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李金鵬副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 介入科 膽道腫瘤（BTC）包括膽管癌（肝外/肝內(nèi)）和膽囊癌，HER2過表達(dá)在膽囊癌中的發(fā)生率約為19%，肝外膽管癌17%，肝內(nèi)膽管癌5%。隨著精準(zhǔn)治療的盛行，針對HER2陽性的膽道腫瘤也有不少研究正在開展，新藥新方案層出不窮。近日，頂級期刊柳葉刀雜志就公布了Mypathway籃子研究中，膽道腫瘤組接受帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療的療效數(shù)據(jù)。雙妥方案膽道腫瘤領(lǐng)域再顯療效，ORR達(dá)23%MyPathway (NCT02091141)是一項非隨機、多中心、開放標(biāo)簽、IIa期籃子研究。入組患者為既往接受過治療的HER2擴增、HER2過表達(dá)或兩者兼有的轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者。所有患者靜脈注射帕妥珠單抗(負(fù)荷劑量840mg，然后每3周420 mg) +曲妥珠單抗(負(fù)荷劑量8mg /kg，然后每3周6mg /kg)。主要終點是研究者根據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) 1.1版評估的客觀緩解率（ORR）。研究共納入39例膽道腫瘤患者，在數(shù)據(jù)截止時，均可評估聯(lián)合治療的療效，中位隨訪8.1個月。39例患者中有9例達(dá)到部分緩解，ORR為23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)報告3-4級緊急治療不良事件，最常見的是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(39例中分別有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)報告了與治療相關(guān)的3級不良事件，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血堿性磷酸酶和血膽紅素升高。39例患者中有10例(26%)出現(xiàn)了嚴(yán)重的緊急治療不良事件，其中只有1例以上的患者出現(xiàn)了腹痛(2例[5%])。沒有治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)的4級不良事件或死亡?？梢钥闯觯惹爸委熯^的HER2陽性轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者接受雙妥方案治療的耐受性良好。帕妥珠單抗加曲妥珠單抗的隨機對照試驗在這一患者群體中取得了不錯的客觀緩解率。值得針對這一方案在膽管癌治療中的療效進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。膽道腫瘤HER2靶點新藥頻出，未來可期1.HER2雙抗ZW25治療膽管癌已獲FDA突破性療法認(rèn)定Zanidatamab（ZW25）是一種雙特異性HER2靶向抗體，在一系列HER2過表達(dá)癌癥中表現(xiàn)出持久的單藥活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2雙抗ZW25獲得FDA的突破療法認(rèn)定，用于治療HER2陽性膽管癌。在2021 ASCO GI會議上公布了該藥的I期臨床數(shù)據(jù)。研究共納入21例BTC患者(12例膽囊癌，5例肝內(nèi)膽管癌和4例肝外膽管癌)；既往系統(tǒng)治療的中位數(shù)為2，包括5例既往接受過HER2靶向治療(曲妥珠單抗)的患者。研究結(jié)果顯示，所有患者的ORR為40%，DCR為65%，mDOR為7.4個月。ORR數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于化療在二線BTC的歷史數(shù)據(jù)（ORR 10%，OS＜6個月）。在安全性方面，15例(71%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(AEs)，所有不良事件的嚴(yán)重程度為1級或2級。Zanidatamab在HER2過表達(dá)的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗腫瘤活性。基于這些數(shù)據(jù)，Zanidatamab目前正在進(jìn)行一項全球IIb期研究，用于治療接受含吉西他濱方案治療后進(jìn)展的晚期HER2陽性BTC患者。2.Neratinib靶向HER2陽性晚期膽道癌安全可耐受Neratinib是一種pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，在多種類型的HER2-突變實體腫瘤惡性腫瘤中具有鼓舞人心的臨床活性。SUMMIT是一項關(guān)于Neratinib在體細(xì)胞HER2突變患者中的多組織學(xué)、開放標(biāo)簽、II期籃子研究，所有患者接受Neratinib單藥治療(每日口服240 mg)。研究共納入25例HER2陽性BTC患者：膽囊(40%)；肝內(nèi)(24%)；肝外(20%)；壺腹(16%)。68%的患者接受了2種及以上全身治療方案(96%的患者接受過基于吉西他濱的治療方案)。25例可評估患者確定的ORR為12%，CBR為20%，包括3例確定的PRs和2例持續(xù)16周SD患者。在多種HER2激活突變中觀察到腫瘤縮小，尤其是在膽囊癌和肝外BTC亞組中。中位PFS為2.8個月；中位總生存期(OS)為5.4個月。最常見的與治療相關(guān)的AEs(任何級別)是腹瀉(56%)和嘔吐(48%)。Neratinib對晚期BTC患者和體細(xì)胞HER2突變患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗腫瘤活性在嚴(yán)重預(yù)處理患者與目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)，兩者PFS和OS相似?？紤]采用以Neratinib為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，以進(jìn)一步改善這種情況下的預(yù)后。精準(zhǔn)治療步入正軌，靶向治療在膽道腫瘤領(lǐng)域也不再是天方夜譚，越來越多的靶點正在研究中，我們也期待后續(xù)能有更多的新藥和新研究能夠面世，為更多患者帶來新希望。參考文獻(xiàn)：Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study2021年08月08日
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