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胃癌治療進展
胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率僅次于肺癌、肝癌，全球每年新發(fā)胃癌病例愈百萬，其中41%發(fā)生在中國;全球每年因胃癌死亡80萬人，中國占35%。因為部位不同，腫瘤的生物學特性有很大差別，所以嚴格來講，胃癌不是一種疾病，而是一類疾病。這些生物學特性的差異，決定了醫(yī)生需要采取不同的治療方案，即進行個體化治療。全球范圍內胃癌發(fā)病率差異很大;以亞洲為著，歐美發(fā)病率相對較低。西方國家腫瘤多位于胃食管結合部，而亞洲患者以胃體、胃竇部腫瘤多見。因此，對于胃癌患者來說，地理區(qū)域、腫瘤部位、腫瘤分期都有可能是影響確定治療方案的重要因素，胃癌的治療要采用規(guī)范化、個體化的治療模式。1準確分期是胃癌合理治療的前提和基礎準確的分期對胃癌治療方案的合理選擇至關重要。目前診斷胃癌的主要檢查手段包括胃鏡、超聲胃鏡、CT、PET-CT、MRI等方法，而病理學診斷是確診胃癌的金標準。傳統(tǒng)胃鏡檢查較難確定腫瘤浸潤深度，更不能判斷淋巴結及遠處轉移情況，所以普通胃鏡活檢只能用來定性診斷，并不能確定分期。而超聲胃鏡對胃癌術前分期的準確率達80.3%，可以確定腫瘤侵犯胃壁的深度，明確有無局部淋巴結轉移。多層螺旋CT，尤其是增強CT對T分期、淋巴結轉移、遠處轉移灶體現(xiàn)出更高的敏感性。除此之外，術前診斷性腹腔鏡探查能觀察原發(fā)腫瘤的部位、范圍、淋巴結轉移情況、腹腔轉移情況、腹水及鄰近組織是否受侵犯。Muntean等對45例胃癌患者進行了腹腔鏡分期(staginglaparoscopy,SL)，發(fā)現(xiàn)SL對遠處轉移灶的判斷總體敏感性為89%，特異性為100%，診斷準確率為95.5%;對淋巴結轉移的敏感性為54.5%，特異性為100%，準確率為64.3%。因此NCCN指南把腹腔鏡用于進展期胃腫瘤分期診斷作為常規(guī)推薦。同時，PET-CT在胃癌可切除性評估中的應用逐漸受到重視。Hur等研究顯示.如果胃原發(fā)腫瘤有較高的，F(xiàn)DG攝入值而且局部淋巴結有FDG攝入值較高，則表明腫瘤局部進展程度較高，腫瘤獲得根治機會少，從而減少了盲目開腹手術的可能。通過準確分期，我們可以對處于不同時期的胃癌患者選擇更合理的治療方案。正確的分期是胃癌綜合治療方案實施的前提和基礎。2早期胃癌的治療早期胃癌(earlygastriccancer,EGC)最早由日本胃癌研究會在1963年提出，定義為局限于粘膜或粘膜下層的腺癌，不論淋巴結是否轉移。早期胃癌預后較好，5年生存率可達90%以上，根據(jù)胃癌患者的不同生長類型、浸潤深度、淋巴結轉移情況、分化程度，采用最為恰當?shù)闹委?，才能最大限度地提高患者的生存率，提高生活質量。2.1內鏡治療內鏡治療早期胃癌的方式包括內鏡下粘膜切(endoscopicmucosalresection，EMR)和內鏡下粘膜剝離術(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)。EMR手術主要用于組織學分化較好，病變表面未形成潰瘍，病灶直徑<2cm的粘膜內癌。由于EMR是將病灶分塊切除，其最大的問題是切除不完全或一次性全切除率低，全切除率約56.0%，易發(fā)生病灶殘留及再發(fā)，3年再發(fā)率為7.5%。ESD的產生，使EGC內鏡下一次性整塊切除成為可能。ESD擴大了EGC內鏡下切除的適應證。在嚴格選擇適應證的情況下，開腹手術和內鏡手術的5年生存率差異無統(tǒng)計學意義，均在90%以上。因此，學者們目前達成共識：確定無淋巴結轉移的早期胃癌，條件適宜，可選擇內鏡治療。2.2手術治療早期胃癌淋巴結轉移率較低，其中第一站9.6%-16.0%，第二站4.0%-6.0%，第三站0.3%-1.0%。