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王革非主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 普通外科 誘發(fā)克羅恩病的機(jī)制一直未明確，越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，克羅恩病發(fā)病率的升高與攝入成分相關(guān)，如含糖飲料、食品添加劑、富含多不飽和脂肪酸、特異性敏感食物以及“冷鏈”改變的菌群等。這項(xiàng)隊(duì)列研究，納入英國(guó)生物樣本庫(kù)中的12.15萬(wàn)名參與者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過(guò)量攝入含糖飲料（而不是人工甜味劑飲料或天然果汁）會(huì)增加克羅恩病的患病風(fēng)險(xiǎn)，減少或者避免攝入含糖飲料或許成為克羅恩病的預(yù)防策略。2022年11月17日
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劉東生副主任醫(yī)師 天津市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 肝膽胰外科 阿克羅恩病啊，是一個(gè)免疫性疾病，這個(gè)很是多，發(fā)現(xiàn)這個(gè)回盲部。 啊，很容易復(fù)發(fā)啊，出現(xiàn)一個(gè)癥狀就是表現(xiàn)出一個(gè)腹瀉肚疼啊，腹痛啊啊，這個(gè)癥狀有的很?chē)?yán)重的話，會(huì)出現(xiàn)穿孔。 呃，她是一個(gè)免疫性的全身性一個(gè)病變。 啊，對(duì)于這種疾病啊，一般情況下出現(xiàn)或有腹瀉，便血，膿血便啊，渾身無(wú)力等等，這個(gè)乏力癥狀。 呃，對(duì)于這個(gè)病以后就可以吃一些這個(gè)美沙拉嗪這類(lèi)藥物啊，保護(hù)腸粘膜的事吧。 呃藥物。 為為什么防止它復(fù)發(fā)，為了如何防止復(fù)發(fā)啊，第一就是。 避免勞累啊，不要太勞累了，第二個(gè)就是呃，免疫力不能太低下啊，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)啊，第三個(gè)啊，就是不要吃太油膩的食物和這個(gè)辛辣刺激性食物啊，這容易誘發(fā)這樣的話就容易誘發(fā)起來(lái)。2019年09月10日3118
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練磊主任醫(yī)師 中山六院 結(jié)直腸肛門(mén)外科 幾年前寫(xiě)的東西，部分已經(jīng)發(fā)表在《醫(yī)學(xué)新知》雜志。仍有一定參考價(jià)值。盡管克羅恩病的內(nèi)科治療在過(guò)去十年當(dāng)中已經(jīng)取得了快速的進(jìn)展（例如生物制劑的廣泛使用），但仍有近70%的克羅恩病最終需要外科手術(shù)干預(yù)?？肆_恩病的手術(shù)方式有腸段切除吻合、狹窄成形術(shù)，回腸造口轉(zhuǎn)流，結(jié)腸造口、瘺管切除或修補(bǔ)，以及膿腫切開(kāi)引流等等?？肆_恩病的手術(shù)治療常常僅是對(duì)其并發(fā)癥進(jìn)行處理，且術(shù)后疾病復(fù)發(fā)率相當(dāng)高。1 術(shù)后復(fù)發(fā)率 對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)文獻(xiàn)上大多定義為腸段切除吻合或狹窄成形術(shù)后疾病的再發(fā)。克羅恩病的病理特征決定了大部分患者在其病程中的某一階段需要手術(shù)干預(yù)?？肆_恩病的術(shù)后復(fù)發(fā)率相當(dāng)高，文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后一年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)28%到93%。腸段切除吻合后癥狀復(fù)發(fā)率5年內(nèi)在18%到55%之間，10年內(nèi)在52%到76%之間。兒童克羅恩病患者的術(shù)后復(fù)發(fā)亦相當(dāng)常見(jiàn)。一項(xiàng)對(duì)100例術(shù)后克羅恩病患者的研究顯示，1年臨床癥狀復(fù)發(fā)率為17%，3年為38%，5年為60%，約30%的患者在術(shù)后10年內(nèi)需要再手術(shù)。2 術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制 克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制不明。糞流、腸道的連續(xù)性、遺傳和免疫因素等均可能有作用。 轉(zhuǎn)流回腸造口可以有效治療克羅恩結(jié)腸炎，而發(fā)生小腸克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)低。有報(bào)道回結(jié)腸吻合上段進(jìn)行回腸造口轉(zhuǎn)流后6個(gè)月經(jīng)內(nèi)鏡以及組織學(xué)檢查無(wú)復(fù)發(fā)，而未行轉(zhuǎn)流術(shù)者復(fù)發(fā)率高達(dá)71%；且回腸造口關(guān)閉6個(gè)月后所有患者均出現(xiàn)內(nèi)鏡下或者病理學(xué)的復(fù)發(fā)。 另有證據(jù)表明克羅恩病患者行回結(jié)腸切除術(shù)后，其“新末端回腸”菌落定植量增加?；亟Y(jié)腸切除術(shù)后活檢顯示“新末端回腸”的細(xì)菌計(jì)數(shù)以及種類(lèi)無(wú)論在克羅恩病患者還是對(duì)照組中均有明顯增加，而回腸造口術(shù)后并無(wú)此類(lèi)改變。病例對(duì)照研究顯示克羅恩病患者大腸埃希菌以及腸球菌數(shù)量較多，而對(duì)照組中則以雙歧桿菌和瘤胃球菌（Ruminococci）為多。而早期復(fù)發(fā)與大腸埃希菌和類(lèi)桿菌的計(jì)數(shù)較高有關(guān)，這類(lèi)病人?？煞蛛x出梭桿菌。3 危險(xiǎn)因素 對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究較多。