尿崩癥

曲線用藥治尿頻（尿崩癥？）“我吃了兩周，現在尿頻已經好的差不多了。之前喝點水馬上就要去上幾次廁所，我口又容易干，晚上喝點水，一晚上起來好幾次，很影響睡眠。”“你之前告訴我去到?？普覍＜铱纯?，排除一下尿崩癥，說的我好緊張。我吃藥效果很明顯，現在也不口干，水也喝的很少了，應該不是尿崩癥吧??？”這是患者第三次來就診，告訴我她的治療情況以及疑問。第一次來就診的時候是4月14日。主要癥狀就是一喝水馬上就要去小便好幾次，感覺完全沒有經過體內的循環(huán)，水到嘴里、胃里，然后就直接通過尿道排出來了。她有口干的癥狀，半夜會出現口干，起來喝一兩次水，喝水后馬上就數次小便，嚴重影響睡眠。患者腰以下比較怕冷，但胃不怕涼，喝水后容易出汗和小便，中醫(yī)辨證有上熱下寒的癥狀。患者數次檢查血糖完全正常，找西醫(yī)看過，沒有確診，沒有醫(yī)生提過尿崩癥，也沒有開過藥。找好幾個中醫(yī)看過，基本都是從腎虛論治，開的多是補腎陽或者縮尿的中藥，縮泉丸是用的頻次最多的。雖然第一次來我門診，懷疑是西醫(yī)上的尿崩癥，但不能確診，沒讓她做禁水試驗，讓她去?？普椅麽t(yī)的專家確診一下，她也很不情愿，就想讓我開點中藥試試。其他中醫(yī)走過的路我是不能再走了，不能以補腎縮泉的中藥為主?；颊吆人缶蛿荡涡”?，如果有藥物能讓患者不再口干，患者少喝水或者基本不喝水，是不是尿就少了呢？增強膀胱氣化、激動水液蒸騰的思路也能解決口干，但我打算按照“消渴”也就是中醫(yī)治療糖尿病的思路來治療這名患者，雖然她在西醫(yī)上明確排除了糖尿病。這是患者2022.4.14日下午第一次就診時的處方這是患者2022.5.5日下午第一次就診時的處方這是患者2022.5.11日下午第一次就診時的處方患者第一次服藥后口干就明顯改善，喝水頻次就少了，尿頻的癥狀也就不那么突出了，恰逢家中有事，就停藥了將近半月，這停藥的半月中，口干和尿頻的癥狀沒有返回到以前的狀態(tài)；第二次喝完藥之后，基本上不怎么喝水了，尿頻就更少了；今天她是來鞏固的，又開了7劑的免煎顆粒。?????????????????隨州市中心醫(yī)院明德堂堂主劉毅記于2022.5.12護士節(jié)

一、概述 尿量超過3L/天稱尿崩。引起尿崩的常見疾病稱尿崩癥，因下丘腦垂體抗利尿激素不足或缺如，引起的下丘腦垂體性尿崩癥[又稱中樞性尿崩癥(CDI)]，以及因腎遠曲小管、腎集合管對抗利尿激素不敏感所致的腎性尿崩癥。也可以說，病變部位在下丘腦-神經垂體者，稱中樞性尿崩癥或垂體性尿崩癥；病變在腎者，稱腎性尿崩癥。根據病因，尿崩癥又可以分為先天性尿崩癥與獲得性尿崩癥。先天性尿崩癥是一組遺傳性的單基因病，包括遺傳性中樞性尿崩癥與遺傳性腎性尿崩癥。遺傳性尿崩癥占尿崩癥的10%左右。遺傳性中樞性尿崩癥也稱神經垂體性尿崩癥（NDI）。 本文僅簡述遺傳性中樞性尿崩癥或神經垂體性尿崩癥（NDI） 二、遺傳特點 遺傳性中樞性尿崩癥或神經垂體性尿崩癥是一組少見的遺傳異質性（所謂的遺傳異質性就是遺傳方式多樣化）單基因病，約占中樞性尿崩癥的1%；主要是常染色體顯性遺傳（也有常染色體隱性遺傳的家系報道），部分病人無家族史。還有X連鎖隱性遺傳報道，但致病基因不明確。該病的致病基因是AVP，定位于20號染色體的p13區(qū)域。