因此，如果均施行根治術，將會對部分患者進行了不必要的淋巴結清除，若術前、術中準確判斷淋巴結轉移的范圍和程度，選擇更為合理的淋巴結清除術，則既能保證手術的根治性和安全性，又能縮小手術范圍，提高患者術后生活質量。縮小手術主要是相對于D2標準根治術而言，包括縮小胃切除范圍(2/3以下)、淋巴結清掃范圍(D2以下)和保留胃周內臟神經(迷走神經肝支、腹腔支)，不切除網膜囊，保留大網膜以利于預防腸管腹前壁切口粘連。很多研究表明早期胃癌的預后與淋巴結轉移密切相關，一些常規(guī)檢查淋巴結陰性的患者，也可能存在淋巴結的微轉移。因此，對早期胃癌采取縮小手術切除時，一定要準確進行術前分期，嚴格掌握適應證，避免因縮小手術切除導致的治療不足。因此建議：積極慎重地開展胃癌縮小手術；縮小胃切除和淋巴結清掃范圍的手術目的是在根治基礎上，保存良好的生活質量。腹腔鏡下胃癌手術不僅在診斷中可作為常規(guī)檢查手段的一種有效補充、進行準確的診斷和分期以避免不必要的剖腹探查，在治療中也逐漸為大家所認可：早期胃癌的療效與開腹相近，且對患者創(chuàng)傷小，恢復快，并發(fā)癥少;對進展期胃癌腹腔鏡下D2手術在技術上雖然沒有問題，但此類手術只在日本及韓國的大醫(yī)療中心進行臨床研究，并沒有作為常規(guī)手術方式;雖然目前國內外許多文獻對其療效的評判不盡相同，但從應用前景來看，隨著腹腔鏡器械的改進和手術醫(yī)生經驗的積累、操作技術的熟練及對胃癌生物學特性的進一步認識，腹腔鏡胃癌根治術能夠得到很好的開展，適應證也會不斷擴大。3進展期胃癌的治療進展期胃癌是指侵犯胃固有肌層以上的胃癌。我國大部分患者在診斷胃癌時已為進展期，早期胃癌的診斷率低于10%。進展期胃癌的治療已經不單純是手術切除可以完成的。越來越多的研究證實，對于進展期胃癌，需要多學科的綜合性治療，以手術治療為核心，輔以圍手術期的綜合治療。3.1新輔助治療新輔助化療對術后復發(fā)或轉移風險高的病人獲益可能較大，但對體內腫瘤負荷過大或分期較晚的患者意義可能有限，所以相對準確的術前分期尤為重要，關系到病人綜合治療模式的選擇、放化療藥物和方案甚至治療周期的抉擇。新輔助化療方面最具代表性的臨床研究是MAGIC研究(MedicalresearchcouncilAdjuvantGastricInfusionalChemotherapytrial)。該研究中503例可切除的局部晚期胃癌患者隨機分為兩組分別為綜合治療組即3周期新輔助化療加手術加3周期術后化療組(化療方案為表阿霉素、順鉑和氟尿嘧啶,ECF方案)與單純手術組；結果表明，綜合治療組患者的5年總生存率顯著高于單純手術組，5年無復發(fā)患者的生存率也顯著高于單純手術組，而復發(fā)率則低于單純手術組。對于無遠處轉移的局部進展期胃癌病人，一般需要6-8周的術前輔助治療，對T4aN2或T4b者則可適當延長，但時間不宜超過10周。這些初步的設計來源于晚期胃癌治療后達到最佳療效的常見時間點，但是否為真正的最佳時機尚需臨床驗證。所有接受治療者必須及時進行影像學或病理學療效評價，推薦每4-6周進行一次，間隔不宜超過6周，以便及時了解病人對治療的反應，隨時調整治療策略，避免不必要的過度治療。新輔助化療主要療效評價方法包括CT、超聲內鏡、PET-CT等，推薦首選CT進行療效評價。目前常用的療效評價標準有WHO標準和RECIST標準，無論采用何種標準，都要保證療效評價的客觀性和真實性。如已達到目的就應盡早及時手術，新輔助治療絕不能超過3個月。病人一般可在放化療后3-6周內恢復，所以從停止治療到進行手術的間隔時間不應太久，如病人一般狀況允許，以3-4周為佳;特別是需要病理組織學評價療效、而治療周期僅有1-2個周期者，可考慮間隔2周左右進行手術，否則可能影響準確的病理學療效判斷。3.2手術治療對于進展期胃癌，推薦進行標準胃癌根治術。標準胃癌根治性手術是指足夠切緣的完整病灶該除及D2淋巴結清掃。目前研究結果顯示II期IIA期胃癌，尤其II期胃癌行標準根治術能明顯提高療效，5年生存率可達70%-80%。