全身性因素，以及病變部位、病變行為、所采取的手術(shù)方式都可能與復(fù)發(fā)有關(guān)。首次手術(shù)干預(yù)前病程愈長(zhǎng)，術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間也愈長(zhǎng)。危險(xiǎn)因素包括年輕患者、吸煙（尤其女性吸煙者）、多腸段受累、穿透性病變、肛周病變、廣泛回腸切除、急性腸梗阻、急診手術(shù)、術(shù)后感染性并發(fā)癥、回-回吻合、端端吻合（相對(duì)于側(cè)側(cè)吻合）、腸段切除（對(duì)比狹窄成形術(shù)）、回結(jié)腸切除近切緣有肌腸神經(jīng)叢炎、以及NOD2/CARD15 基因變體?？漳c克羅恩病者比回結(jié)腸病變復(fù)發(fā)更早，但長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率并無(wú)明顯增高。首次手術(shù)的部位亦可能影響術(shù)后復(fù)發(fā)的類(lèi)型。如為小腸切除或狹窄成形術(shù)者，復(fù)發(fā)大多局限于吻合口或縫線部位。如為回結(jié)腸吻合，復(fù)發(fā)多發(fā)生于近段。術(shù)前疾病行為是否可預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)類(lèi)型仍有較多爭(zhēng)議。例如D’Heans報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)累及腸段的長(zhǎng)度與術(shù)前受累腸段長(zhǎng)度相關(guān)?？肆_恩病結(jié)腸炎兒童復(fù)發(fā)時(shí)間較回結(jié)腸病變或廣泛病變者為短。術(shù)前克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)以及術(shù)前使用6-巰基嘌呤與復(fù)發(fā)率獨(dú)立相關(guān)。內(nèi)鏡下病灶的進(jìn)展，如從散發(fā)的阿扶他潰瘍演變?yōu)閲?yán)重的潰瘍和狹窄，對(duì)臨床病程的演變及疾病預(yù)后有參考價(jià)值。狹窄成形術(shù)似乎比腸段切除吻合效果好一些。而腹腔鏡治療是否能減少術(shù)后復(fù)發(fā)仍未可知。 文獻(xiàn)報(bào)道危險(xiǎn)因素不一致的部分原因在于診斷標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)發(fā)的定義、研究終點(diǎn)、樣本量以及隨訪密度不一致。（見(jiàn)下文有關(guān)疾病復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)部分）。但在所有的危險(xiǎn)因素中，以下四個(gè)是較為廣泛認(rèn)可的：無(wú)預(yù)防性治療、吸煙、疾病部位以及病變范圍。盡管如此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)仍比較困難。4 疾病復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè) 復(fù)發(fā)的診斷應(yīng)綜合評(píng)價(jià)臨床癥狀、內(nèi)鏡及影像學(xué)表現(xiàn)，因?yàn)榕R床癥狀如腹痛、腹瀉均為非特異性指標(biāo)?？肆_恩病活動(dòng)指數(shù)亦不可靠。小腸切除術(shù)后6個(gè)月以及12個(gè)月可行回結(jié)腸鏡、小腸造影、CT腸道造影檢查，了解是否有復(fù)發(fā)。多個(gè)研究表明回結(jié)腸鏡對(duì)復(fù)發(fā)的形態(tài)學(xué)改變最為敏感[3,35]。 內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)表現(xiàn)常常比臨床表現(xiàn)要早，而且內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)嚴(yán)重者預(yù)后較差。 Rutgeerts等提出的一個(gè)內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)較為有用。該評(píng)分基于“新末端回腸”的內(nèi)鏡表現(xiàn)進(jìn)行如下評(píng)分：未發(fā)現(xiàn)病灶為0分，少于5個(gè)阿扶他潰瘍?yōu)?分，阿扶他潰瘍多于5個(gè)而病灶間粘膜正?；蛱S性病灶較大或病灶局限于回結(jié)腸吻合口（小于1cm）為2分，彌漫性阿扶他回腸炎伴廣泛粘膜炎癥為3分，彌漫性炎癥伴較大潰瘍、結(jié)節(jié)、和或狹窄為4分。術(shù)后一年內(nèi)內(nèi)鏡下病灶的嚴(yán)重程度是目前預(yù)測(cè)術(shù)后病情發(fā)展的最好指標(biāo)。0～1分的患者中近80%可持續(xù)3年無(wú)癥狀，3分以上者低于10%。 已有人嘗試用影像學(xué)技術(shù)（如超聲、MR和CT）取代內(nèi)鏡及膠囊內(nèi)鏡進(jìn)行術(shù)后復(fù)發(fā)的評(píng)估 膠囊滯留有滯留的風(fēng)險(xiǎn)，因而有人在使用膠囊內(nèi)鏡評(píng)估克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)提出，先使用探路膠囊（patency capsule）。膠囊內(nèi)鏡檢查雖較為舒適而且簡(jiǎn)易，但其診斷的準(zhǔn)確性需要進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。而且目前尚無(wú)相應(yīng)膠囊內(nèi)鏡的疾病評(píng)分體系。臨床癥狀復(fù)發(fā)和膠囊內(nèi)鏡表現(xiàn)之間臨床上并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。因此膠囊內(nèi)鏡并未被推薦取代回結(jié)腸鏡用于評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)。5 復(fù)發(fā)的預(yù)防 確定有效的復(fù)發(fā)預(yù)防手段從而減少術(shù)后復(fù)發(fā)任重而道遠(yuǎn)。