狼瘡性腎炎

（一）狼瘡性腎炎（LN）的診斷和病理表現(xiàn)：1.狼瘡性腎炎的診斷：在確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的基礎(chǔ)上，患兒有下列任一項腎受累表現(xiàn)者即可診斷為狼瘡性腎炎：（1）尿蛋白檢查滿足以下任一項者：1周內(nèi)3次尿蛋白定性檢查陽性；或24h尿蛋白定量>150mg；或尿蛋白/尿肌酐>0.2mg/mg，或1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）離心尿每高倍鏡視野紅細(xì)胞>5個；（3）腎小球和（或）腎小管功能異常；（4）腎穿刺組織病理活檢異常，符合狼瘡性腎炎病理改變。2.狼瘡性腎炎臨床分型：（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型；（2）急性腎炎型；（3）腎病綜合征型；（4）急進性腎炎型；（5）慢性腎炎型；（6）腎小管間質(zhì)損害型；（7）亞臨床型：系統(tǒng)性紅斑狼瘡兒童無腎臟損害臨床表現(xiàn)，但存在輕重不一的腎臟病理損害。3.狼瘡性腎炎腎臟病理分型：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的兒童狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）腎臟病理標(biāo)準(zhǔn)是以國際腎臟病學(xué)會和腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）2003年版本作為參照標(biāo)準(zhǔn)。（1）腎小球病理變化：I型：輕微系膜性狼瘡性腎炎。光鏡下腎小球正常，但免疫熒光和（或）電鏡可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積。Ⅱ型：系膜增生性狼瘡性腎炎。光鏡下可見單純系膜細(xì)胞不同程度增生或伴有系膜基質(zhì)增多，伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；免疫熒光和電鏡下可見少量上皮下或內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積。Ⅲ型：局灶性狼瘡性腎炎。分活動性（A）或非活動性（C）病變，呈局灶性(受累腎小球<50％)節(jié)段性或球性的腎小球內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月體形成，典型的局灶性的內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜改變。Ⅲ(A)：活動性病變：局灶增生性狼瘡性腎炎。Ⅲ(A/C)：活動性和慢性病變：局灶增生和硬化性狼瘡性腎炎。Ⅲ(C)：慢性非活動性病變伴有腎小球硬化：局灶硬化性狼瘡性腎炎。應(yīng)注明活動性和硬化性病變的腎小球的比例。Ⅳ型：彌漫性狼瘡性腎炎?；顒有曰蚍腔顒有圆∽儭３蕪浡?受累腎小球≥50％)節(jié)段性或球性的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月體性腎小球腎炎，典型的彌漫性內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜病變。Ⅳ型狼瘡性腎炎又分兩種亞型：Ⅳ-S狼瘡性腎炎：即超過50％的腎小球的節(jié)段性病變。（S：節(jié)段性）Ⅳ-G狼瘡性腎炎：即超過50％腎小球的球性病變。（G：球性）若出現(xiàn)彌漫性“白金耳樣”病變時，即使輕度或無細(xì)胞增生的狼瘡性腎炎，也歸入Ⅳ型彌漫性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(A)：活動性病變：彌漫性節(jié)段性增生性狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(A)：活動性病變：彌漫性球性增生性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(A/C)：活動性和慢性病變：彌漫性節(jié)段性增生和硬化的狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(A/C)：活動性和慢性病變：彌漫性球性增生和硬化性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(C)：慢性非活動性病變伴有硬化：彌漫性節(jié)段性硬化性狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(C)：慢性非活動性病變伴有硬化：彌漫性球性硬化性狼瘡性腎炎。（2）腎小管損害：腎小管損害的病理表現(xiàn)包括腎小管上皮細(xì)胞核固縮、腎小管細(xì)胞壞死、腎小管細(xì)胞扁平、腎小管腔內(nèi)有巨噬細(xì)胞或上皮細(xì)胞、腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥和腎間質(zhì)纖維化。（3）血管損傷：①狼瘡性血管病變：表現(xiàn)為免疫復(fù)合物（玻璃樣血栓、透明血栓）沉積在微動脈腔內(nèi)或葉間動脈，也稱為非炎癥壞死性血管病。②血栓性微血管?。号c狼瘡性血管病變在病理及臨床表現(xiàn)上相似，其鑒別要點為存在纖維素樣血栓。