AVP突變有70余種，多為點突變，也有堿基片段的缺失或插入突變；也有整個AVP缺失的報道。少數遺傳性中樞性尿崩癥是Wolfram綜合征的臨床表現之一；該綜合征是常染色體隱性遺傳，致病基因是WFS1，定位于4號染色體的p16區(qū)域；也有報道線粒體基因突變也會導致該綜合征的臨床表現。 三、發(fā)病機制 正常基因編碼的垂體后葉激素運載蛋白II（NPII）上有一個能與精氨酸加壓素（AVP）特異性結合的位點，二者結合后，能調節(jié)NPII自身二聚化及進一步聚合。常染色體顯性遺傳性中樞性尿崩癥是由于AVP的突變，影響了上述過程，導致了疾病的發(fā)生。具體的發(fā)病機制包括以下內容。 1.突變的前精氨酸加壓素原滯留在內質網中； 2.內質網中的突變蛋白滯留，對神經細胞有毒性作用，誘導其變性死亡； 3.機體保護性作用，使大神經細胞特異的毒性精氨酸加壓素（AVP）生成進行性減少； 4.突變蛋白合成的神經細胞比正常神經細胞更易受到損傷，最終代償不良，AVP合成、分泌障礙及缺乏，導致多尿、多飲等尿崩癥的臨床表現。 四、癥狀與體征 尿崩癥可發(fā)生于任何年齡，但以青壯年多見，平均發(fā)病年齡3.2歲。男女的發(fā)病率相近。大多起病緩慢，往往為漸進性的。突出的臨床癥狀為煩渴、多飲、多尿。多尿表現在排尿次數增多，并且尿量也多，24h尿量可達5～10L或更多。尿液不含糖及蛋白質。尿比重通常在1.001～1.005，相應的尿滲透壓為50～200mOsm/L，明顯低于血漿滲透壓(290～310mOsm/L)。若限制攝水，尿比重可上升達1.010，尿滲透壓可上升達300mOsm/L。若嚴重脫水時，腎小球濾過率明顯下降，此時尿比重可達1.010以上。多尿引起煩渴多飲，24h飲水量可達數升至10L，或更多；病人大多喜歡喝冷飲和涼水。 在得不到飲水補充的情況下，可出現高滲征群，為腦細胞脫水引起的神經系統(tǒng)癥狀，頭痛、肌痛、心率加速、性情改變、神志改變、煩躁、譫妄，最終發(fā)展為昏迷，可出現高熱或體溫降低。 若飲水過多，出現低滲征群，也系神經系統(tǒng)的癥狀，頭痛加劇、精神錯亂及神志改變，最終可昏迷甚至死亡。 五、治療與飲食 原發(fā)性尿崩癥一般屬永久性，須堅持服藥治療。 1.病因治療 針對各種不同的病因積極治療有關疾病，以改善繼發(fā)于此類疾病的尿崩癥病情。 2.藥物治療 輕度尿崩癥患者僅需多飲水，如長期多尿，每天尿量大于4000ml時因可能造成腎損害而致腎性尿崩癥，需要藥物治療。 避免食用高蛋白、高脂肪辛辣和含鹽過高的食品及煙酒。 忌飲茶葉與咖啡。茶葉和咖啡中含有茶堿和咖啡因，能興奮中樞神經，增強心肌收縮力，擴張腎及周圍血管，起利尿作用，使尿量增加，病情加重。 六、遺傳咨詢 按照常染色體顯性遺傳模式進行遺傳咨詢。個別家族可能是常染色體隱性或X連鎖隱性遺傳。 1.先證者一般為雜合子。 2.先證者的父母有一人為患者，再生育時，后代有1/2的為患者，1/2的為正常人。如果父母都是患者，其后代中有2/3的患兒。 3.如果先證者的基因新發(fā)突變，父母再生育下一胎患該病的概率極低。 4.先證者與正常結婚生育時，后代中有1/2的為患者，1/2的是正常。 5.產前檢查，先證者生育最好是做第三代試管嬰兒，無條件者，孕后16后必須做羊水穿刺檢查。