不斷涌現(xiàn)的維持治療新方法各有優(yōu)劣，患者對(duì)術(shù)后維持治療的態(tài)度差異較大。這使得臨床決策往往更為復(fù)雜。鼓勵(lì)患者戒煙甚為重要。復(fù)發(fā)的預(yù)防方案參見(jiàn)圖1。 5.1 5-氨基水楊酸（美沙拉嗪） 已有數(shù)個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，口服5-氨基水楊酸（5-ASA）可有效減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)以及減輕病情。理論上講，柳氮磺胺吡啶在結(jié)腸經(jīng)細(xì)菌分解連接5-ASA與磺胺吡嗪的偶氮鍵，從而釋放出其活性部分，因此對(duì)小腸克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防并無(wú)作用。然而目前仍未明確磺胺吡嗪是否有獨(dú)立于5-ASA的療效。基于這一特殊性，其在 “新末端回腸”這最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位難以發(fā)揮作用。柳氮磺胺吡啶可能對(duì)結(jié)腸部分切除術(shù)后的病人更有效。另一方面，美沙拉嗪制劑可以在遠(yuǎn)端小腸回結(jié)腸吻合口近端釋放美沙胺，因而在預(yù)防復(fù)發(fā)方面更有優(yōu)勢(shì)。 一項(xiàng)meta分析對(duì)評(píng)估癥狀復(fù)發(fā)的5篇文章進(jìn)行匯總，得出結(jié)論為美沙拉嗪可有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率可降低10%。美沙拉嗪的作用隨后得到進(jìn)一步評(píng)價(jià)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心研究入組206例，經(jīng)首次或二次手術(shù)后、局限回腸末端病變或同時(shí)累及盲腸、升結(jié)腸的患者，比較美沙拉嗪的每日總劑量4 mg與2.4 mg的療效差異。隨機(jī)分組后101例于術(shù)后2周開(kāi)始每日服4 mg美沙拉嗪，其余105例日服2.4 mg。研究終點(diǎn)為術(shù)后12個(gè)月內(nèi)鏡下觀察有無(wú)疾病復(fù)發(fā)。該臨床試驗(yàn)顯示，增加美沙拉嗪的劑量并未提高療效。5.2 抗生素 因術(shù)后糞流對(duì)復(fù)發(fā)的影響，術(shù)后使用抗生素是合理的。在一項(xiàng)60例隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，意向性分析表明每公斤體重20 mg甲硝唑療程3個(gè)月，雖然其初期研究結(jié)果表明有效，但并不能明顯減少克羅恩病的術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)。另一硝唑類(lèi)制劑氯硝丙唑在80例患者中每日1 g，隨訪1年，初顯預(yù)防復(fù)發(fā)的療效：安慰劑組40例中術(shù)后1年15例復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率37.5%），而氯硝丙唑組38例中僅有3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率顯著降低。氯硝丙唑治療組內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率53.6%，明顯低于比安慰劑組（79%）。然而，氯硝丙唑治療組中有較多患者因藥物副作用而退出研究。5.3 糖皮質(zhì)激素 目前僅有一項(xiàng)發(fā)表的臨床試驗(yàn)對(duì)糖皮質(zhì)激素處理對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的效果進(jìn)行研究。該研究入組83例，隨機(jī)分為布地奈德緩釋劑組和安慰劑組，術(shù)后2周開(kāi)始治療，結(jié)果顯示布地奈德每日3 mg或每日6 mg均不能有效預(yù)防克羅恩病術(shù)后臨床或內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，全身作用的糖皮質(zhì)激素和布地奈德均不宜作為預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物。 5.4 免疫調(diào)節(jié)劑 非盲研究顯示術(shù)后早期使用硫唑嘌呤或可延遲內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究入組131例患者，隨機(jī)分為6-巰基嘌呤（每日50毫克）治療組、美沙拉嗪（每日3毫克）治療組、以及安慰劑對(duì)照組，觀察24個(gè)月后癥狀復(fù)發(fā)率分別為50%、58%及77%；內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率分別為43%、63%及64%，影像學(xué)復(fù)發(fā)率為33%、46%及49%。顯然6-巰基嘌呤比安慰劑能更有效地預(yù)防臨床以及內(nèi)鏡復(fù)發(fā)。 另一項(xiàng)入組79例的隨機(jī)試驗(yàn)中，術(shù)后2周分別給予AZA或5-ASA，結(jié)果顯示治療失敗率均偏高（AZA, 18例中有9例; 5-ASA，19例中有9例）。6例AZA組及2例5-ASA組患者因藥物副作用而退出研究。AZA組3例（17%）及5-ASA組7例（37%）出現(xiàn)臨床以及嚴(yán)重內(nèi)鏡復(fù)發(fā)。因在進(jìn)行中期分析時(shí)發(fā)現(xiàn)原定樣本量不足以區(qū)別兩者，故該試驗(yàn)被提前終止。 常規(guī)使用免疫調(diào)節(jié)劑預(yù)防復(fù)發(fā)應(yīng)權(quán)衡其優(yōu)劣。一項(xiàng)前瞻性非盲隨機(jī)對(duì)照研究，總共142例，隨機(jī)分為AZA治療組（每日每公斤體重2 mg）以及美沙拉嗪治療組（每日3 g）。療程24個(gè)月。意向性分析以及原案分析均顯示癥狀復(fù)發(fā)率相當(dāng)。2年外科復(fù)發(fā)率并無(wú)差別。對(duì)既往有腸道反應(yīng)的患者的亞組分析顯示AZA較優(yōu)。