③壞死性血管炎：動脈壁有炎癥細(xì)胞浸潤，常伴有纖維樣壞死。④微動脈纖維化：微動脈內(nèi)膜纖維樣增厚不伴壞死、增殖或血栓形成。（4）增生性狼瘡性腎炎的活動指數(shù)和慢性指數(shù)：對增生性狼瘡性腎炎，在區(qū)分病理類型的同時，應(yīng)評價腎組織的活動指數(shù)和慢性指數(shù)，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。如果活動指數(shù)值≥11/24分，是積極使用激素沖擊和免疫抑制劑治療的指征，慢性指數(shù)值≥3/12分，則預(yù)示著預(yù)后不良，容易進展為終末期腎臟病（End-stagerenaldisease，ESRD）（下圖）。增生性狼瘡性腎炎活動指數(shù)和慢性指數(shù)量化表（二）狼瘡性腎炎的治療（1）治療原則：狼瘡性腎炎臨床表現(xiàn)與病理類型具有一定的對應(yīng)關(guān)系，但并不完全平行。因此，不推薦以臨床表現(xiàn)作為制定治療方案的依據(jù)。確診為狼瘡性腎炎者應(yīng)盡早行腎活檢，以利于依據(jù)不同腎臟病理特點制定治療方案。（2）治療目標(biāo)：①長期保護腎功能，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，避免治療相關(guān)的損害，改善生活質(zhì)量和生存率；②病情完全緩解：尿蛋白/肌酐比值<0.2mg/mg，或24h尿蛋白定量<150mg，鏡檢尿紅細(xì)胞不明顯，腎功能正常；病情部分緩解：尿蛋白降低≥50%，非腎病范圍；血肌酐穩(wěn)定（±25%）或改善，但未達(dá)正常水平。③治療目標(biāo)最好在起始治療后6個月達(dá)到，最遲不能超過12個月。（3）治療策略①一般性治療羥氯喹是狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)治療藥物，劑量：4~6mg/(kg·d)；控制高血壓和尿蛋白：對于合并有蛋白尿伴或不伴高血壓的患兒，腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑]均應(yīng)作為首選藥物。②針對不同病理類型的治療方案：a.Ⅰ型和Ⅱ型狼瘡性腎炎：患兒只要存在蛋白尿，應(yīng)加用潑尼松治療，并按臨床活動程度調(diào)整劑量和療程。b.增殖性（Ⅲ型和Ⅳ型）狼瘡性腎炎：增殖性狼瘡性腎炎是一種進展性疾病?？傮w來時，增殖性狼瘡性腎炎預(yù)后較差。Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡性腎炎的治療傳統(tǒng)分為的誘導(dǎo)緩解治療和維持治療兩個階段。誘導(dǎo)緩解治療療程為一般6個月，個別更長，若病情穩(wěn)定且達(dá)到部分緩解或完全緩解，則進入維持治療；若治療反應(yīng)差，則選擇其他誘導(dǎo)緩解治療的替代方案。維持治療療程為不少于3年，對于達(dá)到部分緩解的患兒可能需繼續(xù)維持治療更長時間。誘導(dǎo)緩解治療階段：一般6個月，首選糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺沖擊治療。維持治療階段：糖皮質(zhì)激素減量；在完成6個月的誘導(dǎo)緩解治療后呈完全反應(yīng)者，停用環(huán)磷酰胺；在最后一次使用環(huán)磷酰胺后2周加用其他免疫抑制劑序貫治療，首推嗎替麥考酚酯（MMF），其次可選用硫唑嘌呤。c.Ⅴ型狼瘡性腎炎：表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿且腎功能穩(wěn)定的單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，使用羥氯喹、ACEI及控制腎外狼瘡治療。表現(xiàn)為大量蛋白尿的單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，除使用ACEI，尚需加用糖皮質(zhì)激素及以下列任意一種免疫抑制劑，即MMF、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）。對于Ⅲ+V和Ⅳ+Ⅴ型的狼瘡性腎炎可采用潑尼松+MMF+他克莫司或潑尼松+環(huán)磷酰胺+他克莫司的多靶點聯(lián)合治療。d.Ⅵ型狼瘡性腎炎：具明顯腎衰竭者，予以腎替代治療（透析或腎移植）。③狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)的治療：急性加重時先甲潑尼龍沖擊，隨后口服潑尼松及逐漸減量；對完全緩解或部分緩解后復(fù)發(fā)的狼瘡性腎炎患兒，建議使用原來治療有效的誘導(dǎo)緩解及維持治療方案。④難治性狼瘡性腎炎的治療：難治性狼瘡性腎炎定義為：一種以上免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和環(huán)孢素)治療6個月無應(yīng)答或維持治療期復(fù)發(fā)，腎臟病理改變或抗體持續(xù)陽性。經(jīng)多種方案治療（如糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺沖擊，或糖皮質(zhì)激素加霉酚酸酯等治療3個月）后仍無效的狼瘡性腎炎患兒，建議在繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，將霉酚酸酯+他克莫司聯(lián)用，或使用利妥昔單抗，每次劑量375mg/m2，采用每周靜脈注射1次,可用2～4次。