Songun對來自80個中心711例接受胃癌根治手術的患者進行研究分析，D1手術患者380例，D2手術患者331例;隨訪中位生存時間15.2年。D1手術組15年總生存率為21%，D2手術組15年總生存率為29%，兩組差異無統(tǒng)計學意義;但是D2手術組的局部復發(fā)率和腫瘤相關死亡率較低，差異有統(tǒng)計學意義。同時研究者發(fā)現(xiàn)，手術相關死亡率D2手術組明顯高于D1手術組，分析原因可能是此試驗中D2手術采用了脾聯(lián)合胰尾切除，這可能導致術后并發(fā)癥的風險增加。隨著對D2手術的不斷改進和探索，現(xiàn)在學者們已經達成共識，認為應該盡可能避免切除脾臟及胰尾，所以我們推薦行D2淋巴結清掃時，不行常規(guī)胰腺和脾臟切除。近期，日本學者對D2根治性手術與擴大根治性手術（D2十腹主動脈旁淋巴結清掃）在進展期胃癌進行了多中心前瞻性隨機研究，結果顯示兩組病人的5年生存期無差異，因此建議不應把患者并沒有受益的擴大根治性手術作為臨床常規(guī)手術。胃癌D2根治術的推廣，在過去20年間大大提高了胃癌患者的5年生存率，這種變化也出現(xiàn)在亞洲以外的國家。近年來越來越多西方學者支持D2作為進展期胃癌的標準根治術。近來的研究還顯示，D2根治術中，隨著淋巴結清掃數(shù)目的增加，患者的生存率亦有所增加。Huang等研究了211例行D2根治術沒有淋巴結轉移的胃癌患者，結果發(fā)現(xiàn)總的5年生存率為82.2%；相同浸潤深度的胃癌，淋巴結清除數(shù)目越多，生存率越高;T1-2期，淋巴結清除數(shù)15個以上，T3-4期淋巴結清除數(shù)20個以上的患者，有顯著的生存優(yōu)勢，淋巴結清除數(shù)目是獨立預后因素。隨著研究的進一步深人，不僅清掃淋巴結數(shù)目、陽性淋巴結數(shù)目和預后有關，淋巴結的自身情況也與預后相關。Alakus等通過對胃癌淋巴結囊外轉移的研究發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結囊外轉移患者的預后較差，是預后的獨立影響因素。最新的研究讓我們認識到，對于胃癌淋巴結轉移情況，我們不僅要關注淋巴結的數(shù)目，還要注意淋巴結的具體情況。新版日本胃癌治療指南也在不久前發(fā)布，在新版指南中，根據(jù)不同的胃切除術式規(guī)定系統(tǒng)的淋巴結清掃范圍，全胃切除術D2;D1+No.8a,9,10,11,12a;遠端胃切除術D2;D1+No.8a,9,l1p,12a;近端胃切除術D2;D1+No.8a,9,10,11;另外，對于食道浸潤癌的全胃切除術和近端胃切除術D1需追加No.20,D2需追加No.19,20,110,111oT2以上腫瘤原則上應進行D2清掃術。此外，由于既往大量臨床研究顯示No.7淋巴結具有很高的轉移頻率，因此在新標準中，將其納人Dl清掃范圍。對于胃下部癌，從此版開始No.14v組淋巴結不再包含于區(qū)域淋巴結。因此確診No.14v轉移的情況應記錄為M1。但是No.l4v轉移的患者中長期生存的并不少見，因此不能否認本組淋巴結的清掃效果。全胃切除及近端胃癌根治術強調清掃No.10淋巴結的重要性，建議有經驗的中心或醫(yī)師采取保留脾臟和胰體尾的No.10淋巴結清掃。對于責門胃底癌，保留脾臟不但能夠減少手術并發(fā)癥，更能夠提高患者的5年生存率。只有III,IV期病變伴有脾臟浸潤時可以合并脾臟切除。3.3輔助治療目前來看，越來越多的報道認為術后輔助化療可以延長患者生存期并改善預后。對于術后復發(fā)和進展期胃癌化療方案的選擇，各國、各中心并未達成一致。持續(xù)輸注氟尿嘧啶的化療方案曾被強烈推薦為復發(fā)和進展腫瘤的一線治療方案。日本臨床腫瘤小組的JCOG9912試驗研究顯示，S-1單藥治療并不差于持續(xù)輸注氟尿嘧啶治療，兩者的中位總生存時間分別為I1.4個月和10.8個月。