼稚細胞中表達的CD7和PAX-5。TdT和CD34均可在LB中表達，但不是100％，因此，上“雙保險”以免漏診。Ki-67陽性率一般在40％－80％。4、 彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）：如果懷疑是DLBCL，一般要選擇：CD3、CD20、Ki-67、CD10、BCL-6、MUM-1。DLBCL一般CD20陽性，CD3陰性，Ki-67大于50％。CD10、BCL-6和MUM-1三個抗體是用于亞型的。生發(fā)中心細胞來源的DLBCL一般CD10陽性，或只有BCL-6陽性；除此之外均為生發(fā)中心外活化B細胞來源。如果需要跟Burkitt淋巴瘤鑒別，還要選擇BCL-2。如果病變中還隱約有結(jié)節(jié)樣結(jié)構，應該注意是否同時在存在濾泡性淋巴瘤，因此還要選擇CD21去證實是否結(jié)節(jié)區(qū)域存在樹狀突細胞網(wǎng)。如果瘤細胞很大，具有間變的形態(tài)，可以增選CD30；如果細胞大核仁明顯，居中，可以增選ALK和CD38、CD138，了解它是否為ALK陽性的DLBCL或漿母細胞淋巴瘤。5、 濾泡性淋巴瘤（FL）：如果懷疑是FL或需要與反應性增生濾泡鑒別時，一般要選擇：CD3、CD20、CD21、Ki-67、CD10、BCL-6、BCL-2七種抗體。CD3正常情況下分布在濾泡間區(qū)，生發(fā)中心內(nèi)散在分布。如果濾泡間區(qū)CD3陽性細胞明顯減少，提示存在異常情況；如果生發(fā)中心內(nèi)CD3陽性細胞增多，注意可能造成對BCL-2判斷的干擾，必須進行兩張切片的比對，避免因CD3陽性細胞增多造成對BCL-2的誤判。濾泡性淋巴瘤一定存在FDC網(wǎng)，I-II級的網(wǎng)比較完整，III級的網(wǎng)可能稀疏。如果結(jié)節(jié)中沒有網(wǎng)，提示可能不是FL。如果結(jié)節(jié)存在網(wǎng)，但沒有CD10和BCL-6表達，說明這個結(jié)節(jié)不是FL，很可能是其他淋巴瘤進行了濾泡殖入，取代了生發(fā)中心細胞而保留了FDC網(wǎng)。CD10在生發(fā)中心細胞表達，濾泡外只有中性粒細胞表達。如果濾泡外見到成片CD10陽性的B細胞，提示瘤細胞浸潤到濾泡外。注意：近30％FL可以丟失CD10但不丟失BCL-6。級別越高丟失率越高。多數(shù)FL表達BCL-2，隨著級別增高，陽性率有所下降，如III級是約為79％陽性。6、 小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血?。⊿LL/CLL）：選擇CD3、CD20、CD23、CD5、Ki-67、CD38、ZAP-70。CD20往往中等程度陽性，多數(shù)病例同時表達CD5和CD23；CD5常常有兩種陽性強度，強陽性的是反應性的T細胞，散在分布；弱陽性的是瘤細胞，彌漫分布。Ki-67約10％-30％。如果CD38和/或ZAP-70陽性，提示瘤細胞來源于童貞B(tài)細胞（B1細胞），IgH沒有發(fā)生自身突變，往往預后較差。如果需要排除套細胞淋巴瘤，可加Cyclin D1。7、 套細胞淋巴瘤（MCL）：如果懷疑MCL，選擇CD3、CD20、CD21、Cyclin D1、CD5、Ki-67。MCL表達CD20、Cyclin D1、CD5。CD21顯示縮小的FDC網(wǎng)，或稀疏松散的網(wǎng)。Ki-67一般小于30％，如果大于40％，提示預后不好。CD5常常有兩種陽性強度，強陽性的是反應性的T細胞，散在分布；弱陽性的是瘤細胞，彌漫分布。如果要除外FL，可增選CD10、BCL-6、BCL-2。8、 邊緣帶淋巴瘤（MZL）：沒有特異性抗體，目前仍然采用排除法診斷。主要需要排除FL、MCL、SLL、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤。MZL表達B細胞抗原，但以上淋巴瘤的相關抗原均不表達。CK有助于顯示粘膜相關邊緣帶B細胞淋巴瘤產(chǎn)生的淋巴上皮病變。CD3、CD20、CD10、BCL-6、BCL-2、CD21聯(lián)合使用有助于判斷濾泡植入。9、 Burkitt淋巴瘤（BL）：選擇CD3、CD20、CD10、BCL-6、BCL-2、Ki-67、MUM-1。BL起源于生發(fā)中心的濾泡母細胞，表達CD20、CD10、BCL-6。一般不表達BCL-2和MUM-1。Ki-67一般大于90％。雖然起源于生發(fā)中心的DLBCL也有可能出現(xiàn)類似的情況，但CD10、BCL-6、BCL-2、Ki-67、MUM-1五種抗體與BL同時吻合的概率很低。10、 漿細胞瘤：如果懷疑漿細胞瘤，應該選擇CD3、CD20、CD38、CD138、MUM-1、Ki-67、Kappa和Lambda。多數(shù)漿細胞瘤不表達CD20，但常常表達CD38、CD138和MUM-1。CD138比較特異，但敏感性差一點。有時會遇到漿細胞分化的腫瘤，CD3、CD20、CD38、CD138均為陰性，只有MUM-1彌漫強陽性。因此，在做漿細胞腫瘤鑒別診斷時不要忘記MUM-1。