貝利尤單抗：目前貝利尤單抗獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)可用于5歲及以上系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）兒童的治療，包括狼瘡性腎炎（LN）的治療。通常用于中度活動性患兒。對于活動性SLE患兒，在激素和（或）免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注貝利尤單抗（10mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次）可降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險和激素用量，提高臨床緩解率，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括感染、消化道反應(yīng)、肌肉骨骼系統(tǒng)損傷、輸液反應(yīng)等。

泰它西普為14年長病程、狼瘡性腎炎合并難治性腎病綜合征患者帶來新希望一例19歲女性患者因“尿泡沫14年，加重4月”，于2022年1月24日到東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院就診。該案例為青年女性患者，慢性起病，病程長。病理確診為狼瘡性腎炎（LN）（IV—II—IV+V），使用多種免疫抑制劑（激素、嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺）后，疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。同時，患者伴有血液系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)損傷，LN表現(xiàn)為腎病綜合征（NS），SLEDAI評分18分，狼瘡重度活動。給予泰它西普160mgqw、醋酸潑尼松片25mgqd、羥氯喹0.1gbid，輔以降尿酸、補鈣、護胃、預(yù)防抗感染治療后，患者的多項臨床指標(biāo)均得到緩解，僅7周時間已接近完全緩解。本案例由東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科湯日寧教授分享。泰它西普作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的“雙靶點”生物制劑，為活動性狼瘡性腎炎合并難治性腎病綜合征提供了一個更好的治療選擇。—案例詳情—患者基本信息性別：女年齡：19歲主訴：尿泡沫14年，加重4月病史：2007年6月，患者出現(xiàn)尿泡沫增多，伴雙下肢紅斑，雷諾現(xiàn)象，至兒童醫(yī)院就診，尿常規(guī)示尿蛋白陽性，抗核抗體及24小時尿蛋白結(jié)果不詳。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎IV-G（A），予“甲潑尼龍片12mg/早、8mg/晚，嗎替麥考酚酯250mgbid”。定期復(fù)查尿蛋白及抗核抗體，尿蛋白在1+-3+波動。2008年3月，患者加用羥氯喹，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量，治療效果不詳。2012年3月，患者因“椎體壓縮性骨折”住院。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片15mg/早、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、嗎替麥考酚酯250mgtid、羥氯喹0.1gbid”，臥床休息半年。2013年12月，患者因“雙下肢水腫”住院。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎II型。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片20mgtid、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、羥氯喹0.1gbid、嗎替麥考酚酯250mgbid”，激素逐漸減量。2014年2月至2015年2月，患者復(fù)查尿蛋白3+，共行10次環(huán)磷酰胺治療，累積量8.3g。2016年8月，患者因“口腔潰瘍、發(fā)熱”住院。補體水平降低（具體不詳），尿蛋白呈陽性（具體不詳），行丙種球蛋白沖擊治療4天共70g，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片10mgbid、雙嘧達(dá)莫片50mgbid、白芍總苷膠囊0.3gbid”。2016年9月至2020年，患者長期行中藥及小劑量激素治療，定期復(fù)查尿常規(guī)，期間多次尿蛋白呈陽性。2020年，抗核抗體呈1：100陽性，尿蛋白1+。患者停用激素，僅口服中藥治療。2021年10月，患者尿泡沫增加，抗核抗體呈1：1000陽性，抗dsDNA抗體呈陽性，24小時尿蛋白為4.5g/24h。給予“醋酸潑尼松片50mgqd，雷公藤2粒bid、環(huán)磷酰胺50mgbid”。復(fù)查尿蛋白定量未見明顯下降。