然而，AZA組有更多的患者因藥物副作用而退組（22%對(duì)比8%）。5.5 生物制劑 英夫利西單抗（infliximab）是抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體，可有效誘導(dǎo)及維持克羅恩病的緩解。已有一些研究提及采用英夫利西單抗預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。一項(xiàng)入組7例的非盲試驗(yàn)中，給患者以英夫利西單抗聯(lián)用低劑量甲氨喋呤治療，隨訪2年無(wú)一例出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，而美沙拉嗪組16例中12例出現(xiàn)復(fù)發(fā)（75%）。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究入組24例回結(jié)腸切除，11例給予英夫利西單抗者9.1%出現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，而安慰劑對(duì)照組13例中84.6%出現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)。5.6 益生菌與益生元 菌群失調(diào)在炎癥性腸病術(shù)后復(fù)發(fā)的起始、發(fā)生、進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。在過(guò)去10年中，研究者試圖以益生菌及益生元來(lái)恢復(fù)腸腔菌群生態(tài)平衡。一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)研究入組30例患者，所用制劑為包含了4種益生菌及4種益生元的合生元；結(jié)果表明該制劑并不能有效預(yù)防復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究入組98例，研究表明Lactobacillus johnsonii LA1 亦不能有效預(yù)防克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)，Lactobacillus GG 也無(wú)明顯效果。 5.7 腸道營(yíng)養(yǎng) 腸道營(yíng)養(yǎng)治療已被用于克羅恩病的輔助治療手段。小樣本非盲研究顯示腸道營(yíng)養(yǎng)治療或可減少術(shù)后復(fù)發(fā)。 6 復(fù)發(fā)的治療 復(fù)發(fā)的治療內(nèi)科采用的方法大致與術(shù)前相同。但亦有其特殊之處，如吻合口狹窄。吸煙者以及吻合口部位出現(xiàn)潰瘍可能是預(yù)后差的危險(xiǎn)因素，再手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大。 內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療吻合口狹窄或許有效。也有人嘗試局部注射英夫利西單抗治療狹窄性或局灶炎癥型病變。一項(xiàng)非盲研究中8例克羅恩病有3例經(jīng)英夫利西單抗局部注射，內(nèi)鏡炎癥評(píng)分3例有所改善。組織學(xué)評(píng)分4例有降低，3例增高，1例無(wú)改變。中位隨訪期20個(gè)月，無(wú)一例出現(xiàn)藥物副作用或癥狀復(fù)發(fā)。 其他新藥物如重組人粒細(xì)胞克隆刺激因子也顯示出樂(lè)觀的應(yīng)用前景。 克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)常見(jiàn)。根據(jù)回結(jié)腸鏡檢結(jié)果對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)是監(jiān)測(cè)疾病以及進(jìn)行合理預(yù)防的重要手段。目前推薦使用藥物逐步增加劑量進(jìn)行預(yù)防。另外，內(nèi)鏡治療也可取得較好效果。參考文獻(xiàn)（略） 敬請(qǐng)關(guān)注我的微信公眾號(hào):練磊醫(yī)生。以獲得更多的胃腸保健、胃腸疾病治療知識(shí)。2015年05月12日6941
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劉占舉主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 克羅恩?。–rohn's disease, CD）是消化道慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，盡管臨床上使用藥物，如5-氨基水楊酸（5-ASA）、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，以及生物制劑（如抗腫瘤壞死因子單抗，infliximab）治療，手術(shù)率仍然很高。國(guó)外報(bào)道有50%-80%的CD患者需要手術(shù)治療，尤其是合并有嚴(yán)重并發(fā)癥（如瘺管、狹窄、膿腫、穿孔）以及內(nèi)科治療無(wú)效者，大多數(shù)手術(shù)治療后復(fù)發(fā)，需要再次外科治療。國(guó)內(nèi)因患者和醫(yī)生對(duì)該病重視不夠，手術(shù)率不高。文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后1年內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)有28%-73%的患者腸黏膜炎癥復(fù)發(fā)，接近50%的患者出現(xiàn)臨床癥狀復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于手術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)和臨床治療尤其重要。CD手術(shù)后復(fù)發(fā)包括臨床、內(nèi)鏡下、組織學(xué)和影像學(xué)復(fù)發(fā)等。臨床復(fù)發(fā)主要指臨床癥狀復(fù)發(fā)，出現(xiàn)腹痛、腹瀉，以及日常生活受影響，CD活動(dòng)指數(shù)（CDAI）>200。