來自24個國家146個中心的FLAGS研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合S-1與順鉑聯(lián)合靜脈輸注氟尿嘧啶相比，中位總生存時間分別為8.6個月和7.9個月。雖然差異無統(tǒng)計學意義，但前者的安全性明顯優(yōu)于后者。SPIRITS多中心III期臨床試驗對日本38個中心305例胃癌患者進行了S-1聯(lián)合順鉑與單藥S-1治療對比的研究。結果顯示聯(lián)合用藥組無論總體生存期還是無進展生存期均明顯優(yōu)于單藥S-1治療組。因此，S-1聯(lián)合順鉑被許多專家推薦為治療復發(fā)和轉移胃癌的一線化療方案。2006年12月開始的Classic研究是一項中國參加的國際多中心前瞻性隨機臨床研究，研究內容是Xelox方案(奧沙利鉑+希羅達)用于胃癌D2根治術輔助化療療效比較，現(xiàn)已證實該方案對II,IIIA,IIIB期有效。對于輔助治療方案，我們既要考慮到療效，又要重視患者的安全和生活質量，尋找最佳的治療方案，我們還需要不斷探索研究。3.4靶向治療和腫瘤標志物隨著胃癌分子生物學研究的不斷深人，化療聯(lián)合分子靶向藥物為胃癌的治療開辟了新的途徑。西妥昔單抗、貝伐單抗和曲妥珠單抗在進展期胃癌臨床上的應用顯示了初步的效果。Suntharalingam等2006年在ASCO年會上報道了采用西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療胃癌和食管癌的I期臨床研究結果，37例人組患者有30例完成了臨床試驗，其中67%的患者達到了臨床完全緩解，43%的患者達到病理完全緩解。TOGA試驗是關于HER2受體抑制劑曲妥珠單抗療效的III期臨床試驗,HER2受體陽性的胃癌患者予以常規(guī)化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗，中位生存時間分別為13.5個月和11.1個月，明顯優(yōu)于單純化療組，總有效率分別為47.3%和34.5%。曲妥珠單抗臨床試驗的成功，為靶向治療的繼續(xù)發(fā)展開辟了新的道路，為HER2陽性的胃癌患者帶來了新的希望。除了靶向治療在胃癌中越來越受到關注，一些與腫瘤相關的分子生物學研究也逐漸受到重視。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個復雜、連續(xù)的過程，其中的一些細胞結構的改變引起了細胞行為的改變。通過研究，從細胞分子層面了解腫瘤的特性，從而指導我們即臨床治療策略。最近Begnami等通過研究發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白B1的表達和胃癌的生物學特性有關：表達細胞周期蛋白B1的患者，淋巴結陽性率高，預后差。提示我們對于此種類型的胃癌，我們需要采取更為積極的治療方式來控制腫瘤進展。Fareed等研究發(fā)現(xiàn)ERCC1核蛋白是胃癌或者胃食管結合部癌患者新輔助化療是否有效的標志物。ERCCl表達的病例對于新輔助化療反應差，患者預后也較差。這些研究結果對于我們確定治療方案、及時調整用藥有著關鍵的指導作用。隨著對胃癌分子生物學研究的進一步發(fā)展，對胃癌的認識進一步加深，使我們能夠更好地實現(xiàn)對胃癌的個體化、規(guī)范化治療。4結語以手術為主的綜合治療是胃癌治療的發(fā)展方向。目前，放化療聯(lián)合應用可顯著提高腫瘤局控率和患者生存期，成為可手術胃癌患者術前或術后的首選治療手段。同時，應在規(guī)范手術方式的基礎上繼續(xù)探索新化療方案、新放療技術以及新輔助治療的合理方法。這些傳統(tǒng)手段的合理應用、術前術后的營養(yǎng)支持、生物治療的不斷開發(fā)，將極大改善患者的術后生活質量，并有助于提高患者的生存率。相信隨著研究的進一步發(fā)展，胃癌的治療最終會實現(xiàn)規(guī)范化、個體化、綜合性的治療模式。