2021年12月，患者因“白細(xì)胞減少、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂”停用環(huán)磷酰胺及雷公藤，激素逐漸減量。2022年1月8日減為“醋酸潑尼松片10mgqd”，繼續(xù)予中藥護腎治療。2022年1月20日，患者復(fù)查尿常規(guī)示尿蛋白3+、尿隱血3+，至東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院治療。—入院檢查—入院查體2022年1月24日，患者滿月臉，有明顯脫發(fā)。輔助檢查（2022年1月24日）有“高尿酸血癥”2年余，現(xiàn)口服“非布司他片10mg/日”，目前尿酸水平控制可。血常規(guī)WBC2.63×109/LHb111g/LPLT112x109/L生化+電解質(zhì)白蛋白34.7g/L尿素8.3mmol/L肌酐47μmol/L甘油三酯3.13mmol/L尿液檢查蛋白質(zhì)2+潛血3+紅細(xì)胞140.9/μL管型5.09/μL紅細(xì)胞形態(tài)混合型以多形型為主，紅細(xì)胞25.4萬/mL24小時尿蛋白定量3.573g/24h抗核抗體ANA1：100陽性抗dsDNA抗體68.47IU/ml抗核小體抗體弱陽性（±）體液免疫特定蛋白檢測補體C30.323g/L補體C4＜0.0635g/L外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+T細(xì)胞計數(shù)245.3個/μLCD8+T細(xì)胞計數(shù)517.19個/μLCD4/CD80.47腎臟穿刺原理PASM染色示毛細(xì)血管基底膜不規(guī)則增厚伴節(jié)段基底膜釘突形成。電鏡示腎小球系膜區(qū)、上皮下、節(jié)段內(nèi)皮下及節(jié)段基底膜內(nèi)見大量大小不等的電子致密物沉積。光鏡示系膜細(xì)胞和基質(zhì)中-重度彌漫增生。病理診斷為狼瘡性腎炎[ISN/RPSIV-G（A/C）+V型]。SLEDAI評分：18分，狼瘡重度活動影像學(xué)檢查：泌尿系彩超、雙腎動脈彩超、腹盆部CT平掃、心臟彩超等未見明顯異常?！\斷—1.狼瘡性腎炎（LN）IV+V型2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）3.難治性腎病綜合征（NS）4.高尿酸血癥—治療方案—（2022年1月25日-2022年5月19日）藥物治療醋酸潑尼松片10mgqd→甲潑尼龍24mgivqd3天→醋酸潑尼松片25mgqd羥氯喹片0.1gbid泰它西普160mgqw輔以降尿酸、補鈣、護胃、預(yù)防抗感染治療—隨訪及后續(xù)情況2022年2月24日，泰它西普治療4次后，患者尿蛋白顯著減少。2022年4月16日，泰它西普治療8次后，尿蛋白定量幾乎正常。2022年6月7日，泰它西普治療4個月后，尿蛋白呈陰性。2022年7月16日，24小時尿蛋白降至0.362g/24h（圖1）。圖12022年2月5日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿蛋白逐漸恢復(fù)至正常水平。2022年3月24日，泰它西普治療6次后，患者尿紅細(xì)胞計數(shù)由25.45萬/mL降低至0個/μL（圖2）。圖22022年1月25日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿紅細(xì)胞計數(shù)逐漸轉(zhuǎn)陰。2022年3月18日，接受泰它西普僅7周時間，患者抗dsDNA抗體水平由68.47IU/ml降低至27.18IU/ml（圖3），抗核小體抗體由弱陽性轉(zhuǎn)為陰性。圖32022年1月24日至2022年7月18日，患者接受泰它西普等藥物治療后，抗dsDNA抗體水平逐漸下降。截至2022年7月16日，患者補體C3由0.323g/L提高至1.13g/L，已處于正常水平，補體C4由0.0635g/L提高至0.125g/L；IgG由13.5g/L降低至6.65g/L，IgM由1.29g/L降低至0.46g/L，IgA由2.07g/L降低至1.47g/L（圖4）。圖42022年1月24日至2022年7月16日，患者接受泰它西普治療后，補體C3、補體C4水平逐漸上升，IgG、IgM、IgA水平呈下降趨勢?！咐〗Y(jié)—圖5患者主要診療情況概覽該案例女性患者19歲，病程長達(dá)14年。2007年6月，患者5歲時腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎IV-G（A），給予甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯和羥氯喹治療。2013年12月，患者11歲時腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎II型，給予醋酸潑尼松片、雙嘧達(dá)莫片、羥氯喹和嗎替麥考酚酯治療。2014年2月至2015年2月間，患者復(fù)查示尿蛋白3+，給予環(huán)磷酰胺治療。然而，2016年至2020年，患者多次尿常規(guī)復(fù)查仍呈陽性。2022年1月20日，患者因“尿泡沫加重4個月”再次入院就診，并診斷為狼瘡性腎炎IV+V型合并難治性腎病綜合征。經(jīng)過泰它西普160mgqw聯(lián)合其他藥物治療后，患者的多項臨床指標(biāo)，且起效迅速，僅7周時間患者已接近完全緩解。SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，腎臟是SLE最常累及的器官，我國SLE患者在起病時超1/4已存在腎臟損害，90%在發(fā)病過程中組織學(xué)上有腎臟受累的病理表現(xiàn)，因此LN的診治是SLE系統(tǒng)治療的關(guān)鍵一環(huán)1。LN患者主要表現(xiàn)為血尿、腎功能衰竭、間歇性發(fā)熱、口腔潰瘍、紅斑、蛋白尿等一系列臨床癥狀。如何有效治療LN是改善其生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在2。相較于治療無效或部分緩解的LN患者，完全緩解的患者有著更好的臨床結(jié)局。因此，盡早獲得腎臟緩解，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，有助于改善生活質(zhì)量，提高生存率。2019EULAR/ERA-EDTA指出，LN的治療目的是優(yōu)化（保存或改善）腎功能，同時在3個月內(nèi)使蛋白尿減少至少25%，在6個月內(nèi)減少50%，并在12個月前將尿蛋白/肌酐比值降至500-700mg/g以下，腎病性尿蛋白可能需要額外6-12個月才能達(dá)到完全的臨床反應(yīng)，這提示LN的治療不能操之過急。2019中國LN指南也認(rèn)為，LN的治療需要從誘導(dǎo)到維持連續(xù)的長期治療，治療期間需要定期隨訪，評估腎臟及SLE的治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)情況1。本案例中，患者使用了嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺等多種免疫抑制藥物，然而疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。對于難治性腎病綜合征患者，“雙靶點”生物制劑——泰它西普顯示出了良好的療效，僅7周時間患者已接近完全緩解。相較于已上市的單靶點生物制劑，泰它西普可同時抑制BLyS和APRIL兩個使B淋巴細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子，能夠更加有效地降低機體免疫反應(yīng)，對于治療起到“雙管齊下”的效果。關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)顯示，泰它西普對SRI的改善程度明顯優(yōu)于目前已上市的生物制劑。同時，泰它西普能夠直接通過細(xì)胞進行代謝，而不是肝腎代謝，能夠顯著降低傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)，具有更高的安全性3。對于活動性LN的基礎(chǔ)治療，我們期待泰它西普的繼續(xù)探索，為患者帶來更多臨床獲益。作者簡介：參考文獻：[1]朱延通,馮學(xué)兵.狼瘡腎炎診治進展[J].中國實用內(nèi)科雜志,2021,41(09):741-744.[2]全曉瑩,劉華鋒.狼瘡性腎炎的臨床治療研究進展[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2022,38(03):4-6.[3]劉潔,連鵬.榮昌生物泰它西普、維迪西妥單抗挺進國家醫(yī)保目錄[N].煙臺日報,2021-12-06(004).聲明：未經(jīng)允許，圖片禁止轉(zhuǎn)載！

LN需終身隨訪，主要是評估狼瘡活動及緩解的程度、疾病是否復(fù)發(fā)、有無臟器損傷及并發(fā)癥與合并癥等。隨訪指南建議活動期至少每月隨訪1次，疾病穩(wěn)定期每3-6月1次。監(jiān)測指標(biāo)包括血常規(guī)，尿常規(guī)，尿蛋白/肌酐比值（ACR），24小時尿蛋白定量、血生化、補體、血沉及狼瘡自身抗體滴度等。

LN病理分類至少分為6型，此外，還存在一些特殊的LN分型，如狼瘡足細(xì)胞病、狼瘡血栓性微血管病等；不同分型還存在一定比例的疊加（如V+III型或V+IV型）；LN在不同的治療階段還存在病理類型的轉(zhuǎn)換。腎臟活檢使臨床腎臟醫(yī)生能夠識別和分類不同形式的LN、判斷疾病活動和預(yù)后、精確的指導(dǎo)治療；同時，病理診斷是疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。所以，初發(fā)的SLE合并蛋白尿、血尿、腎功能異常；復(fù)發(fā)的LN；停藥前均建議行腎活檢

眾所周知，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一種常見自身免疫性疾病，其發(fā)生率在我國約為萬分之7，多發(fā)于生育年齡婦女。SLE常累及多系統(tǒng)、多臟器，包括皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等，具有抗核抗體、雙鏈DNA抗體等多種自身抗體。盡管超過90%的患者為女性，尤其是13~40歲的青年女性，老年、兒童及男性狼瘡也并不罕見。SLE的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認(rèn)為在遺傳、環(huán)境、激素等諸多因素作用的背景下，由于細(xì)胞凋亡清除障礙，自身抗原外露，激活免疫系統(tǒng)，繼之T、B淋巴細(xì)胞相互作用并增殖，漿細(xì)胞分泌自身抗體而致病。