典型漿細胞瘤Ki-67一般比較低，10％－30％，間變型漿細胞瘤和漿母細胞瘤一般大于50％。有時需要與增生性或反應性漿細胞鑒別，可用Kappa和Lambda了解漿細胞的克隆性。如果是多克隆，提示是反應性病變；如果是單克隆，提示是漿細胞瘤。11、 NK/T細胞淋巴瘤：主要發(fā)生在鼻腔和鼻咽，也可發(fā)生在皮膚和腸道。如果懷疑NK/T細胞淋巴瘤，可選用CD3、CD20、CD56、Granzyme B（或TIA-1、穿孔素）、Ki-67、以及EBER原位雜交。最好選用多克隆CD3或cCD3。Granzyme B的特異性比TIA-1、穿孔素都好，TIA-1敏感性高，但它可以將組織細胞和中性粒細胞染上。如果CD56陰性，一定要做EBER原位雜交，否則容易誤判。90%以上病例EBER陽性。12、 外周T細胞淋巴瘤非特殊類型（PTL-U）：PTL-U的診斷要除外了其他T細胞淋巴瘤以后做出，也就是說不存在其他淋巴瘤的免疫表型特征才診斷PTL-U。但它一定表達CD3和CD4。因此，選擇抗體包括：CD3、CD4、CD8、CD30、CD56、Granzyme B，CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13、Ki-67。CD30是為了除外間變性大細胞淋巴瘤；CD56、CD8和Granzyme B是為了除外NK/T細胞淋巴瘤；CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13是為了除外血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤。13、 間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）：如果懷疑ALCL，可選擇CD3、CD20、CD30、ALK、EMA、CD4、Granzyme B、Ki-67。2008年WHO將ALCL分為ALK+和ALK－兩個種類，二者有明顯預后差異，因此，診斷ALCL時一定要選擇ALK進一步確定是其中的哪一種。ALK陽性的系統(tǒng)性ALCL除CD30強陽性外，常常同時表達EMA，但CD3等T細胞抗原可能丟失，成為裸細胞ALCL。皮膚原發(fā)ALCL，常常保留T細胞抗原表達，而EMA和Granzyme B常常不表達。ALCL的Ki-67常常大于50％。如果在竇里生長，需要與癌鑒別，可增選CK-p。如果需要與HL鑒別，可以增選CD15、PAX-5、LCA和LMP-1。14、 血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AILT）：如果懷疑AILT，可選用CD3、CD20、CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13、Ki-67以及EBER原位雜交。典型的AILTCD3廣泛陽性，但不密集。CD20灶狀和散在陽性。CD21顯示FDC網(wǎng)增多變形圍繞血管。CD10約30％病例較多細胞陽性。BCL-6總是很多細胞陽性。CXCL-13較多細胞陽性。CXCL-13只有在確定了T細胞淋巴瘤的前提下，進行AILT與PTL-U鑒別時，采用價值。應避免泛用CXCL-13，因為，正常淋巴組織中就存在CXCL-13。EBER可以在少數(shù)較大細胞中陽性，因此，在診斷比較困難的病例中，有時EBER有助于診斷。15、 腸病相關T細胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、CD103 、Ki-67、Granzyme B。16、 肝脾T細胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。17、 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、F1、Ki-67、Granzyme B。18、 皮膚T細胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、F1、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。19、 原發(fā)皮膚中小CD4＋T細胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。20、 原發(fā)皮膚CD8＋侵襲性嗜表皮細胞毒性T細胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。21、 蕈樣霉菌病：選用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。22、 兒童系統(tǒng)性EBV＋T細胞淋巴增殖性疾?。嚎蛇x用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。23、 種痘水皰病樣淋巴瘤：可選用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。24、 侵襲性NK細胞白血病：選擇抗體同NK/T細胞淋巴瘤。