泌尿系統(tǒng)的構成：腎臟、膀胱、尿道、相關的血管、神經等。其中一個主要的功能就是濾過功能，即生成和排泄尿液，排除人體多余的水和代謝廢物。腎小球每天濾過生成約180L的原尿，原尿中99% 的水、全部的葡萄糖和氨基酸等都會被腎小管和集合管重吸收回血液，最終形成終尿，即每天排出的尿液。正常成年人一天的尿量約為1000 - 2000ml，24小時尿量少于400ml，或每小時尿量少于17ml 稱為少尿；24小時尿量少于100ml，12小時完全無尿稱為無尿；如果24小時尿量超2500ml稱為多尿。 1有什么原因可以導致少尿甚至無尿呢？主要的原因有如下幾類： (1) 腎前性，還可以分為以下幾類： 1) 有效血容量減少：可以理解為“源頭少了”。比如說重度失水、大出血等引起休克，血容量減少，腎血流減少，尿液就會減少。 2) 腎血管病變：可以理解為“上游河道變窄”，比如腎血管狹窄或炎癥，腎動脈栓塞或血栓形成、腎缺血導致急性腎衰竭，也會出現尿量減少甚至無尿的現象。 (2) 腎性：腎臟本身濾過、濃縮尿液的功能喪失，就會出現尿量減少。其中包括各種類型的腎小球、腎小管、腎間質等病變。 (3) 腎后性，可以理解為排泄尿液的通路狹窄、阻塞。 1) 各種原因引起的尿路梗阻：尿道梗塞導致尿液排泄不暢，比如結石、血凝塊、壞死組織阻塞輸尿管、和尿道，尿量減少。 2) 尿路的外壓：外部的壓力擠壓尿道導致排尿不暢，尿量減少。如腫瘤、前列腺肥大等壓迫尿道導致尿量減少。 2. 引起尿量增多的原因有什么呢？ (1) 短時間內大量喝水、飲料以及食用含水分過多的食物；使用利尿劑后，可出現暫時性的多尿： (2)還有比如尿崩癥，糖尿病等可引起尿量增多。腎臟疾病，濃縮尿液的功能減退而出現多尿。 尿量變化的同時都會有什么伴隨癥狀呢？ 少尿常見的伴隨癥狀如下： 1. 伴腎絞痛：常見于腎動脈血栓形成或栓塞、腎結石等； 2. 伴血尿、蛋白尿、高血壓和水腫：常見于急性腎炎、急進性腎炎； 3. 伴有發(fā)熱、腰痛、尿頻、尿急、尿痛：常見于急性腎盂腎炎； 4. 伴有排尿困難：常見于前列腺肥大。 多尿常見的伴隨癥狀如下： 1. 伴有煩渴、多飲、尿比重低于正常：見于尿崩癥； 2. 伴有多飲、多食和消瘦：見于糖尿病。

尿崩癥，是以抗利尿激素（ADH）分泌和釋放不足，或腎臟對 ADH 反應缺陷，引起多飲、多尿、煩渴及飲水不足時高鈉血癥等表現。 抗利尿激素（ADH）分泌和釋放不足所致的尿崩癥，稱為中樞性尿崩癥；腎臟對 ADH 反應缺陷，稱之為腎性尿崩癥。 多尿標準準備，尿量大于 300~400ml/（kg.d)或尿量大于 4ml/(kg.h）或每日尿量超過 4L。 正常兒童尿量：嬰兒每天排尿量 400-500ml，幼兒 500-600ml，學齡前 600-800ml，學齡兒 800-1400ml。 尿崩癥的診斷：達到多尿的標準，尿比重下降（1.001~1.005），尿鈉濃度降低，尿色清澈無味，排除糖尿病、腎功能不全及精神性多飲等。 小嬰兒尿崩癥多為腎性尿崩癥（遺傳性），而大兒童尿崩癥多為中樞性尿崩癥（可見于腫瘤或其他因素）。 腎性尿崩癥，多為遺傳性疾病，常見為伴 X 隱性遺傳的，是遠端腎小管對 ADH 的敏感性低下或缺如所致。中樞性尿崩癥多為繼發(fā)性病因，如腫瘤壓迫、顱腦外傷、肉芽腫、炎癥或藥物等，腫瘤引起的尿崩癥多為松果體瘤和顱咽管瘤（約占 70%）。