SLE一旦累及腎臟，即表現(xiàn)為狼瘡性腎炎（lupusnephritis,LN），患者的治療難度明顯增加，緩解率降低，臨床結(jié)局更差，甚至發(fā)展為終末期腎臟病，即尿毒癥。圖1SLE是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫病SLE是一種自身免疫疾病，其主要治療為免疫抑制治療。對于重癥增生性狼瘡性腎炎，即腎臟病理呈III或IV型±V型的患者，傳統(tǒng)的免疫治療采用激素聯(lián)合免疫抑制劑，常用的包括?環(huán)磷酰胺（CTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、?他克莫司等，改善了LN患者的臨床預(yù)后，但也存在緩解率低，藥物相關(guān)并發(fā)癥等問題。臨床研究發(fā)現(xiàn)，目前激素+傳統(tǒng)免疫抑制劑的1年完全緩解率僅在30%左右。另一方面，激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑往往存在明顯的“靶外”副作用，如糖皮質(zhì)激素常出現(xiàn)向心性肥胖、股骨頭壞死，遠(yuǎn)期的心血管副作用等；CTX等烷化劑存在骨髓抑制、不孕不育、腫瘤等副作用；他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）存在復(fù)發(fā)率高、長期治療的腎臟毒性等等。臨床實踐也發(fā)現(xiàn)，這些藥物的使用會明顯增加感染，包括致命性感染的風(fēng)險。所以，LN的傳統(tǒng)免疫抑制治療像一把“雙刃劍”，有利有弊，利在促進疾病的緩解，弊在藥物相關(guān)的感染與器官損傷。那么，有沒有更好的選擇呢？有沒有更少副作用、更高緩解率的藥物呢？多達(dá)數(shù)十種新型藥物，其中主要是生物制劑用于SLE和LN的臨床研究，這些臨床研究有的已經(jīng)結(jié)束，有的還在進行中。主要包括針對干擾素受體、白介素、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、補體、B淋巴細(xì)胞刺激因子（BAFF）等的單抗，還有新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。圖2免疫反應(yīng)過程示意圖及免疫抑制劑和生物制劑的靶點阿尼魯單抗（Anifrolumab）可拮抗所有1型干擾素的相關(guān)活性，在3期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，阿尼魯單抗能改善SLE患者的臨床癥狀，因此2021年美國藥品和食品管理局（FDA）批準(zhǔn)了阿尼魯單抗用于治療中度至重度SLE患者，尤其適用于狼瘡性皮損患者。然而Anifrolumab治療LN的II期臨床未達(dá)主要終點，III期臨床正在進行中。貝利尤單抗是B淋巴細(xì)胞刺激因子的單克隆抗體，BLISS-52和BLISS-76研究已經(jīng)證實了貝利尤單抗在SLE患者中的療效，使貝利尤單抗于2011年獲得FDA批準(zhǔn)用于SLE的治療。2020年公布的BLISS-LN研究評估了貝利尤單抗合并常規(guī)治療在活動性狼瘡腎炎（III或IV±V型）成年患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，貝利尤單抗聯(lián)合常規(guī)治療可顯著提高LN的緩解率，降低腎臟相關(guān)事件或死亡的風(fēng)險。所以，貝利尤單抗也獲得了FDA的批準(zhǔn)用于LN的治療，并進入KDIGO指南LN的一線治療。目前，貝利尤單抗已經(jīng)進入我國醫(yī)保，上海新華醫(yī)院腎臟內(nèi)科使用貝利尤單抗有接近三年的豐富經(jīng)驗，貝利尤單抗在明顯提升療效的同時，還能大大減少激素和免疫抑制劑的劑量，減少副作用，對LN治療半年以上的緩解率高達(dá)75%，且沒有一例發(fā)生重癥感染。泰它西普是一種TACI-Fc融合蛋白，它靶向兩類對B淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的細(xì)胞信號分子：BAFF和增殖誘導(dǎo)配體，從而降低B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，起到治療SLE的目的。在中國進行的IIb期臨床試驗提示，對中度至重度的SLE患者，泰它西普在第48周達(dá)到SLE應(yīng)答指數(shù)4(SRI-4)響應(yīng)的患者比例顯著高于安慰劑組，并且三個劑量組的泰它西普的嚴(yán)重不良事件和反應(yīng)的比例都和安慰劑相近，表明泰它西普具有良好的耐受性。由此泰它西普獲得中國國家藥監(jiān)局(NMPA)批準(zhǔn)在中國的有條件上市，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。目前治療LN的III期臨床已開始。盡管靶向清除B細(xì)胞的利妥昔單抗治療LN的LUNAR研究未證實療效，2代的CD20單抗奧妥珠單抗（Obinutuzumab）能更大程度地清除B細(xì)胞，已進行的II期臨床研究證實，對于狼瘡性腎炎III/IV±V型患者，奧妥珠單抗聯(lián)合MMF+激素治療的“標(biāo)準(zhǔn)治療”，76周、104周完全腎臟緩解率優(yōu)于安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療，血清學(xué)指標(biāo)，包括dsDNA滴度、補體水平均較安慰劑組顯著改善，安全性方面與安慰劑組基本相似。