組織學(xué)復(fù)發(fā)主要指腸黏膜組織內(nèi)炎癥改變，出現(xiàn)腺體結(jié)構(gòu)改變，腸上皮細(xì)胞增生、壞死或者脫落，白細(xì)胞浸潤(rùn)和潰瘍形成等。內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)主要指在無(wú)臨床出現(xiàn)時(shí)，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)吻合口和近端腸管黏膜炎癥改變，一般在術(shù)后6月接受內(nèi)鏡復(fù)查確診。一、術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制和誘因術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，研究發(fā)現(xiàn)腸道糞便內(nèi)細(xì)菌抗原是重要的激發(fā)因素。Rutgeerts等研究發(fā)現(xiàn)回腸切除結(jié)合小腸造瘺使大便不通過(guò)回腸-結(jié)腸吻合口，吻合口和回腸黏膜炎癥不會(huì)復(fù)發(fā)；然而若大便繼續(xù)通過(guò)吻合口后黏膜炎癥復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)部位多在吻合口的小腸端。研究發(fā)現(xiàn)吻合口近端腸黏膜肌間神經(jīng)叢炎常伴隨術(shù)后復(fù)發(fā)，其原因仍不清楚。CD術(shù)后復(fù)發(fā)的主要誘因有：1）吸煙，吸煙明顯增加術(shù)后復(fù)發(fā)，對(duì)于大量吸煙者（15支/d）復(fù)發(fā)率更高。有研究顯示術(shù)后5年吸煙者復(fù)發(fā)率為36%，而非吸煙者僅為20%。2）疾病相關(guān)因素：病人的年齡，病程，是否伴有腸管狹窄和穿透樣炎癥，病變范圍，嚴(yán)重程度，回腸-結(jié)腸吻合，尤其是穿透性病變（穿孔、膿腫、瘺管）。3）手術(shù)相關(guān)因素：端-側(cè)吻合、側(cè)-側(cè)吻合優(yōu)于端-端吻合，手術(shù)范圍，并發(fā)癥以及是否出現(xiàn)黏膜內(nèi)非干酪樣肉芽腫和輸血等有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)出血、梗阻、以及術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺與復(fù)發(fā)相關(guān)，但也有學(xué)者不支持?？傊?，吸煙和合并有穿孔性病變是術(shù)后復(fù)發(fā)的最重要因素。二、術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷目前臨床上常采用內(nèi)鏡、組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查等來(lái)判斷CD的術(shù)后復(fù)發(fā)，但這些檢查結(jié)果與疾病的發(fā)生仍有差異。而血清學(xué)指標(biāo)，如CRP、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)、抗釀酒酵母抗體(ASCA)以及糞便中鈣衛(wèi)蛋白或乳鐵蛋白的臨床價(jià)值較差。Rutgeerts等提出通過(guò)內(nèi)鏡檢查，根據(jù)內(nèi)鏡下吻合口或者吻合口上端腸黏膜炎癥分級(jí)情況判斷術(shù)后復(fù)發(fā)。具體為炎癥i-0級(jí)：黏膜正常，無(wú)炎癥和潰瘍；i-1級(jí)：≤ 5個(gè)潰瘍?cè)?；i-2級(jí)：>5個(gè)潰瘍?cè)睿瑵冎g黏膜正常；i-3級(jí)；（?。┠c散在阿弗它樣潰瘍和黏膜炎癥病變；i-4級(jí)：彌漫性黏膜炎癥伴有大潰瘍、結(jié)節(jié)樣炎癥增生或腸管狹窄。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下黏膜分級(jí)為i-0或i-1者，80%-85%患者3年內(nèi)無(wú)臨床癥狀復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率<5%；而黏膜炎癥分級(jí)在i-2、i-3、i-4者，3年內(nèi)臨床癥狀復(fù)發(fā)率分別為15%、40%和90%。內(nèi)鏡下黏膜炎癥復(fù)發(fā)先于臨床癥狀的復(fù)發(fā)，黏膜炎癥在i-2級(jí)者提示病情加重；i-3和i-4級(jí)者提示病情危重，預(yù)后更差。因此，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜炎癥分級(jí)越重，病情亦越重，通常以?xún)?nèi)鏡下黏膜炎癥分級(jí)i-2級(jí)者認(rèn)為CD術(shù)后復(fù)發(fā)。基于內(nèi)鏡檢查的重要性，一般在術(shù)后6月接受內(nèi)鏡檢查。結(jié)腸鏡和小腸鏡檢查更加優(yōu)越，且可以取腸黏膜組織進(jìn)行病理分析。而膠囊內(nèi)鏡亦可觀察黏膜水腫、潰瘍和狹窄，更適合于回腸上端高位的炎癥病變，但對(duì)于腸道狹窄者應(yīng)禁用。三、術(shù)后復(fù)發(fā)的治療目前對(duì)CD術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床治療仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療指南，除在術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持治療、圍手術(shù)期對(duì)癥治療外，胃腸內(nèi)科和外科專(zhuān)家應(yīng)一起病歷討論，根據(jù)病人的情況制定合理的手術(shù)切除方案，術(shù)后應(yīng)囑托患者戒煙，增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療。1．5-ASA：使用5-ASA類(lèi)藥物預(yù)防性降低CD術(shù)后復(fù)發(fā)仍然存在著爭(zhēng)議，既往臨床分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后口服5-ASA可以降低CD的術(shù)后復(fù)發(fā)率和腸黏膜炎癥程度，但來(lái)自意大利的大宗病例臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)5-ASA僅能降低18%患者的內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)?