導語：有的家長發(fā)現自家孩子喝水多，心里還挺高興的，不是說要多喝水嗎？我家寶貝在這方面挺乖的。水喝多了，跑廁所當然會多些啦，沒什么大驚小怪。的確，對于大部分人來說，上面的說法是沒有問題。但是要注意了，某些疾病就偷偷潛伏在這些表面征象之下。寶爸寶媽的疑問隨即就來了，那到底是喝水多好，還是喝水少好?。?1.什么叫“多飲”？ 首先我們要知道什么叫“多飲”，是指每天的飲水量超過2500ml。根據2016年《中國居民平衡膳食指南》推薦，每日的飲水量應該為1500ml～1700ml，相當于普通杯子（約200ml）8杯水或者是3瓶普通瓶裝水（約550ml），對于一些體力活動比較大、運動量比較大的人群，那么飲水量就更多了，還有一些特殊人群，例如腹瀉，或排泄量過多，導致身體缺水的人，每天應該補充2500～3000毫升水，或者是更多。當一般運動量人群，如果飲水量每天超過2500ml，相當于13杯水或者4.5瓶瓶裝水，這個就要當心！ 2.什么叫“多尿”？ 其次還要知道什么叫“多尿”，是指每天24小時排尿多于2500ml。不區(qū)分兒童及成人。正常成人白天排尿4~6次，夜間0~2次，次數明顯增多伴每次尿量多稱為多尿。兒童由于膀胱容量比成人小，三歲以后兒童基本可以控制排尿，基本上每日6～7次。如果超過這個次數，但每次量不多，有時候只有幾滴，也算多尿嗎？不算，這叫尿頻，只有當次數及尿量都多，才能叫多尿。那所有的多尿都是異常的嗎？也不是。健康小孩的泌尿系統(tǒng)發(fā)育不夠完善，當飲水過多或食用含水較多的食物時，可出現暫時性多尿，這是生理性的，除此之外，持續(xù)性多尿則屬于病理性。 如果存在暫時性多尿，通過飲食調節(jié)及控制飲水，尿量可降至正常，這不用過于擔心，如果是通過飲食及飲水不能糾正、或者是持續(xù)性的多尿，這就要來醫(yī)院看醫(yī)生了。 3.引起多飲多尿的原因有哪些？ 導致多飲多尿的疾病較多，我們列舉幾個較為常見的疾病供大家加深認識。。 1.尿崩癥：是指精氨酸加壓素（垂體分泌的一種激素，俗稱水激素）分泌或利用障礙，導致尿量明顯增多。常見癥狀老是感覺口渴想喝水，而且尿多，平均一個小時內能排尿2~3次，不管白天晚上，尿色清淡如水，尿比重低。 2.糖尿病：以高血糖為特征。典型癥狀為“三多一少”，就是多飲、多尿、食量大，但體重減輕。 3.原發(fā)性醛固酮增多癥：是由于腎上腺皮質分泌過量的醛固酮而引起潴鈉排鉀，而血鈉升高刺激下丘腦煩渴中樞，引起多飲，大量排鉀會引起多尿。 4.其他內分泌疾?。壕S生素D中毒、甲狀旁腺功能亢進癥、Bartter綜合征等。 5.部分腎臟疾病。 6.精神性煩渴：常有精神因素存在，如過度緊張、焦慮，多呈漸進性起病，癥狀逐漸加重。習慣性的多飲或口渴，多尿，夜間飲水較少有時癥狀緩解，尿量癥狀往往和情緒波動有關。 7.其他：大量飲水、飲茶、進食過咸或過量食糖亦可導致多尿，避開這些因素，尿量會降至正常。 鑒于此類疾病總體發(fā)病率較高，而發(fā)病早期隱匿性強，對兒童生長發(fā)育和健康構成潛在威脅，廣東省婦幼保健院兒童內分泌科設立多飲多尿專病門診，為小朋友盡早識別該類疾病和進行干預提供專業(yè)診療服務。 如需了解更多兒童內分泌疾病知識，點擊關注以下公眾號??