全球III期的REGENCY研究已啟動，讓我們拭目以待。伏環(huán)孢素（Voclosporin）是一種新型、潛在同類最佳（best-in-class）的CNI。與傳統(tǒng)的CNI相比，伏環(huán)孢素可能不需要治療藥物監(jiān)測、效力進一步增加和代謝譜改善。II期臨床研究證實，對增生性LN使用劑量為23.7毫克的Voclosporin，24周完全緩解率為32.6%，48周完全緩解率上升至49.4%。該數(shù)據(jù)幾乎是對照組中僅服用MMF+激素患者完全緩解率的兩倍。僅服用MMF的患者24周和48周治療期后完全緩解率分別僅為19.3%和23.9%。進一步III期臨床研究也證實，伏環(huán)孢素比安慰劑組的蛋白尿緩解率更高，然而伏環(huán)孢素組的血清學(xué)指標(biāo)與安慰劑相比無明顯差異，這也再次引起了伏環(huán)孢素對LN的療效，至少在部分上，源自于其非免疫抑制作用的爭論。2021年1月，VCS成為獲FDA批準(zhǔn)的第一個治療LN的口服藥。綜上所述，SLE和LN應(yīng)根據(jù)患者受累部位及嚴(yán)重程度確定免疫抑制治療方案，選擇能控制病情的最小劑量的免疫抑制藥物，使患者緩解并維持長期穩(wěn)定。隨著生物制劑為主的新藥在臨床研究中取得了良好療效，貝利尤單抗、伏環(huán)孢素已經(jīng)進入指南推薦的LN一線治療推薦，利妥昔單抗、奧妥珠單抗乃至阿尼魯單抗也是非常有希望的治療藥物，對于難治性狼瘡性腎炎患者，我中心有過很多成功的案例。SLE和LN患者不再只能用激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療，新型生物制劑藥物使SLE和LN的治療進入了新紀(jì)元！

一般來說，狼瘡性腎炎患者應(yīng)該選擇營養(yǎng)豐富、均衡且多樣化的飲食方式，其中應(yīng)包含豐富的新鮮水果和蔬菜、全谷物以及適量的肉類、禽類和魚類。01、切勿用膳食補充劑或保健品完全代替處方藥如果患者計劃使用膳食補充劑或保健品輔助狼瘡的治療，建議首先與主管醫(yī)生討論。這一點尤其重要，膳食補充劑或維生素并不能取代處方藥的療效，擅自停藥會導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)甚至加重。因此，切勿為了盲目追求膳食補充劑或保健品，而放棄使用處方藥。02、使用糖皮質(zhì)激素的飲食注意事項激素是治療狼瘡的重要藥物。然而，它也有一定的副作用，合理的飲食選擇，可以減少這些副作用。激素可以升高血壓以及血脂的水平，也會引起水鈉潴留，患者服用激素，則應(yīng)限制飲食中的鹽分和脂肪。激素還可導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，引發(fā)或加重骨質(zhì)疏松。因此，患者需要注意補充富含鈣和維生素D的食物。例如深綠色的多葉蔬菜（菠菜、西蘭花、油菜、芥菜）、牛奶和含維生素D的鈣補充劑。另外，長期口服激素還可能引起血糖水平異常，應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測血糖，必要時控制飲食（比如減少食用升糖指數(shù)較高的食物、控制進食量）以維護好血糖水平。03、尿少、水腫時的飲食建議如果患者存在液體潴留（如肢體水腫、腹水和胸水等）的問題，則應(yīng)減少食用的鹽和含鈉食物的份量，特別是應(yīng)避免加工食品（如咸菜、薯片和腌制品等），以免增加鈉水潴留，不利于病情緩解。04、富鉀飲食的建議由于疾病、藥物和飲食等多方面影響，患者可出現(xiàn)低鉀血癥，引起乏力、腹脹和肌肉麻痹等癥狀。因此，當(dāng)出現(xiàn)血鉀低的情況時，患者可適當(dāng)食用香蕉、蘋果、橙子、西紅柿等含鉀豐富的水果蔬菜來補充。但是，如患者已有腎功能衰竭、血鉀高者等情況則需要謹(jǐn)慎進食含鉀高的食物，以免引發(fā)或加重高鉀血癥。05、出現(xiàn)蛋白尿時的飲食建議狼瘡患者出現(xiàn)蛋白尿，提示存在腎臟損害，蛋白從尿中丟失，易引起低蛋白血癥。因此，需補充足夠的蛋白，而優(yōu)質(zhì)蛋白是較為理想的選擇。優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的氨基酸模式接近人體蛋白質(zhì)的氨基酸模式，容易被人體吸收利用。例如，動物蛋白質(zhì)中的蛋、奶、肉、魚等以及大豆蛋白。06、避免食用引起光過敏的食物一些食物，如香菜、芹菜可以誘發(fā)或加重狼瘡患者光過敏，使患者面部紅斑皮損增加，應(yīng)盡量避免食用光敏性比較強的食物，如果有食用，可以采取適當(dāng)?shù)姆罆癖Ｗo措施，盡量避免光過敏的產(chǎn)生。除此之外，還有一些蘑菇、香菇、萵苣、韭菜以及豆莢等也盡量避免白天食用，如食用后，最好不要過多接受陽光照射，以免發(fā)生光過敏反應(yīng)?；蛘哂捎谑澄锎x很快，可選擇晚餐的時候食用，第二天中午時它們就不再有光敏作用了，但要避免過度食用。另外，光過敏反應(yīng)與個人體質(zhì)也有一定關(guān)系，可以根據(jù)自身情況來合理取舍。07、狼瘡的飲酒建議對于患者來說，適度飲酒應(yīng)該影響不大。然而，飲酒可能會降低某些藥物的療效，也會引起新的健康問題和/或使現(xiàn)有癥狀加重。例如，非甾體抗炎藥（如阿司匹林、布洛芬和萘普生等）可能會引起消化道的損害如消化道潰瘍、胃腸道出血，而飲酒會增加潰瘍或出血的幾率。