；?-ASA有限作用，對(duì)于一些無(wú)癥狀的低危患者無(wú)需預(yù)防性治療。歐洲IBD共識(shí)指南推薦>2g/d的5-ASA預(yù)防性治療可以降低CD術(shù)后復(fù)發(fā)。2. 糖皮質(zhì)激素：臨床研究顯示糖皮質(zhì)激素可能對(duì)部分病人有效，可以緩解吻合口以及近端黏膜炎癥反應(yīng)，但因長(zhǎng)期使用伴隨有嚴(yán)重副作用，臨床療效仍有待觀察，但對(duì)預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)是無(wú)效的。3. 抗生素：文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)后7天內(nèi)開(kāi)始使用甲硝唑（20 mg/kg/d），連續(xù)3月，明顯降低CD術(shù)后內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)。其他研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后使用奧硝唑（1g/d）治療1年后CD臨床復(fù)發(fā)率亦顯著降低。盡管使用這類(lèi)藥物使CD臨床復(fù)發(fā)有降低趨勢(shì)，但因長(zhǎng)期使用有嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床應(yīng)用受限。4. 免疫抑制劑：硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤(AZA/6-MP)可有效地治療CD，控制癥狀，維持病情緩解，且可以有效地控制CD術(shù)后復(fù)發(fā)。術(shù)后2-4周開(kāi)始使用AZA（2-2.5 mg/kg）治療，3月后結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率為34.3%，而對(duì)照組為52.6%；1年治療后結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)為43.7%，而對(duì)照組有69%，且AZA治療后內(nèi)鏡下黏膜炎癥分級(jí)也顯著降低。臨床研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后長(zhǎng)期維持AZA治療3年以上者，5年存活率也顯著延長(zhǎng)。而氨甲喋呤(MTX)在CD術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床治療中報(bào)道甚少。5. 益生菌：盡管研究發(fā)現(xiàn)糞便內(nèi)細(xì)菌抗原在CD術(shù)后復(fù)發(fā)中起著重要作用，且術(shù)后復(fù)發(fā)多在細(xì)菌濃度較高的吻合口和近端小腸區(qū)域，但臨床研究發(fā)現(xiàn)益生菌治療對(duì)CD術(shù)后復(fù)發(fā)的療效仍不肯定。6. 生物免疫治療：近期報(bào)道在手術(shù)后2-4周后靜脈使用infliximab（5 mg/kg）治療，第0、2、6周各一次，然后間隔8周使用一次，1年后內(nèi)鏡下觀察發(fā)現(xiàn)黏膜炎癥復(fù)發(fā)率為9.1%，顯著低于對(duì)照組84.6%，內(nèi)鏡下黏膜炎癥分級(jí)也明顯降低；組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)率為27%，明顯低于對(duì)照組85%；而臨床癥狀緩解率為90.9%，明顯高于對(duì)照組15.4%；CDAI積分也處于較低的水平。因此，抗TNF單克隆抗體在控制CD患者的臨床癥狀、維持緩解和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)中起著極其重要的作用。四、CD術(shù)后臨床處理方案首次手術(shù)治療者，若僅為腸管狹窄、無(wú)吸煙的低?；颊?，術(shù)后一般無(wú)需要藥物治療，6-12月后復(fù)查結(jié)腸鏡檢查，若未發(fā)現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)，每年內(nèi)鏡檢查隨訪，不需治療。對(duì)于有吸煙史、合并腸穿孔、病變累及回腸-結(jié)腸、切除范圍>10 cm的高危患者，術(shù)后使用5-ASA（3-4 g/d）預(yù)防性治療，6-12月后復(fù)查結(jié)腸鏡，若未見(jiàn)炎癥復(fù)發(fā)，每年內(nèi)鏡檢查隨訪，不需治療；若發(fā)現(xiàn)腸黏膜炎癥復(fù)發(fā)，則口服AZA（2.0-2.5 mg/kg/d）或者6-MP（1.0-1.5 mg/kg/d）長(zhǎng)期維持治療，每年結(jié)腸鏡隨訪。對(duì)于再次手術(shù)治療患者，建議戒煙，使用AZA（2.0-2.5 mg/kg/d）或者6-MP（1.0-1.5 mg/kg/d）治療，6-12月復(fù)發(fā)結(jié)腸鏡檢查，若無(wú)復(fù)發(fā)，繼續(xù)維持治療，每年結(jié)腸鏡隨訪；若內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，建議使用infliximab治療。2010年09月17日11640