成人繼發(fā)性CDI病因前三位依次為炎癥、腫瘤及外傷。兒童繼發(fā)性CDI病因則依次為腫瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥和先天發(fā)育畸形。王曉強主任專家門診時間：周四上午，周四下午地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓4層王曉強主任特需專家門診時間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓5層如掛號預約困難，平時也可以去28號樓12層神經外科疾病診治中心病房找王曉強主任。歡迎好大夫電話或圖文問診

中樞性尿崩癥診斷標準：①多飲、多尿，持續(xù)24H以上尿量＞ 3000ml［或200ml/h，或６ml/kg.h］。②尿比重≤1.005，尿滲透壓≤200mOsm/kg.H2O。③血漿滲透壓≥300mOsm/kg.H2O。④尿滲透壓/血漿滲透壓＜1。⑤禁水試驗，禁水4-6h后出現脫水癥狀，尿量恒定，尿比重≤1.015，尿滲透壓不超過血漿滲透壓。⑥垂體加壓素試驗，尿比重迅速上升至1.018及以上，尿滲透壓上升超過9%，尿滲透壓/血漿滲透壓＞1。⑦血漿血管加壓素測定，血管加壓素低于正常范圍（1-1.5ng/L）。王曉強主任專家門診時間：周四上午，周四下午地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓4層王曉強主任特需專家門診時間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓5層如掛號預約困難，平時也可以去28號樓12層神經外科疾病診治中心病房找王曉強主任。歡迎好大夫電話或圖文問診

垂體柄中斷綜合征（pituitary stalk interruption syndrome,PSIS）是指垂體柄缺如或變細，合并垂體前葉發(fā)育不良，垂體后葉異位，下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄到達垂體所產生的一系列臨床癥候群[1]。MRI表現為垂體柄變細或中斷或缺如、垂體后葉異位或缺如、垂體前葉發(fā)育不良三聯征[1-2]。據估計PSIS的發(fā)病率為0.5/100000。生長激素缺乏（GHD）及垂體功能減退患者中PSIS的患病率高。復旦大學附屬華山醫(yī)院泌尿外科陳善聞由于下丘腦分泌的調節(jié)激素不能通過垂體柄到達垂體前葉，從而出現腺垂體功能減低表現：生長激素完全或部分缺乏導致身材矮小、生長遲緩，促甲狀腺激素缺乏導致甲減，促性腺激素缺乏導致性腺發(fā)育不良和第二性征發(fā)育延遲。患者就診年齡不同，垂體柄損傷程度不同，臨床表現各異，最常見的是生長激素缺乏，常伴有其他垂體前葉激素缺乏。GnRH脈沖治療是通過皮下脈沖式注射GnRH，促進垂體前葉促性腺激素細胞分泌卵泡刺激素（FSH)和黃體生成素（LH）。因此，垂體前葉保存一定數量的促性腺細胞，是GnRH脈沖治療的前提。以往認為，PSIS患者的垂體前葉發(fā)育不良，故不適合GnRH脈沖治療。然而，國內已有文章報道PSIS用GnRH脈沖治療后，隨著治療時間的延長，LH和FSH水平有逐步增高的趨勢，提示垂體促性腺激素細胞的功能可能隨著GnRH刺激時間的延長而逐步恢復，這種恢復有可能是GnRH促性腺細胞數量的增多，亦有可能歸因于促性腺激素細胞的激素合成功能逐步得到“蘇醒”。其中亦有相應的男性PSIS患者出現精子的產生[3-4]。一.病因及發(fā)病機制1. 圍產期損傷大量的研究發(fā)現PSIS患者圍產期事件率高。Maghnie等觀察了22例PSIS患者，結果發(fā)現：81.81%的患者有不良的圍產期事件，其中61.18%為臀先露。而正常人群臀先露的比例僅為3.4%。Pinto等報道，51例PSIS患者中15例有圍產期事件，包括臀位生產、剖官產、新生兒窒息。Reynaud等報道，83例PSIS患者中，20,6%新生兒窘迫、18%臀位生產。Tauber等報道，35例PSIS患者中，14.3%臀位生產、11.4%剖宮產、14.3%產鉗助產。