另外，如果患者喝酒，可能會減弱抗凝藥物如華法林和一些免疫調(diào)節(jié)藥如甲氨蝶呤的療效。08、能否飲茶和咖啡茶里面的茶多酚有清除自由基、抗氧化等作用，可能對患者有益。還有研究發(fā)現(xiàn)，綠茶有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可能對狼瘡病情有改善作用。有些敏感者可能，喝茶后出現(xiàn)失眠和血壓心率的變化，需要注意。綠茶也含少量維生素K，會起到拮抗華法林的作用，因此，服用華法林期間，應(yīng)盡量避免飲用綠茶。對于咖啡，目前無充足的證據(jù)顯示咖啡會加重狼瘡病情。然而，咖啡刺激胃酸分泌，對胃黏膜有刺激作用?？Х纫蚩墒姑舾姓哐獕荷摺⑿穆试隹?，還可以升高甘油三酯，對狼瘡患者臟器造成損害。夜間喝咖啡也易導(dǎo)致一些敏感者失眠，也會產(chǎn)生不利影響。因此，狼瘡患者喝咖啡應(yīng)酌情考慮。09、避免食用苜蓿，謹(jǐn)慎食用楊桃和大蒜苜蓿（俗稱三葉草）是狼瘡患者避免食用的一種食物。苜蓿片（一種營養(yǎng)片）與狼瘡樣綜合征或狼瘡發(fā)作有關(guān)。苜蓿引起的狼瘡樣效應(yīng)包括肌肉疼痛、疲勞、血液檢查結(jié)果異常、免疫系統(tǒng)功能改變和腎臟問題。這些效應(yīng)可能是由于氨基酸L-刀豆氨酸（存在于苜蓿種子和新芽中，而不是葉子中）引起的，它可以激活免疫系統(tǒng)并增加炎癥。楊桃有潛在的神經(jīng)毒性和腎毒性，狼瘡患者應(yīng)謹(jǐn)慎食用。特別是尿量明顯減少、接受透析的晚期腎功能衰竭的患者，更易引起楊桃中毒。此外，大蒜含有大蒜素、阿霍烯和硫代亞磺酸鹽，有研究認(rèn)為這些成分能激活免疫系統(tǒng)，可能對狼瘡患者不利。目前對于大蒜的研究較少，值得進一步探討其對狼瘡的影響。10、避免使用增加出血風(fēng)險的食物一些食物，可能會抑制血小板聚集，如人參、大蒜和姜。當(dāng)患者存在血小板減少或正在服用阿司匹林或華法林等藥物，那么這些食物應(yīng)盡量避免，以降低淤血（皮下出血）或其他部位出血的風(fēng)險。值得一提的是，姜黃素（與姜不同）有抗炎、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（如Th17/Treg細(xì)胞）的作用，對狼瘡有潛在的益處。11、狼瘡患者應(yīng)該停止食用紅肉嗎沒有科學(xué)證據(jù)表明停止食用紅肉會對狼瘡產(chǎn)生有益的影響。相反，如果患者有狼瘡腎炎、蛋白質(zhì)丟失，那么紅肉可以提供蛋白質(zhì)；如果處炎癥活動期，身體需要消耗比平時更多的蛋白質(zhì)，紅肉也可以補充蛋白質(zhì)；紅肉也富含多種維生素B，有助于降低甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并改善狼瘡患者的臨床癥狀。12、海鮮能不能食用海鮮（如魚、蝦）是補充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的較好選擇。許多海產(chǎn)品也富含Omega-3不飽和脂肪酸等健康成分。有研究表明，膳食補充Omega-3可能有助于改善癥狀性疾病的活動。值得注意的是，對于有些患者，食用海鮮后會出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，應(yīng)當(dāng)小心。13、含有雌激素的制品能不能食用狼瘡在育齡期女性更為常見，有研究表明，雌激素參與了狼瘡的發(fā)病。因此，對于含有雌激素的食物或其他用品，如蜂王漿、含雌激素避孕藥等，應(yīng)當(dāng)盡量避免食（使）用。14、狼瘡患者是否可以食用素食或純素食素食或純素食飲食應(yīng)該是可以的，但患者需要額外補充多種維生素包括維生素B12、維生素D等，因為植物來源的食物缺乏上述維生素。否則，患者可能會因缺乏維生素而出現(xiàn)不良影響，如缺乏維生素B12可出現(xiàn)貧血和神經(jīng)損害。同樣，也需要混合蛋白質(zhì)來源，以便獲得完全蛋白質(zhì)（含有必需氨基酸），例如大米和豆類，或者玉米和小麥。值得注意的是，植物蛋白質(zhì)通常缺乏一種或多種氨基酸，這使其不足以作為唯一的蛋白質(zhì)來源；而動物蛋白質(zhì)、乳制品和雞蛋是完全蛋白質(zhì)，是較為理想的選擇。15、能否食用人參“補身體”患者生病期間，親朋好友一定非常關(guān)心患者，給患者買各種各樣的補品，比如人參。有報道認(rèn)為人參含人參皂甙，可能激活免疫系統(tǒng)，加重狼瘡病情；人參還可能干擾激素和其他治療狼瘡藥物的作用，減弱藥物療效；如前所述，人參可能增加出血風(fēng)險。但也有些研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可能改善狼瘡患者的癥狀。因此，目前有關(guān)人參的認(rèn)識還存在爭議，值得注意。16、狼瘡患者應(yīng)進行無麩質(zhì)飲食嗎乳糜瀉與多種自身免疫性疾病有關(guān)，在狼瘡中少見，但仍有個案報道。乳糜瀉患者對含麩質(zhì)（也稱麥膠、面筋）的食物敏感，如大麥、小麥、黑麥、燕麥，引起發(fā)病。如果狼瘡患者合并乳糜瀉，則無麩質(zhì)飲食至關(guān)重要，可進食不含麩質(zhì)的大米、蕎麥和藜麥等。而如果患者無乳糜瀉，則進食含麩質(zhì)食物一般不會對病情有影響。17、飲食應(yīng)結(jié)合運動飲食結(jié)合運動，可以讓患者更多收益。