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廖南生醫(yī)師 臺(tái)州市第一人民醫(yī)院 普外科 克羅恩病是一種可累及胃腸道全層的非特異性炎性腸病，由于病因和發(fā)病機(jī)制不明，且復(fù)發(fā)率高，如何維持緩解及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)一直是治療的難點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥雷公藤認(rèn)為在關(guān)節(jié)炎、腎病和其它自身免疫性疾病中具有治療作用[1]。根據(jù)我們長(zhǎng)期臨床實(shí)踐觀察，發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙（GTW）可以改善CD患者癥狀，并延緩復(fù)發(fā)[2]。本文設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以輕中度CD誘導(dǎo)治療和緩解期維持治療的常用藥物5-ASA（柳氮磺胺吡啶，SASP）作為對(duì)照[3]，觀察雷公藤多甙在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用及意義。資料與方法一、研究病例標(biāo)準(zhǔn)1、納入標(biāo)準(zhǔn) 2005年1月至2006年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍普通外科研究所接受病灶切除的緩解期成人CD患者。2、排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并惡性腫瘤；（2）心肝腎功能?chē)?yán)重障礙；（3）術(shù)后嚴(yán)重感染者；（4）服用其它CD治療藥物者。3、剔除病例標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察期間因資料不全,無(wú)法進(jìn)行效果判斷者；（2）觀察期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而被迫中止者；（3）觀察期間未規(guī)律服藥或改用其他藥物者 ；（4）觀察期間仍有抽煙喝酒等不良習(xí)慣者。二、分組及方法 2005年1月至2006年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍普通外科研究所接受病灶切除手術(shù)的克羅恩病患者39例（臨床資料略），隨機(jī)分為兩組，術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始分別接受雷公藤多甙（泰州黃石飛云制藥有限公司生產(chǎn)）60mg/日和柳氮磺胺吡啶（上海三維制藥有限公司生產(chǎn)）4g/日治療。三、指標(biāo)測(cè)定和結(jié)果判斷 1、指標(biāo)測(cè)定 于0、13、26、52周行CDAI評(píng)分及清晨空腹抽血查CRP、ESR。52周或出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)行腸鏡檢查，進(jìn)行Rutgeeert’s術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)評(píng)分。2、結(jié)果判斷 臨床復(fù)發(fā)：患者術(shù)后出現(xiàn)典型臨床癥狀。內(nèi)鏡復(fù)發(fā)：患者術(shù)后內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)新的病變，或Rutgeeert’s術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)評(píng)分2級(jí)或2級(jí)以上[4]。四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；組間計(jì)量資料比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和率的比較進(jìn)行卡方檢驗(yàn)（或Fisher’s exact檢驗(yàn)）。P<0.05為差異有顯著性意義。結(jié)果一、隨訪結(jié)果在1年的隨訪中，有3例失訪（雷公藤組1例，柳氮磺胺吡啶組2例）；且雷公藤組有2例患者因不規(guī)律服藥而剔除。隨訪成功率：雷公藤組85.7%，柳氮磺胺吡啶組88.9%。二、復(fù)發(fā)隨訪期間出現(xiàn)臨床癥狀復(fù)發(fā)雷公藤組1例（5.6%），柳氮磺胺吡啶組4例（25%），主要表現(xiàn)為腹痛腹瀉（4例），柳氮磺胺吡啶組有1例出現(xiàn)腸梗阻。在52周內(nèi)所有的臨床復(fù)發(fā)患者均發(fā)現(xiàn)有內(nèi)鏡再發(fā)；依然處于臨床緩解期的患者中，內(nèi)鏡復(fù)發(fā)雷公藤組3例，5-ASA組5例；內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率雷公藤組22.2%，柳氮磺胺吡啶組56.2%,前者優(yōu)于后者，差異有顯著性意義，見(jiàn)表2。復(fù)發(fā)時(shí)間雷公藤組26周時(shí)1例，35周1例，52周2例；柳氮組26周3例，35周1例，43周1例，52周4例。復(fù)發(fā)部位主要位于回結(jié)腸吻合口，共7例（雷公藤組2例、柳氮磺胺吡啶組5例）；結(jié)腸吻合口兩組各1例；結(jié)腸雷公藤組1例，柳氮磺胺吡啶組2例；柳氮磺胺吡啶組有1例病變?cè)诨啬c。三、CDAI、ESR、CRP變化情況隨訪期間雷公藤組有1例（5.6%）患者CDAI評(píng)分大于150分，而柳氮磺胺吡啶組有4例（25%）；兩組CDAI變化呈下降趨勢(shì)，組間比較差異無(wú)顯著性意義（P>0.05）。有9例復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)ESR升高（ESR>20mm/h），其中雷公藤組3例（16.7%），柳氮磺胺吡啶組6例（37.5%）；雷公藤組有3例（16.7%）CRP升高（大于10mg/dl），而柳氮組有5例（31.3%）；ESR和CRP兩組后期都略有升高，以柳氮磺胺吡啶組明顯，但差異無(wú)顯著性意義（P>0.05）。見(jiàn)表3表2 兩組患者Rutgeeert’s術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)評(píng)分情況雷公藤組(n=16)柳氮磺胺吡啶組(n=14)內(nèi)鏡緩解%14（77.8）7（43.8）Rutgeeert 0級(jí)104Rutgeeert 1級(jí)43內(nèi)鏡復(fù)發(fā)%4（22.2）9 (56.2)Rutgeeert 2級(jí)35Rutgeeert 3級(jí)13Rutgeeert 4級(jí)01P<0.05表3兩組患者CDAI、ESR、CRP變化情況CDAIESR(mm/h)CRP(mg/dl)0周13周26周52周0周13周26周52周0周13周26周52周GTW組123±17119±2491±2687±2811±713±613±1014±93.73±3.353.67±3.174.18±3.884.24±3.66SAPA組126±20115±2898±4791±3712±712±915±1117±103.82±3.313.76±2.645.65±5.275.99±4.64P>0.05四、不良反應(yīng)在1年的隨訪中，兩組均沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也沒(méi)有因發(fā)生不良反應(yīng)而停藥者。