故學者們推斷，國產期事件致垂體-下丘腦區(qū)域損傷可能是PSIS的原因。2.產前因素后來的一些研究發(fā)現：部分PSIS患者無圍產期事件，但有家族遺傳傾向，而且，PSIS患者常合并其他異常，如小陰莖、隱睪等。圍產期基因突變亦有可能，如：POU1F1（早期稱為PIT1）、PROP1、HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2等。其按照一定的時間、空間順序表達對于垂體的正常發(fā)育具有重要意義。二.臨床表現垂體柄中斷綜合征患者男性居多，很少有家族史（5%）。主要臨床表現包括：1.不同程度的垂體前葉激素分泌缺乏PSIS患者最常見的臨床表現為生長激素缺乏。與垂體柄無明顯異常的GHD患者相比，二者性別比、出生時身長及體重、身高、目標身高與實際身高差值、BMI、IGF-1、實際年齡與骨齡差值無顯著性差異。PSIS患者的臨床癥狀更重、診斷年齡更早、治療效果更好。Louvel等比較了PSIS患者與暫時性生長激素缺乏患者的臨床特點，發(fā)現前者診斷年齡更小、生長速度更慢、CH峰值更低。2、垂體后葉功能大多正常盡管PSIS患者垂體后葉位置常異常，但其功能大多正常，故一般認為PSIS患者很少合并中樞性尿崩癥。但亦有報道得出不同結論，認為較高比例（11,5%～15.4%）的患者合并中樞性尿崩癥。三.治療1、傳統(tǒng)的治療方案即各種垂體前葉激素的替代是PSIS的有效治療手段。需注意ACTH和TSH均缺乏的患者替代治療時糖皮質激素的使用應早于甲狀腺激素。過早使用性激素會加速骨骺閉合，影響最終身高。故性激素的替代應根據患者的年齡、身高等綜合評估。2、GnRH脈沖治療：利用微量輸注泵皮下持續(xù)低劑量注射戈那瑞林（90min/次，10ug/次，濃度1：200），每天輸注16次，在每次輸注后，根據LH和FSH 水平進行輸注劑量的調整，國內目前已有多篇文獻報道，在垂體前葉功能保留完好的基礎上，利用GnRH脈沖治療，隨著治療時間的延長，LH和FSH 均有升高，睪酮水平和睪丸體積也有所增加。大部分PSIS垂體前葉促性腺激素細胞儲備功能都是完好的，希望GnRH脈沖治療能夠“喚醒”沉睡的細胞，重建男性PSIS患者垂體-睪丸軸的功能，為未來PSIS的治療提供一定的參考。1、Femandez-Rodriguez E,Quinleiro C,Barreino J,etal. Pituitary stalk dysgenesis-induced hypopituitarism in adult patients:prevalence,evolution of hormone dysfunction and genetic analysis[J].Neuroendocrinology,2011,93(3):181-188.2、Rottembourg D,Linglart A,Adamsbaum C,etal.Gonadotrophic status in adolescents with pituitary stalk interruption syndrome[J].Clin Endocrinol(Oxf),2008,69(1):105-1113、邵為民，白文俊，陳益民等.微量泵脈沖輸注戈那瑞林治療垂體柄中斷綜合征性腺功能減退病例分析及文獻回顧[J].北京大學學報（醫(yī)學版）,2014，46（4）：642-6454、鄭俊杰、茅江峰、伍學焱等.GnRH脈沖治療對男性垂體柄終端綜合征患者垂體-睪丸軸功能的影響[J].中華醫(yī)學雜志，2016，96（21）：1668-1672

12歲女孩，出現多飲多尿2月，診斷為“中樞性尿崩癥”，頭顱檢查發(fā)現“垂體柄增粗，垂體柄占位”。影像科考慮為生殖細胞瘤可能性大，后行診斷性放療5次，復查磁共振顯示垂體柄占位體積未縮小。家屬后來找我們做活檢手術。我們采用眉毛上方的切口，無需剃頭發(fā)和眉毛，微創(chuàng)鎖孔入路，垂體柄顯示良好，成功拿到了病理組織。術后監(jiān)護室醫(yī)生說“你們手術做過了嗎？怎么找不到切口啊”。一切為了孩子，制定個性化手術方案，將微創(chuàng)進行到底。