不良反應(yīng)主要有（1）白細(xì)胞下降（低于4×109/L）：雷公藤組5例，柳氮磺胺吡啶組4例；（2）谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 ：雷公藤組和柳氮磺胺吡啶組各1例；（3）腹瀉：雷公藤組1例，柳氮磺胺吡啶組2例。討論克羅恩病的病變特點(diǎn)主要在于腸道炎癥、腸黏膜屏障功能以及全身免疫狀況的異常。因病因和發(fā)病機(jī)制不明，并且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，目前缺乏有效治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在沒(méi)有藥物治療下克羅恩病術(shù)后內(nèi)鏡觀察1年復(fù)發(fā)率為65-90％，3年復(fù)發(fā)率為80-100%；而術(shù)后1年臨床癥狀復(fù)發(fā)率為20-25%，3年達(dá)34-50%，并且內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)往往是臨床復(fù)發(fā)的前兆 [4]。5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑是治療CD的常用藥，但激素長(zhǎng)期使用毒副作用大，因而不用于維持緩解和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，而5-氨基水楊酸、 硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤與英夫利息單抗等在預(yù)防克羅恩病的術(shù)后復(fù)發(fā)方面療效也并不確切[3]。雷公藤多甙是傳統(tǒng)中藥雷公藤的氯仿/甲醇提取物，減少了單純使用雷公藤所致的眾多副作用，具有免疫調(diào)節(jié)和抑制炎癥作用。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡[1]，減輕大鼠結(jié)腸黏膜炎癥[5]，通過(guò)抑制NF-κB活性而抑制TNF-a誘導(dǎo)的腸黏膜細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)，從而減少腸黏膜通透性，保護(hù)腸黏膜屏障功能[6]。并且任建安等發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙可以明顯改善CD患者癥狀，并延緩復(fù)發(fā)[2]。柳氮磺胺吡啶是在末端回腸及結(jié)腸分解成5-氨基水楊酸（5-ASA）與磺胺吡啶，從而發(fā)揮其抗菌消炎和免疫抑制作用，是輕中度CD誘導(dǎo)治療和緩解期維持治療的常用藥，并長(zhǎng)期用來(lái)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)[3]。本研究結(jié)果顯示雷公藤組1年臨床癥狀復(fù)發(fā)率為5.6%，柳氮磺胺吡啶組25%；兩組內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率為分別為22.2%和56.2%，兩組比較差異有顯著性意義（P<0.05）。復(fù)發(fā)癥狀仍以腹痛腹瀉為主，但多數(shù)為無(wú)癥狀的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，內(nèi)鏡表現(xiàn)多為粘膜潰瘍及炎性息肉形成。有文獻(xiàn)報(bào)道，病變位于回結(jié)腸者術(shù)后復(fù)發(fā)率為43.8%，大腸24.3%，小腸28.5%[7]。通過(guò)內(nèi)鏡檢查，本組病人復(fù)發(fā)部位多位回結(jié)腸吻合口處，其次是結(jié)腸，小腸復(fù)發(fā)率最低，與之基本相符。急時(shí)相反應(yīng)蛋白（CRP）和血沉（ESR）在炎癥活動(dòng)時(shí)升高，臨床狀況改善后，均可明顯下降，與疾病的活動(dòng)性密切相關(guān)[8]。本研究也發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)病人中上述指標(biāo)增高，仍處于緩解患者變化不明顯，因而CRP和ESR在判斷是否復(fù)發(fā)中有著重要意義。文獻(xiàn)報(bào)道有嚴(yán)重病變時(shí)才會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，許多內(nèi)鏡再發(fā)的患者無(wú)臨床癥狀，故CDAI評(píng)分在區(qū)分是否復(fù)發(fā)中的作用有限 [ 9] [ 10]。本研究中僅部分復(fù)發(fā)病人CDAI增高，不少病人是無(wú)癥狀的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)也說(shuō)明了這一點(diǎn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示病人對(duì)于雷公藤耐受較好，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，而且多數(shù)不良反應(yīng)為暫時(shí)性的，隨著治療的延續(xù)而好轉(zhuǎn)。與柳氮磺胺吡啶相比，雷公藤多甙療效較好，而且副作用較小，適宜長(zhǎng)期服用，可以用來(lái)維持靜止性CD緩解及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。參考文獻(xiàn)：[1] Tao XL. 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